对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对蛋白激酶有抑制活性的新噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物和用于预防或治疗细胞生长异常疾病的药物组合物。
背景技术：
蛋白激酶是用于使蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸部分中的羟基磷酸化的催化酶，其在诱导细胞生长、分化和増殖的生长因子信号转导中扮演着重要角色。为了维持体内的稳态，体内的信号转导系统应在开与关之间保持平衡。然而，特定蛋白激酶的突变或过表达破坏正常细胞中的信号转导系统(例如通过在体内持续进行信号转导)，从而诱发多种疾病如癌症、炎症、代谢病和脑病。估计存在518种人蛋白激酶(人 总基因的约1.7% ) (Manning等，Science，2002，298，1912)，并且大部分属于酪氨酸蛋白激酶(至少90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可分为受体酪氨酸激酶和胞质/非受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶分为58种，20个亚型，胞质/非受体酪氨酸激酶分为32种，10个亚型。受体酪氨酸激酶具有用于接受生长因子的细胞表面结构域和在用于磷酸化酪氨酸部分的细胞质活化位点。当生长因子与受体酪氨酸激酶的细胞表面生长因子受体位点结合吋，受体酪氨酸激酶形成聚合体，细胞质的酪氨酸部分发生自磷酸化。然后，通过亚家族蛋白的依次磷酸化，信号转导进展到核内，最后诱发癌症的转录因子过表达。因染色体不稳定性而发生的位于22号染色体之Bcr (breakpoint clusterregion,断点簇区)基因与位于9号染色体之Abl (V_abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物)基因之间的染色体易位产生了癌基因Bcr-Abl基因。Bcr-Abl染色体易位被称为费城染色体(Nowell 和 Hungerford, J. Natl. Cancer Inst.，1960 ；25 :85)。在 Bcr-Abl 基因中,Bcr部分具有寡聚结构域,Abl部分具有酪氨酸激酶结构域。Bcr-Abl基因的大小由Bcr基因的断裂位置决定，并且已报道了 Bcr-Abl基因的3个亚型(190kDa、210kDa、230kDa)。Bcr-Abl基因是白血病诱发因子，尤其p210-Bcr-Abl是诱发慢性髓细胞白血病(chronicmyeloid leukemia, CML)的直接肿瘤因子。p210_Bcr_Abl与CML诱发之间的相关性非常高(> 98% ) ο Novartis开发了可以选择性抑制Bcr-Abl (即通过抑制Abl的酪氨酸激酶)的格列卫(Gleevec，甲磺酸伊马替尼)并于2002年上市销售。第一个靶向性抗肿瘤药剂格列卫因其独特的性质和极佳的稳定性被广泛用作治疗CML的初始标准疗法。然而，由获得性抗性引起的格列卫失活成为问题。在诱发获得性抗性的多种因素中最重要的因素是在Abl激酶结构域中发生的点突变。曾经试图通过抑制这种点突变类型来克服获得性格列卫抗性。最近上市的厄罗替尼和达沙替尼有效地抑制Abl激酶结构域中获得性格列卫抗性产生的许多点突变类型。在因获得性格列卫抗性在Abl激酶结构域中产生的许多点突变类型中，最重要的是T315I-Bcr-Abl突变类型，其中作为Abl激酶门卫的苏氨酸315被替换为异亮氨酸。然而，厄罗替尼和达沙替尼不能抑制T315I-Bcr-Abl突变类型。因此，进行了许多尝试以开发抑制T315I-Bcr-Abl突变类型的药物。受体酪氨酸激酶(RTK)中的血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管生成的重要调节因子。它參与血管和淋巴管的生成以及稳态，并且对神经细胞具有重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)主要是因血管内皮细胞、造血细胞和基质细胞应答于缺氧以及在生长因子(如TGF、白细胞介素或I3DGF)的刺激下产生。VEGF与VEGF受体(VEGFR)-1,-2和-3相结合，并且每种VEGF同エ型与这些受体的特定亚型相结合从而形成活化不同信号通路的受体同ニ聚体和异ニ聚体。VEGF受体的信号特异性还通过共同受体(如神经毡蛋白、硫酸肝素、整合素或钙黏着蛋白)的基集来调节。VEGF 的生物功能通过与 III 型 RTK、VEGFR-I (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和VEGFR-3 (Flt-4)相结合来介导。VEGFR与Fms、Kit和I3DGFR密切相关，VEGF与各自的特异性受体相结合，VEGF-A与VEGFR-I和VEGFR-2以及受体异ニ聚体相结合，而VEGF-C和VEGF-D结合 VEGFR-2 和 VEGFR-3。PIGF 和 VEGF-B 只与 VEGFR-I 结合，而 VEGF-E 仅与 VEGFR-2 相互作用。VEGF-F变体与VEGFR-I或VEGFR-2相互作用。VEGF_A、VEGF_B和PlGF主要是血管形成所需要的，而VEGF-C和VEGF-D对于淋巴管形成是必要的。血管形成为肿瘤提供养分、氧和癌细胞扩散路径，因而其对于增殖和扩散而言是必要的。在正常机体内，血管形成由血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调节来平衡，而在失去平衡的癌细胞中，VEGFR被 对血管内皮细胞有很大作用的生长因子(VEGF)活化。开发了采用小分子合成材料的多种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其中大多数能用于实体瘤以及抑制仅在癌细胞中活化的血管形成，并且具有极佳的医疗效果和相对低的副作用。ー种受体酪氨酸激酶Tie2与血管形成和脉管结构密切相关。Tie2的结构域结构在所有脊椎动物中都极为保守(Lyons等，Isolation of the zebrafish homologuesfor the tie—land tie_2endothe丄lum—specific receptor tyrosine kinases., DevDyn.，1998 ;212 :133-140)。Tie2的配体是血管生成素(Ang)。Ang2不诱导Tie2自磷酸化并且干扰由Angl诱导的Tie2活化。在内皮细胞中，由Ang2引起的Tie2活化诱导PI3K_Akt 活化(Jones 等，Identification of Tek/Tie2 binding partners. Binding toa multifunctional docking site mediates cell survival and migration. , J BiolChem. , 1999 ；274 :3089630905)。在作为Tie2的主要信号转导系统的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导途径中，适体蛋白GRB2和蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在由Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化引起的ニ聚化过程中扮演者重要角色。Ang/Tie2和血管内皮生长因子(VEGF)信号转导途径在癌细胞的血管生成中起着重要作用。Tie2出现于血管内皮，尤其出现在癌细胞的渗透区域中。Tie2过表达见于乳腺癌(Peters等，Expression of Tie2/ieK in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumourangiogenesis. Br J Cancer, 1998 ；77 :5156)以及子宮癌、肝癌和脑癌中。一种受体酪氨酸激酶RET (rearranged during transfection,在转染过程中重排)主要在神经细胞和内分泌系统中表达。RET的N端分子内结构域由4个类N-钙粘素重复序列、I丐结合位点、9个N-糖基化位点和富含半胱氨酸的区域组成(Aiaksinen等,Nat. Rev.Neurosci.，2002 ；3 :383)。RET的胞质区域具有至少12个酪氨酸自磷酸化位点(Liu, J.，Biol. Chem.，1996 ；271 :5309)。例如，RET9变体在激酶结构域中具有16个自磷酸化位点。当GFL/GFR-α复合物与RET的分子内结构域结合吋，RET自磷酸化并且被活化(Aiaksinen等，Nat. Rev. Neurosci.，2002 ；3 :383)。GNDF (胶质细胞衍生神经营养因子)家族配体GFL由 GNDF、artemin、neurturin 和 persephin 组成。具有 GFR- α 1-44 个亚型的 GFR- α 被称为糖基磷脂酰肌醇锚定共同受体。RET在小鼠的副交感神经系统、肠神经系统和肾脏形成中扮演着重要角色(Pachnis等,Development, 1993 ；119 :1005)。由种系突变引起的RET功能丧失诱发被作为先天性肠末端无神经节细胞缺乏症的Hirschsprung病(Manie等，TrendsGenet. ,2001 ；17 :580)。然而，促进RET功能的突变诱发MEN 2A(多发性内分泌瘤2A型)、MEN2B和家族性甲状腺髓质癌(FMTC)。特别地，证明RET是开发甲状腺癌药物的理想分子靶标(Cote 和 Gagel，N. Engl. J. Med.，2003 ；349 :1566)。发明概述因此，本发明的ー个目的是提供对蛋白激酶具有抑制活性的新噻吩并[3，2_d]嘧啶衍生物。本发明的另ー个目的是提供用于预防或治疗细胞生长异常疾病的药物组合物。根据本发明的ー个方面，提供了式(I)的噻吩并[3，2_d]嘧啶衍生物或其可药用盐、水合物和溶剂化物
权利要求
1.化合物，其选自式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物，及其可药用盐、水合物和溶剂化物
2.权利要求I所述的化合物，其中 E是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噁唑基或吡唑基，其未被取代或被选自以下的I至3个取代基取代卤素、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CF3、C1^6烷基、C3_8环烷基、-(CH2)n-C卜6烧基氨基、-(CH2)n- ニ Cト6烧基氨基、-(CH2)nC卜6烧氧基、-(CH2)n-0S ( = 0)2_C卜6焼基、-(CH2) n-C3_14芳基、-(CH2)n-C2_13杂芳基和-(CH2) n-C2_13杂环烷基，其中η是O至3的整数。
3.权利要求2所述的化合物，其中 芳基是苯基； 杂芳基是吡咯基或咪唑基；以及 杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或ニ氮杂环庚烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烧基各自独立地未被取代或被Ci_6烧基、齒素、_. C^6烧基氣基或Ci_6烧氧基取代。
4.权利要求I所述的化合物，其中 Z是H、甲基、こ基、2-羟こ基、2-吗啉代こ基、异丙基、环丙基、环戊基、环丙基羰基、苯甲酰基、苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌啶-I-基)苯基、4-(4-こ基哌嗪-I-基)苯基、批淀_4~基、卩比淀~2~基、5_甲基卩比淀~2~基或6-甲基卩比淀_3~基。
5.权利要求I所述的化合物，其选自 1)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 2)(E) -3- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-N- (4- ((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)-3_(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；3)(E) -3- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-N- (3- (4-こ基哌嗪-I-基)-5_ (三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺； 4)(E) -N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-4-甲基苯基)-3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 5)(E) -N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 6)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)こ烯基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 7)(E) -N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ烯基)-4-甲基苯基)-4-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 8)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(ニ氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 9)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 10)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 11)4-氨基-N-(5-(4-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 12)4-氨基-N-(5-(3，5-ニ甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 13)4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 14)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；15)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 16)4- (4- (4-こ基哌嗪-I-基)苯基氨基)-N- (2-甲基-5- (3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 17)4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 18)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 19)4-(2-羟こ基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 20)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-吗啉代こ基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 21)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；22)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (2-甲基-IH-咪唑-ト基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 23)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基こ酸酷； 24)4-(环丙基氨基)-N- (5- (4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 25)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酷； 26)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-IH-咪唑-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 27)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 28)N- (5- (3-溴代-5-(三氟甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基苯基)_4_ (环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 29)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 30)4-(环丙基氨基)-N-(5-(6-(4-こ基哌嗪-I-基)吡啶_3_基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 31)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-ニ甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 32)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-ニ氮杂环庚烷-I-基)甲基)-3_(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 33)(S) -4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- ((3- ( ニ甲基氨基)吡咯烷-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 34)4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- (4-羟甲基)-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 35)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (4-(1-甲基哌啶_4_基氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 36)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 37)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 38)4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- ((4-こ基哌嗪_1_基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 39)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 40)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 41)4-(环丙基氨基)-N-(5- (3- (3- ( ニ甲基氨基)丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；42)4-氨基-N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 43)4-氨基-N-(5-(3，5-ニ甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 44)N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)-4-(5-甲基吡啶_2_基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 45)N- (5- (3- (1H-吡咯-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)_2_甲基苯基)~4~氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 46)4-氨基-N- (5- (3- ( ニ甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 47)N- (5- (3- (1H-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)_2_甲基苯基)_4_氨基 噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 48)4-氨基-N-(5-(3-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 49)4-氨基-N- (5- (4- ((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 50)1-(4-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基こ酸酷； 51)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 52)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(卩比啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 53)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(卩比啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 54)4-氨基-N-(5-(异喹啉-I-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 55)4-氨基-N-(5-(异喹啉-3-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 56)4-氨基-N-(5-(4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 57)Ν-(5-(1Η-吲哚-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 58)4-氨基-N-(2-甲基-5-(吡啶酰胺基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；59)4-氨基-N- (2-甲基-5-(烟酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；60)4-氨基-N- (5-(异烟酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 61)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；62)4-氨基-N-(5-(3-氟苯基酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；63)4-氨基-N-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 64)(R)-4-氨基-N-(5-(3-(3-( ニ甲基氨基)吡咯烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 65)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 66)4-氨基-N-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 67)N-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺； 68)4-氨基-N-(5-(I-(4-氟苄基)-3-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 69)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 70)4-(环氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 71)4-(环戊基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 72)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 73)4-(4-(4-こ基哌嗪-I-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 74)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 75)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 76)(S) -4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- ((3- ( ニ甲基氨基)吡咯烷-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 77)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-IH-咪唑-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 78)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4_(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 79)4-(こ基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 80)4-(环戊基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 81)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 82)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (4- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；83)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (2-甲基-IH-咪唑-ト基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 84)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-( ニ甲基氨基)吡咯烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基 )噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 85)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 86)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3-(吗啉代_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 87)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-ニ氮杂环庚烷-I-基)甲基)-3_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 88)4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- (2，4- ニ甲基-IH-咪唑-I-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 89)4-(环丙基氨基)-N- (2-氟代-5- (3- (4-甲基-1，4- ニ氮杂环庚烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 90)4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- (2，4- ニ甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 91)N-(5-(3-(1H-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 92)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-( ニ甲基氨基)吡咯烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 93)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-1，4- ニ氮杂环庚烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 94)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(ニ甲基氨基)吡咯烷_1_基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 95)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(ニ甲基氨基)吡咯烷_1_基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 96)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(I-甲基哌啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 97)4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- ( ニこ基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)_2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 98)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (4-(1-甲基哌啶_4_基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 99)N-(2-氯代-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 100)(R) -4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- (3- ( ニ甲基氨基)吡咯烷-ト基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 101)N- (2-氯代-5- (3- (2，4- ニ甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 102)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吗啉代氨基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 103)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 104)4-(环丙基氨基)-N- (2-氟代-5- (4- (4-甲基哌嗪_1_基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 105)4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- (2- ( ニ甲基氨基)こ基氨基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 106)(S) -4-(环丙基氨基)-N- (5- (4- (3- ( ニ甲基氨基)吡咯烷-ト基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；107)(S) -4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- (3- ( ニ甲基氨基)吡咯烷-ト基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 108)4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- (2，4- ニ甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2_氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 109)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3-(哌啶-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 110)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(4-こ基哌嗪-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 111)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶_4_基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 112)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5- (3-(吡咯烷-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 113)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基吡咯烷_1_基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 114)4-(环丙基氨基)-N- (5- (3- ( ニこ基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)_2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 115)4-(环丙基氨基)-N-(5- (3-こ基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)_2_甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 116)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基哌啶_4_基氨基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 117)4-(环丙基氨基)-N- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 118)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 119)4-(环丙基甲酰胺基)-N- (2-甲基-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 120)4-苯甲酰胺基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；121)4-(环丙基氨基)-N- (2-氟代-5- (3- (4-甲基-IH-咪唑-ト基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；122)4-氨基-N-(5-(3-(4-氯代-3-(ニ氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 123)4-(环丙基氨基)-N- (2-甲基-5- (3- (3- (4-甲基-IH-咪唑-ト基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 124)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 125)N-(3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ炔基)-4-甲基苯基)-3- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 126)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)こ炔基)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 127)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)こ炔基)-N-(4-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)-3_(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺； 128)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)こ炔基)-4-甲基-N-(4-(I-甲基哌嗪-I-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；及其可药用盐、水合物和溶剂化物。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物在制备预防或治疗由蛋白激酶过表达所引起的细胞生长异常疾病的药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述蛋白激酶是Bcr-Abl、FGFR、Flt、KDR、roGFR、Fms、Kit、Raf、Tie2、Src 或 Ret。
8.权利要求6所述的用途，其中所述细胞生长异常疾病是胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宮癌、宫颈癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌症、淋巴瘤、银屑病或纤维腺瘤。
9.权利要求8所述的用途，其中所述血液癌症是白血病、多发性骨髄瘤或骨髄增生异常综合征；并且所述淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
10.用于预防或治疗由蛋白激酶过表达所引起的细胞生长异常疾病的药物组合物，其包含权利要求I至5中任一项所述的化合物。
11.式(II)的化合物
12.式(III)的化合物
13.式(IV)的化合物
14.式(V)的化合物
全文摘要
本发明涉及对蛋白激酶有极佳抑制活性的式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或者其可药用盐、水合物或溶剂化物，以及包含其的药物组合物在预防或治疗细胞生长异常疾病中有效。
文档编号C07D495/14GK102725296SQ201180007568
公开日2012年10月10日 申请日期2011年1月31日 优先权日2010年1月29日
发明者丁承贤, 咸泳搢, 孙正范, 安永吉, 宋芝连, 崔华逸, 崔焕根, 崔载律, 朴桐湜, 李在哲, 李圭恒, 沈台辅, 郑煐熹, 金东煜, 金孟燮, 金焕, 金银英 申请人:加图立大学校产学协力团, 韩国科学技术研究院, 韩美科学株式会社