专利名称：一种雷奈酸锶中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷奈酸锶中间体的制备方法，属于化合物合成技术领域。发明背景雷奈酸锶是一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松药物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松，以降低椎骨及髋骨骨折的发生。雷奈酸锶的化学名为2-[N，N_ 二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-甲酸二锶盐，其结构式为3-氧代戊二酸二乙酯(中间体I)是合成雷奈酸锶的重要中间体化合物，其结构式
为 目前，文献报道3-氧代戊二酸二乙酯的合成有两种方法。方法1 以柠檬酸为原料与发烟硫酸反应先制得3-氧代戊二酸，3-氧代戊二酸再和干燥的氯化氢乙醇溶液反应生成中间体I，此方法分两步完成，操作不便，产率低(小于40%)，成本高。方法2:以柠檬酸为原料在溶剂二氯乙烷中与氯磺酸反应，反应过程中加入无水乙醇，直接生成中间体I， 收率较高(90% )，但此法采用毒性大的一类溶剂二氯乙烷，通常是药物生产禁用的溶剂， 不适合药物生产。本发明的目的在于解决上述现有方法的不足，提供一种成本低、收率高、毒性小的雷奈酸锶中间体I的合成新方法。本发明的技术方案是以柠檬酸为原料，将4 6mol浓硫酸在搅拌下加热至 40°C 70°C，分批加入Imol柠檬酸，加完后于40°C 70°C条件下反应1 3小时，降温至10°C 30°C，滴加2 4mol氯磺酸，滴加完毕于20 70°C条件下反应2 5小时，控温30°C以下滴加6 8mol无水乙醇，滴加完毕后在30 70°C条件下反应2 5小时，冷却至25°C以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二类有机溶剂(包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯)提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体I，收率90 95%。本发明的创新点在于(1)先使柠檬酸与廉价的浓硫酸反应脱羧，在与较少量的
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发明内容氯磺酸反应；( 用二氯甲烷萃取反应物，避免了文献报道的反应过程中使用的一类溶剂
-~ 氣乙烧。本发明的有益效果是降低了生产成本，提高了收率(90 95% )，提供了一种毒性小、适合工业化生产的合成雷奈酸锶中间体I的新方法。
具体实施例方式在IOOOml三颈瓶中加入浓硫酸186ml，搅拌，加热至内温55°C，分批加入柠檬酸 146g(0. 76mol)，加完后55°C反应一小时，待气泡减少后，冷却至20°C时开始滴加氯磺酸 60ml，滴加完毕保温20 25°C反应池，控温30°C以下滴加400mL乙醇，滴加完毕后控温在 30-35°C条件下反应3h。反应完毕后冷却至25°C以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二氯甲烷(350mLX3)提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液(350ml X 2)洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体IV (142g，0. 71mol)，收率93. 5%。
权利要求
1.一种制备雷奈酸锶中间体I 3-氧代戊二酸二乙酯的新方法其特征在于以柠檬酸为原料，将4 6mol浓硫酸在搅拌下加热至40°C 70°C，分批加入Imol柠檬酸，加完后于40°C 70°C条件下反应1 3小时，降温至10°C 30°C，滴加 2 4mol氯磺酸，滴加完毕于20 70°C条件下反应2 5小时，控温30°C以下滴加6 8mol无水乙醇，滴加完毕后在30 70°C条件下反应2 5小时，冷却至25°C以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二类有机溶剂(包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯)提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体I，收率90 95%。
2.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶中间体I的方法，其特征在于lmol柠檬酸，所用浓硫酸的量在4 6mol之间、氯磺酸的量在2 4mol之间、无水乙醇的量在6 8mol之间。
3.如权利要求1和2所述的合成雷奈酸锶中间体I的方法，其特征在于与浓硫酸反应时柠檬酸分批加入，反应温度控制在40°C 70°C之间，反应时间控制在1 3小时。
4.如权利要求1和2所述的合成雷奈酸锶中间体I的方法，其特征在于滴加氯磺酸时的温度控制在10°C 30°C之间，滴加完毕反应的温度控制在20 70°C之间，反应时间控制在2 5小时。
5.如权利要求1和2所述的合成雷奈酸锶中间体I的方法，其特征在于滴加无水乙醇的温度控制30°C以下，滴加完毕反应的温度控制在30 70°C之间，反应时间控制在2 5小时
6.如权利要求1和2所述的合成雷奈酸锶中间体I的方法，其特征在于提取反应物的二类有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯。
全文摘要
本发明公开了一种合成雷奈酸锶中间体I的新方法。本发明的特征在于以柠檬酸为原料，将4～6mol浓硫酸在搅拌下加热至40℃～70℃，分批加入1mol柠檬酸，加完后于40℃～70℃条件下反应1～3小时，降温至10℃～30℃，滴加2～4mol氯磺酸，滴加完毕于20～70℃条件下反应2～5小时，控温30℃以下滴加6～8mol无水乙醇，滴加完毕后在30～70℃条件下反应2～5小时，冷却至25℃以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二类有机溶剂提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体I。与报道工艺相比该方法成本低、收率高(90～95％)、毒性小，便于工业化生产。
文档编号C07C67/58GK102408336SQ20101029093
公开日2012年4月11日 申请日期2010年9月22日 优先权日2010年9月22日
发明者王飞龙, 肖虎, 范兴山, 陈曼 申请人:山东方明药业股份有限公司