专利名称：一种(r)-(+)-匹诺塞林及(s)-(-)-匹诺塞林的合成方法
技术领域：
本发明涉及治疗心脑血管疾病的化学药物领域，具体涉及将一种具有治疗心脑血管疾病作用的(R)-(+)-匹诺塞林及(S)-(-)-匹诺塞林合成的方法。
背景技术：
匹诺塞 林(pinocembrin)化学名称为2, 3_ 二氧-5,1- 二轻基-2-苯基-4H-1-苯并批喃 _4_ 酮(2, 3-Dihydro-5, 7-dihydroxy-2-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one)。匹诺塞林是从蜂胶中分离得到一种黄烷酮类化合物，其化学结构中含有一个手性中心，天然匹诺塞林立体结构为S构型，比旋度[a ]D15为-45. 3 (C，0.9，丙酮为溶剂)。除此之外，在瑞士五针松(Pinus cembra)、按树(Eucalyptus sieberi)、赤扬(Alnussieboldiana)等植物中也分离出该化合物，但含量均很低。目前开发的产品为全合成的外消旋体。匹诺塞林具有多种生物活性，如治疗心脑血管疾病，抗菌、抗原虫、抗诱变、抗氧化、睾丸酮5 a -还原酶抑制活性、葡糖基转移酶抑制活性、抑制肥大细胞及中性粒细胞分泌活性、抗肿瘤活性和局麻活性等(杜冠华等，CN1695608 ；Guang, H. M. ,Du G. H. , European Journal of Pharmacology,542 (1-3),77-832006. . Brown Matthew J.et.al. Electronic Journal of Environmental,Agriculturaland Food Chemistry，5 (2)，1265-1277，2006)。将匹诺塞林作为药物进行应用的研究正在进行中，具有很大的开发潜力。匹诺塞林分子存在一个手性碳，具有一对光学对映体(R)-匹诺塞林和(S)-匹诺塞林。天然存在的均为(S)-匹诺塞林，且在植物中含量较少，无法大规模获得；而对(R)-匹诺塞林的生物活性研究报道很少。因此，对于的(R)-匹诺塞林进行合成研究，并对两种构型的匹诺塞林进行药理活性的比较研究，并以此来指导将来的药物研究开发和应用，具有重要的实用价值。文献报道(吴松等，CN 101429186)以外消旋的匹诺塞林经过拆分得到(R)-匹诺塞林和(S)-匹诺塞林，此方法是以硅胶柱层析分离R和S构型的异构体，因二者Rf相差较小，故大规模合成有一定难度，具体路线如下
权利要求
1.一种(R)-(+)-匹诺塞林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
2.—种(S)匹诺塞林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
3.根据权利要求I和2中任一项的制备方法，其特征在于，所述的脱甲基试剂选自三氯化铝，三溴化硼，三氯化硼，三甲基碘硅烷或氢溴酸。
4.根据权利要求I和2中任一项的制备方法，其特征在于，反应温度为_80°C-溶剂回流温度。
5.根据权利要求I和2中任一项的制备方法，其特征在于，反应时间为lh-24h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应有机溶剂选自甲苯，苯，乙腈，三氯甲烷，二氯甲烷，冰醋酸。
全文摘要
本发明涉及一种(R)-(+)-匹诺塞林合成的方法，以间苯三酚和(S)-3-羟基-3苯基丙酸乙酯为原料，间苯三酚中羟基经甲基或甲氧基甲基保护，在有机碱条件下与经硅烷基保护的Weinreb胺((S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺)进行Weinreb反应得到(S)-1-[2，4-二甲氧基-6-(甲氧甲氧基)-苯基]-3-苯基-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧-丙基-1-酮，在酸性条件下脱去甲氧基甲基后进行分子内Mitsunobu环合，最后脱去甲基得到(R)-(+)-匹诺塞林。按同样的方法，采用(R)-3-羟基-3苯基丙酸乙酯为原料，则可得到得到(S)-(-)-匹诺塞林。
文档编号C07D311/32GK102796068SQ20111013815
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者吴松, 魏金钊, 童元峰, 戚燕, 杨庆云, 王冬梅 申请人:中国医学科学院药物研究所