专利名称：一锅法制备咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的方法
技术领域：
本发明涉及治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的中间体的制备方法，更具体地说，是一种一锅法制备咪唑并[l，2_a]吡啶-3-乙酸的方法。
背景技术：
咪唑并[l，2_a]吡啶-3-乙酸是治疗骨质疏松症药物米诺膦酸的重要中间体。现有的合成方法主要有以下几种1)以咪唑并[l，2-a]吡啶为原料，经Marmich反应、氰化、 氰基水解制得咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸。(中国医药工业杂志35 (4) ,2004，193-194 ； J. Med. Chem.，1969，12 (1) 122—126)
权利要求
1. 一锅法制备咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为A.卤化反应4-酯基丁醛和卤化试剂溶于溶剂中，在-10 30°C下反应生成α-卤代B.成环反应在上述生成α -卤代醛反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，在25 81°C 下反应，反应结束后用有机溶剂萃取，水相经酸化后处理得到目的产物咪唑并[l，2_a]吡啶-3-乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于卤化反应中所述的4-酯基丁醛为4-甲酯基丁醛或4-乙酯基丁醛；所述的卤化试剂为液溴、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈或者是乙腈和水的混合溶剂，其中水在乙腈和水的混合溶剂中的体积百分含量在15% 50% ；所述的卤化反应温度为-5 25°C ；卤化反应时间控制在2-证。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的卤化试剂为液溴或三甲基溴硅烷； 所述的溶剂为四氯化碳或乙腈。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成环反应中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠或醋酸钠；所述的成环反应温度为40 65°C ；成环反应中的反应时间控制在3 M ； 后处理过程中酸化时使用的酸液为盐酸、硫酸或冰乙酸；酸化后水相的PH值为6 7。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述成环反应中的反应时间控制在8-16h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的4-酯基丁醛、卤化试剂、2-氨基吡啶、和碱的摩尔比为1 1 2. 5 1 2. 5 2 8。
全文摘要
本发明涉及一种一锅法制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，其具体步骤为将4-酯基丁醛和卤化试剂溶于有机溶剂中，在-10～30℃下反应生成相应的α-卤代醛；再在上述反应生成α-卤代醛反应体系中加入2-氨基吡啶和碱，控制温度为25～81℃，反应结束后，反应液经有机溶剂萃提，水相酸化，后处理得到目的产物咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸。本发明反应条件温和，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102311433SQ201110242708
公开日2012年1月11日 申请日期2011年8月23日 优先权日2011年8月23日
发明者刘华权, 吴淦, 唐伟, 欧阳平凯, 王德才, 范东梅 申请人:南京工业大学