专利名称：苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物和化工领域内的化合物及其制备方法、用途，具体是一种
苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途。
背景技术：
il ii ^ ^ Bl ±1 -Ix S ^ ^ S #(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPARS)是一个核激素受体超家族，包括PPARa、PPAR^和PPARy三种亚型， 这些亚型首先是在非洲蟾蜍群中被发现。PPARS是一类配体依赖型转录因子，可以调节与脂肪和葡萄糖代谢相关的靶体基因的表达。每一个PPAR受体都可以和维甲酸X受体形成一个配合物，这一配合物可以和特定的过氧化物酶增殖子响应因子(PPRE)结合以识别靶体基因的DNA序列。从20世纪90年代PPAR被发现到现在，PPARS受体被视为潜在的治疗和预防代谢综合症的靶点，药物化学家主要针对这一点来研究相关药物以治疗心血管疾病、二型糖尿病等代谢综合症。目前PPAR激动剂主要有PPAR α激动剂(氯呗特类)、PPAR γ激动剂(噻唑烷二酮类)和PPARa/Y双靶点激动剂三类，其中尤以PPARY激动剂研究最多。这三类激动剂各自都有药物上市，PPAR α激动剂代表有fenofibrate和gemfibrozil ；PPAR γ 激动齐U代表有 Pioglitazone 禾口 rosiglitazone ；PPARa / γ 激动齐[J代表有muraglitazar 禾口 tesaglitazar。尽管这些药物在治疗代谢综合症方面都有显著疗效，但是这一类药物的副作用都比较严重，肝毒性，水肿，体重增加等等。研究人员发现PPAR γ受体在诱导脂细胞分化的同时可以抑制细胞的增殖，从而引起了药物学家对于PPARy激动剂潜在的抗肿瘤作用的研究。如Christian Hafner等在 2005 年的((Current Cancer Drug Targets))第 5 卷第 6 期 393 页的((New Indications for Established Drugs: Combined Tumor-Stroma-Targeted Cancer Therapy with PPAR Y Agonists, C0X-2 Inhibitors, mTOR Antagonists and Metronomic Chemotherapy》 中指出PPARy可能作为一个新的抗肿瘤治疗靶点，活性数据显示PPARY激动剂具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，其可能的机制有两点(1)使用PPARy激动剂抗肿瘤可以上调细胞周期蛋白依赖性抑制剂，导致cyclin/cdk混合物被钝化，同时可以稳定非磷酸化状态的 retinoblastoma蛋白；O) PPAR γ激动剂可以诱导肿瘤细胞编程性细胞死亡，部分由于上调促凋亡蛋白BAX和BAD，同时激发几个效应器胱门蛋白酶的表达。尽管对PPAR激动剂抗肿瘤的作用研究已经开展了一段时间，但是目前药物化学家研究的重点都是利用已知的抗糖尿病药物主要是噻唑烷二酮类化合物作为模板来研究其抗肿瘤机制，针对全新的具有抗肿瘤作用的PPAR激动剂的研究比较少。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一类新型苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途，通过初步抗肿瘤试验，确认本发明新型苯并呋喃类化合物可抑制多种肿瘤细胞的活性，可以用于制备抗肿瘤治疗和预防肿瘤的药物。本发明是通过以下技术方案实现的，本发明涉及的苯并呋喃类化合物，其结构式 为
权利要求
1. 一种苯并呋喃类化合物，其特征在于，其结构式为:
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃类化合物，其特征在于，其结构式为
3.根据权利要求1所述的苯并呋喃类化合物，其特征在于，其结构式为
4.一种制备权利要求1所述苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1. 2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流12小时得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；(2)取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的取代醛在锌-四氯化钛-四氢呋喃体系中回流2小时得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚；(3)取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌12小时得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃；(4)取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在二氯甲烷中，加入1.3摩尔当量的四氯化钛得到6-羟基-2-取代苯并呋喃；(5)取1摩尔当量的6-羟基-2-取代苯并呋喃溶于乙腈中，加入1摩尔当量的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯和2摩尔当量的碳酸钾回流12小时得到5-甲基-2-苯基-4- (2- (2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑；(6)取1摩尔当量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)嚼唑和1.5摩尔当量的取代酰氯溶于二氯甲烷中，加入1.2摩尔当量的四氯化锡，室温搅拌12 小时得到1-(2-取代-6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)取代甲酮；(7)取1摩尔当量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑与8摩尔当量的三氯氧磷和8摩尔当量的N，N- 二甲基甲酰胺在1，2- 二氯乙烷中回流得到 6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛；(8)取1摩尔当量的642-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛与1摩尔当量的3，4，5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流12小时得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺；(9)取1摩尔当量的(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基) 乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺与1.5摩尔当量的硼氢化钠在甲醇中搅拌得到3，4，5-三甲氧基-N- ((6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)甲基)苯胺。
5.一种权利要求1所述苯并呋喃类化合物在制备用于抑制肿瘤细胞生物活性药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞为人乳腺癌细胞、人前列腺癌细胞、非洲绿猴肾成纤维细胞、人子宫颈癌细胞、小鼠白血病细胞。
全文摘要
一种药物和化工领域内的苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途，所述苯并呋喃类化合物的结构式如下式所示；本发明还涉及所述化合物的制备方法以及该化合物在制备用于抑制肿瘤细胞生物活性药物中的用途。本发明以传统的PPAR激动剂疏水尾部和柔性中间连接链作为母核，参考CombretastinA-4的顺式结构具有良好的抗肿瘤活性，以苯并呋喃结构作为PPAR激动剂中酸性头部与柔性连接链之间的芳环中心，建立和优化化合物的制备方法，并对制备的新型化合物进行肿瘤细胞筛选实验，通过初步抗肿瘤试验确认所制备的部分新化合物具有针对人前列腺癌细胞特异专一性的肿瘤抑制活性，可以用于制备抗肿瘤治疗和预防肿瘤的药物。
文档编号C07D413/14GK102351852SQ20111024254
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月23日 优先权日2011年8月23日
发明者傅磊, 刘井宝, 刘文陆, 刘晶晶, 姜发琴, 蒋玺臻 申请人:上海交通大学