专利名称：吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吡啶衍生物、它们的制备方法和包含其的组合物。此外，本发明涉 及所述吡啶衍生物在治疗中的用途，特别是治疗和预防癌症的方法。
背景技术：
黏着斑激酶(FAK)是蛋白酪氨酸激酶非受体型亚族的成员且在各种组织和细胞 类型中表达。FAK是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集 在Tyr397上产生FAK自动磷酸化。这样产生了被各种含SH2结构域的蛋白识别的基序，如 src0 FAK-src复合体结合许多下游分子如pl30Cas、生长因子受体结合蛋白-2(Grl^)和磷
脂酰肌醇-3激酶(PI3K)并使之磷酸化，从而通过相互作用的许多不同、复杂通路转导信号1。在正常细胞中，FAK调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞 伸展、侵袭和迁移。升高的FAK表达、活性或信号传导与导致癌细胞增殖的促进、提高的体 外侵袭和体内转移瘤的增加的各种癌细胞的恶性有关4。此外，FAK似乎是血管生成因子引发的几种信号传导路径的激活(包括增殖、迁移 和分化)中的重要分子。FAK的特定内皮细胞缺失揭示了它对于血管发育过程中血管稳定 性是关键的3。因此FAK可用于治疗病理性血管发生，例如作为如癌症和视网膜病等疾病中的抗 血管生成治疗。FAK抑制剂还可对肿瘤细胞的增殖或侵袭能力具有有益效果2。正发现FAK 表达与恶变之间的潜在关系及因而FAK抑制能减慢疾病进展的证据。国际专利申请 W02008/115369、W02008/073687、W02007/072158、W02007/0633848、 W02006/074057、W02006/021457、W02006/021454、W02005/123191、W02005/016894、 W02004/080980和W02001/64655公开了据称具有FAK抑制特性的化合物。化合物 PF-00562271作为用于治疗癌症的FAK抑制剂处于早期开发阶段。然而，需要发现FAK抑制剂的其它化合物，特别是具有合适的药物代谢动力学和 药物动力学药物特性并同时展示抵抗其它激酶和受体的合适选择性的化合物。1. Chatzizacharias, N. A.等 K, Expert Opin. Ther. Targets. 2007 ；11 (10) 1315-13282. Angelucci，A 等人，Current Pharmaceutical Design. 2007 ；13 :2129-21453. Braren, R.等人，JCB 2006 ；1 :151-1624. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006 ；18 :516-5235. Chatzizacharias, N. Α.等人，Histology Histopathol. 2008 ；23 :629-650发明概述根据本发明，申请人在此发现了新型吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有 FAK抑制活性并从而预期其用于抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和 /或抗血管生成活性和可用于治疗人或动物身体的方法中，例如用于抑制肿瘤生长和癌转 移。本发明还涉及制备所述吡啶化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含它们的药物组 合物及它们在制备用于在温血动物如人内产生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管生成活性的药物中的用途。同样根据本发明，申请人提供了在癌症治疗中使用这种吡啶化合物或其药学上可 接受的盐的方法。本发明中要求保护的化合物的特性预期用于治疗与细胞增殖和病理性血管发生 有关的疾病状态的治疗中。“病理性血管发生”是指不希望的血管发生，其导致不希望的病 症或疾病，如视网膜血管增殖的眼科疾病，例如老年黄斑变性(AMD)。病理性血管发生也出 现在许多实体肿瘤中，如本文中提及的那些，且本发明化合物可用于抑制这种血管发生。具 体而言，本发明化合物或其药学上可接受的盐预期可用于治疗癌症(实体肿瘤和白血病)， 例如用于治疗或预防选自如下的癌症食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤文 瘤(ewings tumour)、神经母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、 膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾 癌、淋巴瘤和白血病；具体是卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌-NSCLC与 SCLC。发明详述根据本发明的第一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为吡唑。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氟、氯、氰基和三 氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为三氟甲基。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1、2或3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氰 基、甲基、甲氧基、环丙基，所述甲基可在碳上被一个或多个R7a任选取代；或R2为Cy烷基 (优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基)，所述Cy烷基可被1、2或3个卤素、羟基或甲 氧基任选取代；或R2为杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自 四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环基可在碳上被一个或多个R7b任选取代且其中如果 R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；且其中R2内的任何杂环 基任选带有氧代取代基；R7a选自N-^6烷基)氨基甲酰基或N，N-(Cp6烷基)2氨基甲酰 基，或R7a为杂环基-X5-，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮杂环庚 烷基；其中R7a可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代甲基、甲氧基、甲氨基、二甲 氨基、二乙氨基；且R7a可在氮上被甲基任选取代为甲基或乙酰基；R8选自甲基、乙基、 乙酰基、甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基和N，N-(甲基)2氨基甲酰 基；X5为-C(O)-或-C(O)NR14 ；和R14为氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自Cy烷基(被1、2或3个卤素、羟基或Cy烷氧基任选取代)、CV4烷氧基、氰基、 环丙基、C1^4烷氨基羰基、N, N- ((V4烷基)2氨基羰基；或R2为选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的杂环，所述环本身被甲基或乙酰基任选取代 且任选带有氧代取代基；或R2为被选自如下的杂环任选取代(优选在2-位)的2-氧代乙基吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉代和1，4_ 二氮杂环庚烷基，所述环本身被甲基、甲氨基或二甲氨基任选取代； 或R2为在氮上被如下基团任选取代的氨基甲酰基甲基2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙 基、3-二甲氨基丙基、哌啶基或1-甲基哌啶基，且所述氨基甲酰基甲基进一步在氮上被甲 基任选取代。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自甲 基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、甲氧基、 氰基、环丙基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌 啶-4-基、哌啶-3-基、6-氧代哌啶-3-基、1-甲基哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基、2-氧 代-2-吡咯烷-1-基乙基、2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(4- 二甲氨基哌 啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、 2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-{N-[2-( 二甲氨基)乙基]氨 基}-2_氧代乙基、2-{N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-2_氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基) 氨基]-2-氧代乙基、2-[N-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-2-氧代乙基和2-[甲基-(1-甲 基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b选自 氢、卤素、C1^4烷基、CV4烷氧基和Ci_4烷基磺酰基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b为氢、氟、氯或甲基。
12.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、 氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、吗啉代、4-甲基哌嗪基或4-异丙基哌嗪基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢或氟。
14.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(O)NR3R4 基团和与其相连的碳原子一起、以及Rk基团与所述碳原子(在苯环的3-位)形成与所述 苯环稠合的杂环使得式I的吡啶环上4-位的苯胺为下式其中R3> R5> R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义； f为 或1 ；X 选自-O-、-S-、-S (0) -、-S (O2) -、-N (Rx) -、-OCH2-, -SCH2-, -S (0) CH2-, -S (O2) CH2-, -N(Rx) CH2-, -CH2-和-(CH2) 2_，其中Rx选自氢、C^4烷基、C^4烷酰基、C^4烷基磺酰基、CV4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(Ci_4烷基)氨基甲酰基和N，N-((V4烷基)氨基甲酰基；和其中A环可在碳上被一个或多个选自如下的I^a任选取代=Ch烷基、CV4烷氧基、卤 素、氰基、羟基和氧代(优选Ch烷基如甲基)。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C(O)NR3R4基团 和与它相连的碳原子一起、以及所述R5c;基团和与它相连(在苯环的3-位)的碳原子一起 形成与苯环稠合的杂环使得式I的吡啶环上的4-位的苯胺选自
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rfc为氢、 卤素或Cp4烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
18.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、 羟基、Cy烷基和C^4烷氧基。
19.选自如下的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐2- [ [5-氰基-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲 酰胺；2-[[5-氰基-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲 基苯甲酰胺；2- [ [5-氰基-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲 基-苯甲酰胺；4-[(2-甲基-1-氧代_3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[(l-甲基吡唑_4_基)氨 基]吡啶-3-腈；6-[ (1，5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[ (2-甲基-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉_8_基) 氨基]吡啶-3-腈；6-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹 啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；4-[(2-甲基-1-氧代_3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[[1-(1-甲基_4_哌啶基) 吡唑-4-基]氨基]吡啶-3-腈；6-[ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[ (2-甲基-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉_8_基) 氨基]吡啶-3-腈；6- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4- [ [7- (4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]吡啶-3-腈；2-[[2-[(1，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲 酰胺；2-[[5_氯-2-[(l，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲 酰胺；2-[[5_氯-2-[[l-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]_4_吡啶 基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氯-2-[[l-[244-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡 唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氯-2-[[l-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氯-2-[[l-[2]2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基] 氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [5-氯-2- [ [1- [2- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡 啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氯-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基 苯甲酰胺；2-[ [5-氯-2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [5-氯-2- [ (1，5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氯-2-[ (1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ [ 1- (1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2- [ [5-氯-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氯-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[[5-氯-2-[(5-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；2-[[5-氯-2-[(5-环丙基-IH-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2- [ [5-氯-2- [ (1-甲基咪唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2-[[5_氯-2-[[l-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲 氧基-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲 基-苯甲酰胺；6-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二 氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮；8-[[5_氯-2-[[l-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]_4_吡啶 基]氨基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；2- [4- [ [5-氯-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]吡唑-1-基]-N-甲氧基乙基)乙酰胺；2- [4- [ [5-氯-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]吡唑-1-基]-N-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；2- [4- [ [5-氯-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]吡唑-1-基]-N-(2-二甲氨基乙基)乙酰胺；8-[[5_氯-2-[[l-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨 基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ (1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异 喹啉-ι-酮；8- [ [5-氯-2- [ [1- (1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ (1，5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二 氢异喹啉-1-酮；8- [ [2- [ [ 1- (1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二 氢异喹啉-1-酮；8-[ [5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氯-2-[[l-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；7-[ [5-氯-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-异吲哚 啉-ι-酮；2- [ [5-氯-2- [ (1，5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5- (4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；2- [ [5-氯-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5- (4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；7- [ [5-氯-2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4- (4-异丙基哌 嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-6-氟-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[[5_氟-2-[[l-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]_4_吡啶 基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氟-2-[[1-[2-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代-乙基]吡 唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氟-2-[[l-[2]2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基] 氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氟-2-[[l-[244-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡 唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5_氟-2-[[l-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[[1-[2-(4- 二甲氨基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨 基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[ [5-氟-2-[ [1-[2- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡 啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氟-2-[ (1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2- [ [5-氟-2- [ (1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[5-氟-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；8- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二 氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氟-2-[[l-[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]吡唑_4_基]氨基]吡啶_4_基]氨 基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氟-2- [ (1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异 喹啉-ι-酮；8- [ [5-氟-2- [ (1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氟-2- [ [1- (1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；8-[ [5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氟-2-[[l-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氟-2-[[l-(4-哌啶基)吡唑-3-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3， 4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氟-2-[[l-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]_4_吡啶 基]氨基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；N- (3- 二甲氨基丙基)-2- [4- [ [5-氟-4- [ (2-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉_8_基) 氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；N- (2- 二甲氨基乙基)-2- [4- [ [5-氟-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基) 氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；2- [4- [ [5-氟-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]吡唑-1-基]-N-甲氧基乙基)乙酰胺；2-[4- [ [5-氟-4- [ O-甲基-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]吡唑-1-基]-N-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；8-[[5_氟-2-[[l-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨 基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；8-[ [5-氟-2-[ [1-[2- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡 啶基]氨基]-2-甲基_3，4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氟-2-[[l-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑_4_基]氨 基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；7-[[2-[(1，3_二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；和3-[[5_氟-4-K2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]-5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-吡唑-4-腈；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[[5_氯-2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯 甲酰胺；8-[[2-[(1，3_二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧 基-N-甲基-苯甲酰胺；6-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲 基-2，3- 二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮；8- [ [5-氯-2- [ (2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异 喹啉-ι-酮；8-[ [5-氯-2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二 氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氯-2-[(l，5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二 氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ (1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异喹啉-1-酮；8-[[5-氯-2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]_2_甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ (2-乙基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异 喹啉-ι-酮；8- [ [5-氯-2- [ (1-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢异 喹啉-ι-酮；8-[[2-[(2_叔丁基-5-乙基-4-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨 基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ (1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二氢 异喹啉-ι-酮；N-甲基-2-[[2-[ 甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯 甲酰胺；2-[[2-[(2，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，5_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1-乙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2- [ [2- [ (1-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[[2-[(5_环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (2-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；2-[ [2- [ (1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；N-甲基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5_三甲基吡唑-4-基)氨基]_4_吡啶基]氨 基]苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1-异丙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯 甲酰胺；N-甲基-2- [ [2- [ [1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡 啶基]氨基]苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-甲氧 基-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，4- 二 甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，5- 二 甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲氧 基-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；5-氯-2-[[2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧 基-苯甲酰胺；4-氯-2-[[2-[(l，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-5-甲基硫烷基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-5-吗啉代-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲 基-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺；2-[ [2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]_6_甲氧 基-N-甲基-苯甲酰胺；4-[[5_氯-4-K2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]-N，1- 二甲基-吡唑-3-甲酰胺；4-[[5_氯-4-K2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]-N，N, 1-三甲基-吡唑-3-甲酰胺；8- [ [5-氯-2- [ (3-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4- 二 氢异喹啉-1-酮；8-[[5_氯-2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨 基]-2-甲基_3，4-二氢异喹啉-1-酮；4-[[5_氯-4-K2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]_2_吡啶基]氨 基]-1-甲基-吡唑-3-腈；8-[[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；N，1- 二甲基-4- [ [4- [ [2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氨基]吡唑-3-甲酰胺；N，N，l-三甲基-4-K4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶 基]氨基]吡唑-3-甲酰胺；N-甲基-2-[[2-[(3-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；2- [ [2- [ [3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基] 氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[(3_氰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；8-[[5_氯-2-[(l-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；2-[[2-[(1_异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-N-甲基-苯甲酰胺；2-[[2-[[1-( 二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基] 氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；8-[[5_氯-2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；8- [ [5-氯-2- [ [1- (2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；2- [ [2- [ [ 1- (2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基] 氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；2- [ [2- [ (1，3- 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6- 二 甲氧基-苯甲酰胺；2-[ [2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧 基-苯甲酰胺；2-[ [2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6- 二 甲氧基-苯甲酰胺；2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟 基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；2-[[2-[(2，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟 基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；2-[[2-[(2，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟 基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-甲基-6-[ [5-(三氟甲基)-2-[ (1，3，5-三甲基吡唑_4_基)氨基]-4-吡 啶基]氨基]苯甲酰胺；N，2- 二甲氧基-6-[ [5-(三氟甲基)-2-[ (1，3，5-三甲基吡唑_4_基)氨基]-4-吡啶 基]氨基]苯甲酰胺；N-甲氧基-2-[ [5-(三氟甲基)_2-[ (1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]_4_吡啶基] 氨基]苯甲酰胺；2-[ [2-[(2,5- 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-乙氧 基-苯甲酰胺；甲基)-4-吡啶基]氨 甲基)-4-吡啶基]氨 甲基)-4-吡啶基]氨2-[[2-[(2，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-(2-羟 基乙氧基)苯甲酰胺；2-[[2-[(2，5_ 二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；和2-[[2-[(1，3_ 二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨 基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺。
20.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体联用的如权利要求1中 所定义的所述式的化合物或其药学上可接受的。
21.—种抑制FAK功能的方法，其包括给予需要所述抑制的动物或人治疗有效量的如 权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
22.—种治疗癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的人或动物治疗有效量的如权利 要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中 的用途。
24.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防如下肿 瘤疾病的药物中的用途如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支 气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组 织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌或其它组织的癌， 及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML，中枢和外周神经系统肿瘤，和其它肿瘤类型，如黑色素 瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，以及恶性脑瘤。
25.一种制备权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体的方法，包括方法(a)在合适的碱存在下使式II化合物
全文摘要
本发明涉及抑制黏着斑激酶功能的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途及它们在制备用于治疗患有疾病如癌症的温血动物如人的药物中的用途。
文档编号C07D405/14GK102124000SQ200980132565
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月17日
发明者B·C·巴拉姆, C·D·琼斯, K·M·富特, P·普勒 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司