用于制备凋亡启动子abt-263的方法

专利名称：用于制备凋亡启动子abt-263的方法
技术领域：
本发明尤其涉及新的化合物和合成方法，包括可用于制备N-酰基磺酰胺凋亡启 动子的那些。
背景技术：
新的N-酰基磺酰胺凋亡启动子例如描述于以下文献中美国专利公开 US2005/0159427A1，美国专利7，390，799B2 (在下文中称为“’ 799专利”)和其它。用于 制备N-酰基磺酰胺凋亡启动子的合成路线描述于以下文献中’ 799专利和K. Ding,等 (Synthesis, 2008， 15， 2398-2404)。

发明内容
本发明尤其提供用于制备N-酰基磺酰胺凋亡启动子的安全、有效且有成本效益 的方法。本发明的一个方面涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。 本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4_((244-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不 分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和第二氟化物源而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。 本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4_((244-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(r)使以下反应第一金属三氟甲烷亚磺酸盐，第一芳基氟源，和第一催化剂而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。 本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4_((244-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-l-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。 本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4_((244-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-l-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或 不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨基)锍二氟 三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三 氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。 本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4_((244-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离QE)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；(c)使以下反应(2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和氧化铜(I)而 得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4-((244-氯苯基)-5，5-二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或 其药用可接受的盐的方法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下，使以下反 应4-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸， 4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺和第一偶联剂，和分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。本发明的另一方面涉及一种用于制备N44-(4-((244-氯苯基)-5，5-二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或 其药用可接受的盐的方法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸 盐和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。本发明的另一方面涉及化合物，或其药用可接受的盐，其选自(2E)-4，4_ 二甲 基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-4，4-二甲基环己酮。本发明的另一方面涉及2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛或其药 用可接受的盐。
具体实施例方式变量部分由标识符(大写字母和数字和/或字母上标)表示并且可以特别地被具 体化。术语“烷基”，如本文中使用的，是指Cl-烷基，C2-烷基，C3-烷基，C4-烷基，C5-烷 基，和C6-烷基。术语“Cl-烷基”，如本文中使用的，是指甲基。术语“C2-烷基”，如本文中使用的，是指乙基。术语“C3-烷基”，如本文中使用的，是指丙-1-基和丙-2-基(异丙基)。术语“C4-烷基”，如本文中使用的，是指丁 -1-基，丁 -2-基，2-甲基丙-1-基，和 2-甲基丙-2-基(叔丁基)。术语“C5-烷基”，如本文中使用的，是指2，2- 二甲基丙-1-基(新戊基)，2-甲 基丁 -1-基，2-甲基丁 -2-基，3-甲基丁 -1-基，3-甲基丁 -2-基，戊-1-基，戊-2-基，和 戊-3-基。术语“C6-烷基”，如本文中使用的，是指2，2- 二甲基丁 -1-基，2，3- 二甲基 丁 -1-基，2，3- 二 甲基丁 -2-基，3，3- 二 甲基丁 -1-基，3，3- 二 甲基丁 -2-基，2-乙基 丁-1-基，己-1-基，己-2-基，己-3-基，2-甲基戊-1-基，2-甲基戊-2-基，2-甲基 戊-3-基，3-甲基戊-1-基，3-甲基戊-2-基，3-甲基戊-3-基，4-甲基戊-1-基，和4-甲 基戊~2~基。术语“醇”，如本文中使用的，是指甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等或其混合物。术语“双(2-氟苯基)碘鐺烷基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基) 碘鐺甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺己烷磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺十二烷磺酸盐，双 (2-氟苯基)碘鐺三氟甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺烯丙基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘 鐺多(乙烯基)磺酸盐等。术语“双(2-氟苯基)碘鐺芳基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基) 碘鐺苯磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺对甲苯磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺2，4，6-三甲苯基 (mesityl)磺酸盐，双(2_氟苯基)碘鐺萘基磺酸盐等。术语“双(2-氟苯基)碘鐺环烷基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯 基)碘鐺环丙基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺环己基磺酸盐等。术语“双(2-氟苯基)碘鐺杂环-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基) 碘鐺噻吩基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺-2-吡啶基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺-3-吡啶 基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺糠基-5-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺吲哚基(indonyl)磺 酸盐等。本发明的化合物可以具有一个或多于一个的以R或S构型的被不对称取代的碳原 子。相对于另一种构型富集一种构型的具有被不对称取代的碳原子的化合物被指定为以较 高量存在的那种构型，优选地85%-95%富集，更优选地95%-99%富集，和仍更优选地大于99% 富集。因此，本发明的化合物可以以下述形式存在对映异构体，对映异构体的混合物，具 有相对立体化学的非对应异构体，具有绝对立体化学的非对应异构体，具有至少一个被不 对称取代的碳原子(其以一种构型富集)和至少一个被不对称取代的碳原子(其不是富集的)的非对应异构体，和前述的混合物。本发明的化合物还可以具有一个或多于一个碳-碳双键或碳-氮双键。因此，本 发明的化合物可以以如下形式存在Z或E构型的几何异构体，或者几何异构体的混合物。术语“R”、“S”、“Z”和“E”是如以下文献所定义的IUPAC1974 Recommendations for Section Ε, Fundamental Stereochemistry, Pure App1. Chem. (1976) 45, 13-10。本发明的化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式存在并且可以在它们的分 离期间或在它们的提纯后制备。化合物的酸加成盐是通过与酸反应制备的。例如，意 图由此包括本发明的化合物的乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬 氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐 (camphorsufonate)，柠檬酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸 盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(h印tanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸 盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(Iactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲烷磺酸 盐，萘磺酸盐(naphthylene sulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐(pamoate)，果胶酯酸盐 (pectinate)，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，三氯乙 酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。本发明的化合物的碱加成盐可以通过与 碱如阳离子如钙，铁，锂，钾，钠或镁的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，或磷 酸二氢盐反应来制备。如本文中使用的术语“分离”是指从溶剂，抗溶剂，或溶剂和抗溶剂的混合物中分 离化合物而得到固体，半固体或糊浆。这典型地是通过措施如离心，有或者没有真空的情况 下过滤，在正压下过滤，蒸馏，蒸发或其组合来实现。分离可能或未必包括提纯，在此期间提 高了分离物的化学、手性或化学和手性纯度。提纯典型地是通过措施如结晶，蒸馏，萃取，通 过酸性、碱性或中性氧化铝的过滤，通过酸性、碱性或中性炭的过滤，在填充有手性固定相 的柱上的柱色谱，通过多孔纸、塑料或玻璃阻隔物的过滤，在硅胶上的柱色谱，离子交换色 谱法，重结晶，正相高效液相色谱，反相高效液相色谱，研磨等进行。如本文中使用的短语“分离或不分离”是指在实施本发明期间，任选地在每个步骤 后在下一步前分离特定的化合物。这样的决定可以由本领域技术人员容易地作出，这基于 稳定性，纯度，下一步的溶剂状况等。使用以下手段命名所举例的化合物和中间体ACD/ChemSketch Version 5.06 (2001 年 6 月 5 日,Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario),或 ChemDraw Ver. 9. 0. 5 (Cambridge So ft, Cambridge, MA)。如，799 专禾丨J 中的，命名 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。用于制备4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，和氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成路线，合成凋亡 启动子中的中间体描述在下述文献中’ 799专利，和K. Ding等(Synthesis, 2008, 15， 2398-2404，其在下文中称为Ding参考文献)。’ 799专利描述了使用三氟甲基碘，一种具 有毒性忧虑的气体，的合成。此外，随后的氧化步骤使用了 RuC13和NaI04，这产生高度放热 反应。Ding参考文献描述了许多化学步骤以便制备4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸和较低的总收率。另外，在大规模的情况下 非常高的反应温度不是可容易实现的或者理想的。最后，Ding参考文献中所述的合成使用 了较昂贵的原材料。本发明人对Ding等参考文献中所述的合成的上述探究发现了许多问题。首先，由 于当氢溴酸和三氟乙酸一起使用时产生的溴化产物，所使用的化学作用负担有潜在的遗传 毒性倾向。此外，当使用这些或其它酸如甲磺酸时，形成了多种杂质，其通过典型的提纯方 法如结晶的除去是无效率和无效力的。结果，连累了收率、纯度和处理时间。最后，被分离 的中间体的不良的物理性能使得过滤变慢和低效。本发明避免了这些缺点。实施方案
本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备被保护的羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮的方法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；和
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮。另一实施方案涉及(2E)_4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和 OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。另一实施方案涉及化合物(2Ε)_4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己酮或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及(2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基) 环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及(2E)_4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲 基)环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如， 美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请61/145611,61/120275, 61/181180，和61/181203，其引入本文作为参考。另一实施方案涉及化合物(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基) 环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及(2E)_4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环 己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开 US2005/0159427A1，，799 专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180， 和 61/181203。另一实施方案涉及化合物OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮，或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及0Ε)-2_(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备Ν44-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其 药用可接受的盐。另一实施方案涉及0Ε)-2_(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的 化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请61/145611， 61/120275，61/181180，和 61/181203。美国专利公开US2005/0159427A1,，799专利，和美国临时申请61/145611， 61/120275,61/181180,和61/181203中所描述的化合物包括4-0-(^-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((IR)-3-( 二 甲基氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯 甲酰胺，4-(4-((2- -氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)-N-((4-(((IR)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((5-(((lR)-3-(异丙基(甲基)氨 基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-4-硝基噻吩基-2-基)磺酰基)苯甲酰胺， 4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)_N_ ((4- ((3-吗 啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡 喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲酰 胺等。本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛或其药用可 接受的盐。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，其用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环己-1-烯基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其 药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开 US2005/0159427A1,，799 专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。可用于实施本发明的甲酸烷基酯的实例是甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸正丙酯，甲酸 叔丁酯等。可用于实施本发明的第一碱的实例是氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等。可用于实施本发明的第二碱的实例是三乙胺，2，6-二甲基吡啶，吡啶，咪唑，二异
丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基苯胺等。可用于实施本发明的第一甲硅烷基醚保护基试剂的实例包括三甲基氯甲硅烷，叔 丁基氯二甲基甲硅烷，三异丙基氯甲硅烷，叔丁基氯二苯基甲硅烷等。可用于实施本发明的第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己 酮的实例包括(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮， (2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，OE)-2-(((叔丁基 (二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮等。可用于实施本发明的第一被保护的氯苯基)-2-(羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己醇的实例包括OE)-1-(4-氯苯基)_4，4- 二甲基-2-(((三异丙基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-l-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基-2-(((三甲基甲 硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲 基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己醇等。可用于实施本发明的第一酸的实例是四正丁基氟化铵，三氟乙酸，盐酸，三氟甲磺 酸，硫酸等。步骤(a)典型地在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，其混合物等中进行约6至 约18小时。步骤(b)典型地在溶剂如四氢呋喃，DMF,甲苯，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，其混 合物等中进行约4至约16小时。步骤(c)典型地在溶剂包括甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N，N_ 二甲基甲酰胺等或其混 合物中进行约2至约4小时。步骤(d)典型地在溶剂如甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N，N_ 二甲基甲酰胺，水，甲醇等或其混合物中进行约1至约4小时。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_/二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯。可用于实施本发明的第一还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化 钠。步骤(e)典型地在溶剂如二氯甲烷，乙腈，甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N，N_ 二甲基甲 酰胺，甲基叔丁基醚，其混合物等中进行约10至约16小时。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，其用于制备N-G-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或 其药用可接受的盐。另一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些 的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’799专利，和美国临时申请61/145611， 61/120275，61/181180，和 61/181203。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的方法，其包括
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和第三碱并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸。可用于实施本发明的第三碱的实例是氢氧化钠，氢氧化钾等。步骤(f)典型地在溶剂如乙醇，四氢呋喃，庚烷，2-甲基四氢呋喃，水，其混合物等 中进行约10小时至约20小时。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，其用于制备N-G-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或 其药用可接受的盐。另一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的 化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲 基环己酮的方法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到(2E)-2-(羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；和
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮。另一实施方案涉及(2Ε)_4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和 2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；和(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。又一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯。又一实施方案涉及4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环己烯基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的方法，其包括
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基 环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲 基环己酮的方法，其包括
(a)在约-10°C至约0°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而 得到羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离羟基亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮；和
(b)在约-10°C至约O°C使以下反应QE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到 (2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲 基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅 烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三 异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二 甲基环己酮。另一实施方案涉及(2Ε)_4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和 2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己烯甲 醛的方法，其包括
(a)在约-10°C至约0°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而 得到羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离羟基亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(b)在约-10°C至约0°C使以下反应QE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到 (2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲 基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅 烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三 异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二 甲基环己酮；
(c)在约-10°C至约5°C使以下反应(2E)-4,4- 二甲基_2_(((三异丙基甲硅烷基) 氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环 己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和 4-氯苯基溴化镁而得到(OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇；和分离或不分离(OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇，和
(d)在约5°C至约20°C使以下反应G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4_二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1- (4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。又一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸的方法，其包括
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠，并且分离或不分离 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。又一实施方案涉及444-G2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-ι-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下，使以下反 应4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸， 4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺和第一偶联剂，和分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献 中所述的那些的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611,61/120275,61/181180, ^P 61/181203，其包括
(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下使以下反应 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一 适当的苯磺酰胺和第一偶联剂，并且分离或不分离凋亡启动子。第一偶联剂的实例是1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， N, N’ - 二环己基碳二亚胺，N, N’ - 二异丙基碳二亚胺，1，1'-羰二咪唑等。第一辅助偶联剂的实例包括4- 二甲基氨基吡啶，羟基苯并三唑，1-羟基-7-氮杂 苯并三唑等。第四碱的实例包括1，8- 二氮杂双环(5. 4. 0) i^一碳_7_烯，叔丁醇钾等。凋亡启动子的实例包括4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙 基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2- -氯苯基)-5，5_ 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((lR)-3-(异丙基(甲基)氨 基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰 基)苯甲酰胺，4-(4-((2- -氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)-N_((5-(((lR)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基) 氨基)-4-硝基噻吩基-2-基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺，4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰 基)-2-(1Η-吡咯并Q，3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺等。第一适当的苯磺酰胺的实例包括4- (((IR) -3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲 基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(R)-4-(4-( 二甲基氨基)-1-((苯 基硫基))丁 -2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺等。步骤(g)典型地在溶剂如二氯甲烷，乙腈，二氧杂环己烷，四氢呋喃，其混合物等 中进行约36至约50小时。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献 中所述的那些的化合物的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国 临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下使以下反应 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一 适当的苯磺酰胺和第一偶联剂，并且分离或不分离凋亡启动子。又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方 法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下，使以下反 应4-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸， 4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺和第一偶联剂，和分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸 盐和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献 中所述的那些的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611,61/120275,61/181180, ^P 61/181203，其包括
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和 4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐的方法，其用 于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799 专利，和美国临时申请 61/145611,61/120275,61/181180,^P 61/181203，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离444-( (4-氯苯基)_5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和 4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方 法，其包括
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸 盐和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)碳二亚胺盐酸盐，和4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N44-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献 中所述的那些的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611,61/120275,61/181180, ^P 61/181203，其包括
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨 基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献 中所述的那些的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611,61/120275,61/181180, ^P 61/181203，其包括
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠，并且分离或不分离 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和 (g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨 基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。又一实施方案涉及一种用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方 法，其包括
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠，并且分离或不分离 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和
(g)在约25°C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2_(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)在约-10°C至约0°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而 得到羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离羟基亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(b)在约-10°C至约0°C使以下反应(2E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到 (2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲 基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅 烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三 异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二 甲基环己酮；
(c)在约-10°C至约5°C使以下反应(2E)-4,4- 二甲基_2_(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)_4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环 己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和 4-氯苯基溴化镁而得到(QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇；和分离或不分离(0E)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇，和
(d)在约5°C至约20°C使以下反应QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲 硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离 4-(0-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和
(g)在约25°C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(h)使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和第五碱而得到(二 乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己 酮；
(i)使以下反应2-(二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯 基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇；和
(j)使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇和第二酸而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯 基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，其用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环己-1-烯基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其 药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开 US2005/0159427A1,，799 专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。可用于实施本发明的第五碱的实例包括N，N- 二异丙基乙胺，1，8- 二氮杂双环 (5. 4. 0) i^一碳-7-烯等。可用于实施本发明的第二酸的实例包括水性盐酸，硫酸等。步骤(h)典型地在溶剂如二氯甲烷等中进行约1至约3小时。步骤(i)典型地在溶剂如四氢呋喃，二乙醚，其混合物等中进行约1至约3小时。步骤(j)典型地在溶剂如四氢呋喃，二乙醚，其混合物等中进行约15至约20小 时。本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(h)使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和N，N- 二异丙基乙 胺而得到二乙氧基甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离2-( 二乙氧基甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(i)使以下反应2-(二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯 基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇；和
(j)使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇和水性盐 酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯 基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(h)在约-60°C至-90°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和 N, N- 二异丙基乙胺而得到二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离 2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
⑴在约_60°C至-10°C使以下反应2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮和4-氯 苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)_4，4-二甲基环己醇；和
(j)在约50°C至80°C使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4-二甲基 环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不 分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(h)使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和第五碱而得到(二 乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己 酮；
(i)使以下反应2-(二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到1- (4-氯苯基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不分离1- (4-氯苯 基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇；
(j)使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇和第二酸 而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯 基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括(h)使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和N，N- 二异丙基乙 胺而得到二乙氧基甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离2_( 二乙氧基甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(i)使以下反应2-(二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯 基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇；
(j)使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇和水性盐 酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2- (4-氯苯 基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(h)在约-60°C至-90°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鐺氟硼酸盐和 N, N- 二异丙基乙胺而得到二乙氧基甲基)_4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离 2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
⑴在约_60°C至-10°C使以下反应2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己酮和4-氯 苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇并且分离或不 分离1- (4-氯苯基)-2- ( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基环己醇；
(j)在约50°C至80°C使以下反应1-(4-氯苯基)-2-( 二乙氧基甲基)-4，4- 二甲基 环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不 分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和
(g)在约25°C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(k)使以下反应4，4- 二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5，5- 二甲基环 己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛；和
(1)使以下反应2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，第一相转移催化 剂，第五碱，和第一钯催化剂而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且 分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，其用于制备N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环己-1-烯基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐。另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其 药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开 US2005/0159427A1,，799 专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。可用于实施本发明的第一相转移催化剂的实例包括四丁基溴化铵，四丙基溴化
铵，三丁基苄基氯化铵，四乙基溴化铵，四辛基溴化铵，四丁基硫酸氢铵，苄基三甲基氯化 铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基乙酸铵，四丁基碘化铵等。可用于实施本发明的第五碱的实例包括碳酸钾，磷酸钾，氟化钾，叔丁醇钾等。可用于实施本发明的第一钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)，四(三苯膦)钯(0)，(1，1，-双(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂铁)二 氯钯(II)等。
步骤(k)典型地在溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，其混合物等中进行约15 至约20小时。步骤(1)典型地在溶剂如水，或水和一种或多种有机溶剂如甲苯，二氯甲烷，DMF 等的混合物中进行约5至约10小时。本发明的另一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(k)使以下反应4，4- 二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5，5- 二甲基环 己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛；和
(1)使以下反应2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵， 碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离 或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的另一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括
(k)在约20°C至45 °C使以下反应4，4-二甲基环己酮和三氯氧化磷而得到 2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛； 和
(1)在约20°C至45°C使以下反应2-氯-5，5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯 基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛。另一实施方案涉及2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己烯甲醛，或其药用可 接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(k)使以下反应4，4- 二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5，5- 二甲基环 己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛；
(1)使以下反应2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，第一相转移催化 剂，第五碱，和第一钯催化剂而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且 分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(k)使以下反应4，4- 二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5，5- 二甲基环 己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛；
(1)使以下反应2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵， 碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离 或不分离2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(k)在约20°C至45°C使以下反应4，4-二甲基环己酮和三氯氧化磷而得到2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛； (1)在约20°C至45 °C使以下反应2-氯-5，5- 二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯 基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离 4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和
(g)在约25°C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备4-(((lR)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的 方法，其包括
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不 分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和第二氟化物源而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯； (ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。另一实施方案涉及4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，其用于制备 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺或其盐。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中 所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。可用于实施本发明的第一氟化物源的实例包括四正丁基氟化铵和氟化钾，和其混 合物。可用于实施本发明的第二氟化物源的实例包括三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅 酸盐，四正丁基氟化铵，氟化铯，四丁铵三苯基二氟硅酸盐，和四丁铵三苯基二氟硅酸盐。可用于实施本发明的第一 NH3源的实例包括水性氢氧化铵，氨/甲醇，氨基甲酸 铵，氨/异丙醇，和六甲基二硅氮烷。可用于实施本发明的第六碱的实例包括三乙胺等。步骤(m)典型地在溶剂如四氢呋喃，乙腈，水，其混合物等中进行约30分钟至约2 小时。步骤(η)典型地在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷，N-甲基-2-批 咯烷酮其混合物等中进行约30分钟至约2小时。步骤(ο)典型地进行约15至约25小时。步骤(ρ)典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，乙酸异丙酯，二甲氧 基乙烷，二氯甲烷，甲苯，其混合物等中进行约30分钟至约M小时。步骤(q)典型地在溶剂如乙酸乙酯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，其混合物等中进 行约12至约M小时。本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4- (((IR) -3-吗啉-4-基-1-(((苯基 硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或 不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨基)锍二氟 三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三 氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制 备的。本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4- (((IR) -3-吗啉-4-基-1-(((苯基 硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(m)在约-10°C至约10°C使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟 苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)在约室温使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基 氨基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制 备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不 分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和第二氟化物源而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯； (ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或 不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨基)锍二氟 三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三 氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(m)在约0°C至约10°C使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯 磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)在约室温使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基 氨基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备4-(((lR)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(r)使以下反应第一金属三氟甲烷亚磺酸盐，第一芳基氟，和第一催化剂而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯； (ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制 备的。另一实施方案涉及4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，其用于制备N-G-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或 其药用可接受的盐。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中 所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，’ 799专利，和美国临时申请 61/145611，61/120275，61/181180，和 61/181203。可用于实施本发明的第一催化剂的实例包括Cul，Cu20, CuCl，三氟甲烷磺酸铜 (I)苯络合物，三氟甲基磺酸铜，CuSCN，乙酸铜，和乙酸钯(II)，单独地或者与配体结合 地，所述配体如四甲基乙二胺，4，4’ - 二叔丁基-2，2’ - 二吡啶，1，10-菲咯啉，2，9- 二甲 基-1，10-菲咯啉，3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉，4，7-二苯基-1，10-菲咯啉，2-乙酰 环己酮，N，N- 二乙基水杨酰胺，三苯膦，三叔丁基膦，2，2’ -双(二苯基膦基)-1，1’ -联萘， 1，1’_双(二苯基膦基)二茂铁，2-( 二叔丁基膦基)联苯，亚磷酸三苯酯，三苯基氧化膦， 甲基膦酸二甲酯，1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-1，3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基，1，3-双 (2，6- 二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基，1，3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基，1，3- 二叔丁 基咪唑-2-亚基等。可用于实施本发明的第一金属三氟甲烷亚磺酸盐的实例包括三氟甲烷亚磺酸钾， 三氟甲烷亚磺酸锂，三氟甲烷亚磺酸铷，三氟甲烷亚磺酸铯等。可用于实施本发明的第一芳基氟源的实例包括2，4，6-三甲苯基-2-氟苯基碘鐺 三氟甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺烷基-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺芳基-磺酸盐， 双(2-氟苯基)碘鐺环烷基-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺杂环-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐，双(2-氟苯基)碘鐺六氟磷酸盐等。步骤(r)典型地在溶剂如N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，1，4-二 氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甘醇二甲醚，甲基叔丁 基醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈，苄腈，甲苯，苯，均三甲 苯，二甲苯，苯甲醚，氯苯，氟苯，己烷，庚烷，戊烷，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛 醇，吡啶，三丁胺，其混合物等中进行约10小时至约20小时。本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4- (((IR) -3-吗啉-4-基-1-(((苯基 硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和氧化铜(I)而 得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制 备的。本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4- (((IR) -3-吗啉-4-基-1-(((苯基 硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括
(r)在约0°C至约110°C使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四 氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。另一实施方案涉及4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨 基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制 备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和第一催化剂 而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和氧化铜(I)而 得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(r)在约0°C至约110°C使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双氟苯基)碘鐺四 氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离444-( (4-氯苯基)_5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不 分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和第二氟化物源而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；和
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或(2E)-2_(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或 不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨基)锍二氟 三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三 氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯； (P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括(a)在约-10°C至约0°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而 得到羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离羟基亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(b)在约-10°C至约0°C使以下反应OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到 (2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲 基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅 烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三 异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二 甲基环己酮；
(c)在约-10°C至约5°C使以下反应(2E)-4,4- 二甲基_2_(((三异丙基甲硅烷基) 氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环 己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和 4-氯苯基溴化镁而得到(OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇；和分离或不分离(0E)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇，和
(d)在约5°C至约20°C使以下反应G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4_二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1- (4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离 4-(0-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)在约0°C至约10°C使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯 磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；
(η)在约室温使以下反应2-氟苯磺酰氟，Rupert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨 基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(c)使以下反应第一被保护的OE)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和
(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和第一催化剂 而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；
(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；
(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；和
(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；
(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；
(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和氧化铜(I)而 得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；
(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；
(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)_3-吗啉-4-基-1-(((苯 基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((110-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；和
(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
又一实施方案涉及N44-(4-((244-氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N44-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二 甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方 法，其包括
(a)在约-10°C至约0°C使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而 得到羟基亚甲基)-4，4_ 二甲基环己酮并且分离或不分离羟基亚甲 基)-4，4-二甲基环己酮；
(b)在约-10°C至约0°C使以下反应(2E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到 (2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲 基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅 烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三 异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二 甲基环己酮；
(c)在约-10°C至约5°C使以下反应(2E)-4,4- 二甲基_2_(((三异丙基甲硅烷基) 氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环 己酮，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和 4-氯苯基溴化镁而得到(QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇；和分离或不分离(OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己醇，和
(d)在约5°C至约20°C使以下反应((2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异 丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚 甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；
(e)在约15°C至约30°C使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-甲 醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)在约55°C至约75 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离4-((4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)在约0°C至约110°C使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双氟苯基)碘鐺四 氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；
(ο)在约110°C至约130°C使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸 而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰氯；
(P)在约_5°C至约-60°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯， 和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；
(q)在约40°C至约50°C使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺， (lR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((lR)-3-吗 啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且 分离或不分离4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和
(g)在约25 °C至约35 °C使以下反应4-(4-((2- -氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基)) 甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N- (4- (4- ((2- (4-氯苯 基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。又一实施方案涉及氯苯基)_5，5_ 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3"(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如 前述实施方案中所述制备的。呈现以下方案和实施例以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且 易于理解的描述的内容。方案 方案权利要求
1.一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的0E) -2-(羟基亚甲基)_4，4- 二甲基环己酮；(c)使以下反应第一被保护的0E)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的0Ε)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的0E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和(d)使以下反应第一被保护的0E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。
2.一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离0Ε) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的0E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的0E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(c)使以下反应第一被保护的0E)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的0Ε)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己 醇；和分离或不分离第一被保护的0E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基环 己醇；和(d)使以下反应第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不 分离2-氟苯磺酰氟；(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和第二氟化物源而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺和第六碱而得到4-(( (IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯 基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((1 -3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。
3. 一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基 醚保护基试剂而得到第一被保护的0E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或 不分离第一被保护的0E) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(c)使以下反应第一被保护的0E)-2-(羟基亚甲基)-4，4_二甲基环己酮和4-氯苯 基溴化镁，而得到第一被保护的0Ε)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己醇；和分离或不分离第一被保护的OE)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环 己醇；和(d)使以下反应第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基 环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分 离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离444-( (4-氯苯基)_5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；(r)使以下反应第一金属三氟甲烷亚磺酸盐，第一芳基氟源，和第一催化剂而得到 1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一 NH3源而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯 基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((1 -3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离 N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰基)-4-(((1 -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺酰基)苯磺酰胺。
4. 一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到0E) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；(c)使以下反应( 2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-l-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
5. 一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基 环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离0Ε) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到0E) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-l-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离OE)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，OE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；(m)使以下反应2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或 不分离2-氟苯磺酰氟；(η)使以下反应2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH3SiCF3)，和三(二甲基氨基)锍二氟 三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三 氟甲基)磺酰基)苯；(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯 基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((1 -3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
6. 一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括(a)使以下反应4，4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到羟基亚甲 基)-4，4- 二甲基环己酮并且分离或不分离OE) -2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮；(b)使以下反应(2E)-2-(羟基亚甲基)-4，4- 二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅 烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到OE) -4，4- 二甲基-2-(((三异丙 基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚 甲基)环己酮，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4，4_ 二甲基环 己酮并且分离或不分离(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮；(c)使以下反应(2Ε)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 酮，(2E)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或QE)-2-(((叔 丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得 到G2E)-l-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己 醇，QE)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇， 或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基 环己醇；和分离或不分离0E)-1-(4-氯苯基)-4，4- 二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4-二甲基环己醇；(d)使以下反应(2E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧 基)亚甲基)环己醇，0E)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基) 亚甲基)环己醇，或0E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯 基)-4，4- 二甲基环己醇和盐酸而得到2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛并 且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基环己-1-烯-1-甲醛；(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；(r)使以下反应三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鐺四氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰 基)苯；(ο)使以下反应1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；(P)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到 4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰 基)苯磺酰胺；(q)使以下反应4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)_3-吗 啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯 基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离 4-(((1 -3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)_碳二亚胺盐酸盐， 和4- 二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
7.一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方法，其包括(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基 苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离444-G2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲 基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和(g)在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下，使以下反 应4-(4-((2-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸， 4-(((1 -3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基) 苯磺酰胺和第一偶联剂，和分离或不分离N-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5- 二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
8.一种用于制备N-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基) 氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方法，其包括(e)使以下反应2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯 甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二甲基环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸乙酯；(f)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5- 二 甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸；和(g)使以下反应4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸，4-(((IR)-3-吗啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和 4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(( (IR) -3-(吗啉-4-基)-1-((苯基 硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。
9.一种化合物，或其药用可接受的盐，选自(2E)-4，4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅 烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4, 4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基) 环己酮，和OE)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)_4，4-二甲基环己酮。
10.化合物2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛或其药用可接受的盐。
全文摘要
凋亡启动子N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)的制备方法。式(I)。
文档编号C07D295/155GK102131792SQ200980132472
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月20日
发明者R. 海特 A., R. 希尔 D., 梅 J., 王 L., A. 麦克劳林 M., 于 S., 谢哈 S., S. 弗兰奇克二世 T. 申请人:雅培制药有限公司