专利名称：一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及-
-种制备抗骨质疏松药物米诺膦酸
(Minodronate)中间体2-[咪唑并(l，2_a)批啶_3_基]乙酸的方法。
背景技术：
米诺膦酸(Minodronate)是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物， 用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。于2009年1月21日在日本首次获准 上市，商品名分别为Recalbon (小野药品)和Bonoteo (Astellas制药)。2_[咪唑并 (1,2-a)吡啶-3-基]乙酸是合成米诺膦酸的重要中间体。米诺膦酸的合成方法在欧洲专利EP0354806中已有报道，但该专利并没有关于 2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]乙酸的合成方法的报道。在非专利文献中国医药工业 杂志，35(4)，2004，P193 194 和 J Med. Chem.，1969，12(1)P122 126 中报道了以咪唑并 (1,2-a)吡啶为原料，经5步反应制备目标产物2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]乙酸的方 法，具体化学反应如下，该方法不但反应步骤长，操作繁琐，而且还使用了剧毒的氰化钠及 溴乙烷，对环境及操作人员造成极大的危害。
权利要求
一种制备式(I)所示的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸的方法，该方法包括如下步骤(1)使式(III)所示的4 氯代乙酰乙酸酯和2 氨基吡啶在缚酸剂存在下、在有机溶剂中反应，得到式(II)所示的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸酯；以及(2)将步骤(1)制得的2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸酯在酸性或碱性条件下进行水解，得到所述2 [咪唑并(1，2 a)吡啶 3 基]乙酸其中，R为烷烃，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。FSA00000334200600011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸氢钠和碳酸 钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自脂肪族醇、二氧六 环、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述脂肪族醇选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙 醇、丁醇和异丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤⑴中，所述4-氯代 乙酰乙酸酯与所述2-氨基吡啶的摩尔比为0.5 1 2 1，优选为0.8 1 1.2 1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缚酸剂 与所述4-氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1 1 10 1，优选为1.1 1 3 1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为 0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为 3 30小时，优选为10 24小时。
全文摘要
本发明提供一种制备2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法，该方法包括使4-氯代乙酰乙酸酯和2-氨基吡啶在缚酸剂存在下、在有机溶剂中反应，得到2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸酯；以及将制得的2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸酯在酸性或碱性条件下进行水解，得到所述2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸。本发明的方法原料稳定性好，价廉易得，没有使用剧毒氰化物或高腐蚀性且不稳定的溴化物，反应步骤短，操作简单，安全环保，无需特殊设备，有利于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK101973993SQ201010533260
公开日2011年2月16日 申请日期2010年11月5日 优先权日2010年11月5日
发明者罗振福, 赵世明 申请人:天津药物研究院