Akt活性抑制剂的制作方法

专利名称：：Akt活性抑制剂的制作方法AKT活性抑制剂
背景技术：
：本发明涉及取代的二氮杂萘化合物，所述化合物是一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(还称为PKB;在下文中称为"Akt，，)同工酶的活性抑制剂。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物以及在癌症治疗中使用本发明化合物的方法。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和在多种疾病例如变性性神经元疾病、心血管疾病和癌症的发病才几理中都起着至关重要的作用。近期的研究已经使得参与程序性细胞死亡调节或执行的各种促凋亡基因产物和抗凋亡基因产物得到了确认。抗凋亡基因的表达，例如BC12或Bd-XL的表达，抑制各种刺激诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因，例如Bax或Bad的表达会导致程序性细胞死亡(Aams等人，Science,281:1322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行是由与半胱天冬酶(caspase)-l相关蛋白酶介导的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9等(Thornberry等人，Science,281:1312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3，-OH激酶(PI3K)/Akt途径对调节细胞存活/细胞死亡显得很重要(Kulik等人,Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997);Franke等人，Cell,88:435-437(1997);Kauffmann-Zeh等人，Nature385:544-548(1997);HemmingsScience,275:628-630(1997);Dudek等人，Science,275:661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-l(IGF-1)，通过诱导PI3K的活性，促进各种条件下细胞的存活(Kulik等人，1997,Hemmings1997)。活化PI3K导致磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(Ptdlns(3,4，5)-P3)产生，磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸继而与含有血小板白细胞C激酶底物同源(PH)结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合，并促进其活化(Franke等人，Cell,81:727-736(1995);HemmingsScience,277:534(1997);Downward,Curr.Opin.CellBiol.10:262-267(1998);Alessi等,EMBOJ.15:6541-6551(1996))。PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt突变体破坏了这些生长因子或细胞因子促进存活的活性。早已披露PI3K抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt的活化。另外，在细胞正常经历凋亡性细胞死亡的条件下，组成型活性PI3K或Akt突变体的导入可促进细胞存活(Kulik等人，1997,Dudek等人，1997)。第二信使调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt亚家族的3个成员已经得到了鉴定，并分别称之为Aktl/PKBa、Akt2/PKBP和Akt3/PKB丫(在下文称为"Aktl"、"Akt2"和"Akt3")。同工酶是同源的，特别是在编码催化结构域的区域是同源的。通过响应PI3K信号发生的磷酸化作用，Akt得到激活。PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，产生第二信使磷脂酰-肌醇3,4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3,4-二磷酸，已经表明，这些信使会结合到Akt的PH域上。Akt激活的当前;^莫型提出，通过3，-磷酸化磷酸肌醇将酶募集到膜上，并在膜上通过上游激酶，产生Akt调节位点的石舞酸化作用(B.A.Hemmings,Science275:628-630(1997);B.A.Hemmings，Science276:534(1997);J.Downward,Science279:673-674(1998))。Aktl磷酸化发生在两个调节位点，催化结构域活化环上的Thr3G8和靠近羧基端的Ser473(D.R.Alessi等人，EMBOJ.15:6541-655K1996)和R.Meier等人，J.Biol.Chem.272:30491-30497(1997))。在Akt2和Akt3中，同等的调节磷酸化位点也会发生上述作用。在活化环位点使Akt磷酸化的上游激酶被克隆，称为3，-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不仅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖体S6激酶、p90RSK、血清及糖皮质素调节激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上游激酶对近羧基端的Akt调节位点的磷酸化尚未得到证实，但近期的报告提示该酶对于整联蛋白偶联性激酶(ILK-1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或自身磷酸化的作用。对人类肿瘤中Akt水平的分析表明，在为数众多的卵巢癌(J.Q.Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中，Akt2过量表达。同样还发现在乳腺癌细胞系和前列腺癌细胞系中，Akt3过量表达(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。肿瘤抑制剂PTEN,—种特异性去除Ptdlns(3,4,5)-P3中3，磷酸的蛋白质和脂质磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节蛋白(Li等人，Science275:1943-1947(1997),Stambolic等人,Cell95:29-39(1998),Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN的种系突变是造成人类癌症综合征的原因，例如Cowden病(Liaw等人，NatureGenetics16:64-67(1997))。很大比例的人类肿瘤中的PTEN缺失，且无功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化Akt的水平升高(Li等人，出处同上，Guldberg等人，CancerResearch57:3660-3663(1997)，Risinger等人，CancerResearch57:4736-4738(1997))。这些观察结果表明，在肿瘤发生中，PI3K/Akt途径在调节细胞存活或细胞凋亡中起着重要作用。通过使用例如LY294002和渥曼青霉素等抑制剂抑制PI3K,可获得对Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加区别地影响不^f又所有3个Akt同工酶，而且影响依赖于Pdtlns(3,4,5)-P3的含有其它PH结构域的信号分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族。另外，曾有报道披露Akt可被与PI3K无关的生长信号激活。另外，可通过阻断上游激酶PDK1的活性抑制Akt活性。尚无特异性PDK1抑制剂的报道。再者，抑制PDK1可能导致抑制其活性依赖于PDK1的许多蛋白激酶，例如，非典型PKC同工酶、SGK和S6激酶(Williams等，Curr.Biol.10:439-448(2000))。相对于在WO2006/135627中具体描述的环丙基取代的二氮杂萘化合物，本发明化合物具有意料不到的有利性质。本发明的一个目的是提供新的Akt抑制剂化合物。本发明的另一个目的是提供药物组合物，所述组合物包含是Akt抑制剂的新化合物。本发明的另一个目的是提供治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述Akt活性抑制剂。发明概述本发明提供了抑制Akt活性的取代的二氮杂萘化合物。具体地讲，所公开的化合物选择性地抑制一种或两种Akt同工酶。本发明还提供了含有所述抑制性化合物的组合物，以及通过将化合物给药至需要进^f亍癌症治疗的患者而抑制Akt活性的方法。发明详述本发明化合物可以用于抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Akt活性。在本发明的第一个实施方案中，Akt活性抑制剂由式A表示(R2)'其中E、F、G、H、I、J、K、L和M独立地选自C或N、其中每个E、F、G、H、I、J、K、L和M任选净皮R^取代；a是0或1;b是0或1;m是0、1或2;p独立地为0、1、2、3、4或5;环Y是(C4-C7)环烷基，所述环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代(d-Cs)烷基、(C!-C6)烷氧基、C02H、卣素、CN、OH和NH2;环Z选自(C3-Q)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R1选自H、氧代基、(C-0)aOb(Crd。)烷基、0^0)a(V芳基、(C-0)aOb(C2國d。)链烯基、(CK))aOb(C2-do)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(00)aOb(CVC8)环烷基、S(0)mNR7R8、SH、S(O)m-(Crdo)烷基和(CO)a(V杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自116的取代基取代；R2独立地选自氧代基、(C-O)aOb(d-Cu))烷基、(CO)aOb-芳基、(CK))aOb(C2画do)链烯基、(C-0)aOb(C2-do)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C-0)aOb(C3-Cs)环烷基、SH、S(0)mNR7R8、S(O)m-(d-do)烷基和(C二O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自W的取代基取代；R6是(C二O)aObd-d。烷基、(CO)aOb芳基、C2-d。链烯基、C2-C10炔基、(C-O)aOb杂环基、C02H、卣素、CN、OH、Obd-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧代基、CHO、(N=0)R7R8、S(0)mNR7R8、SH、S(0)m-(d-do)烷基或(C二0)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R&的取代基取代；R"选自0^0)aOb(Crd。)烷基、Oa(C-C3)全氟烷基、(C。-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卣素、CN、(CVdo)链烯基、(C2-C10,基、(C3-C6)环烷基、(Co-C6)亚烷基-芳基、(Q)-C6)亚烷基-杂环基、(C()-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(QrC6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(Co-C6)亚烷基-C02H,所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(d-C6)烷氧基、卤素、C02H、CN、OaOX3)b(d-C6)烷基、氧代基和N(R、；R7和R8独立地选自H、(C二O)aOb(CrCu))烷基、(C二0)aOb(C3-Cs)环烷基、(C二O)aOb-芳基、(C二O)aOb-杂环基、(C2-d。)链烯基、(CVd。)炔基、SH、S02Ra和(CK))aNR、，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R"的取代基取代，或者R和RS可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R&的取代基取代；Ra是(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基或杂环基；并且Rb独立地为H、(C广C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C二0)aOb(C广C6)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。在本发明的第二个实施方案中，所述Akt活性抑制剂由式A表示，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>选自并且所有其他取代基和变量如在第一个实施方案中所定义；或其可药用盐或立体异构体。在本发明的第三个实施方案中，Akt活性抑制剂由式B表示:其中p是0、1或2;R2独立地选自(C广C6)烷基、(CrC6)烷氧基、C02H、卣素、OH和NH2;并且所有其他取代基和变量如在笫二个实施方案中所定义；或其可药用盐或立体异构体。在笫四个实施方案中，本发明抑制剂由式C表示其中a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;R2独立地选自(C广C6)烷基、(d-C6)烷氧基、C02H、卤素、OH和NH2;环Y是(CVC7)环烷基；R1选自H、氧代基、(OO)aOb(d-do)烷基、(C二O)aOb-芳基、(CK))aOb(C2画Co)链烯基、(CK))aOb(C2-do)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(C广C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(00)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)mNR7R8、SH、S(O)m(d-Cio)烷基和(CK))aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自W的取代基取代；R6是(C-O)aObd-Cu)烷基、(C=0)aOb芳基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、(C二O)aOb杂环基、C02H、卣素、CN、OH、Obd-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧代基、CHO、(NO)r7r8、S(0)mNR7R8、SH、S(0)m-(d-d。)烷基或(C二0)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R"的取代基取代；R"选自(C二0)aOb(C广d。)烷基、Oa(C广C3)全氟烷基、(C。-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-do)链烯基、(。2-(^10)炔基、(CVC6)环烷基、(C。-C6)亚烷基-芳基、(C()-Q)亚烷基-杂环基、(Cq-Q)亚烷基-N(R、、C(0)Ra、(Co-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(Q)-C6)亚烷基-C02H,所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(d-Q)烷氧基、卤素、C02H、CN、Oa(C:0)b(d-C6)烷基、氧代基和N(R^;r7和R8独立地选自H、(C-0)aOb(d-d。)烷基、(CK))aOb(C3-C8)环烷基、(C-O)aOb-芳基、(C二O)aOb-杂环基、(C2-do)链烯基、(C2-d。)炔基、SH、S02Ra和(C二0)aNR152,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自r&的取代基取代，或者r和rs可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R&的取代基取代；Ra是(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基或杂环基；并且Rb独立地为H、(C-C6)烷基、芳基、杂环基、(CVC6)环烷基、(C-Oy3b(d-C6)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。在第五个实施方案中，本发明抑制剂由式D表示其中a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;R独立地选自(C广C6)烷基、(Cr。6)烷氧基、C02H、面素、OH和NH2;环Y是(QrC7)环烷基；R1选自H、氧代基、(CK))aOb(CrCu))烷基、(。=0、(\-芳基、(C二0)aOb(C2-d。)链烯基、(C-0)aOb(C2-do)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(00)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)mNR7R8、SH、S(O)m-(Crdo)烷基和(CK))aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自116的取代基取代；R6是(C=O)aObCrC10烷基、(C=0)aOb芳基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、0^0)aOb杂环基、C02H、面素、CN、OH、Obd國C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧代基、CHO、(N=0)R7R8、S(0)mNR7R8、SH、S(0)m-(d-d。)烷基或(CK))aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R&的取代基取代；R6a选自(CO)aOb(d-d。)烷基、Oa(d-C3)全氟烷基、(C。-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卣素、CN、(C2-d。)链烯基、(C2-C10,基、((VC6)环烷基、(Q)-C6)亚烷基-芳基、(C()-C6)亚烷基-杂环基、(C。-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(C。-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(Q)-C6)亚烷基-C02H,所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(C广C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、Oa(C二0)b(d-C6)烷基、氧代基和N(Rb)2;R7和R8独立地选自H、(C-O)aOb(Crdo)烷基、(CO)aOb(C3-C8)环烷基、(C:O)aOb-芳基、(CO)aOb-杂环基、(C2-do)链烯基、(C2-do)炔基、SH、S02Ra和(C-0)aNRb2,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R"的取代基取代，或者R和RS可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R&的取代基取代；Ra是(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；且Rb独立地为H、(d-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(CK))aOb(d-Cs)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。在笫六个实施方案中，Akt活性抑制剂由式B表示其中:是a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;112独立地选自(d-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、C02H、卤素、OH和NH2;环Y是(CrC7)环烷基；X是O或NR9;R!选自(C-0)aOb(d-d。)烷基、(C二O)aOb國芳基、(00)aOb(C2隱d。)链烯基、(C二0)aOb(C2-do)炔基、C02H、卤素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(d-do)烷基和(C-0)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被下列基团取代(C-O)aOb(d-Cu))烷基、Oa(C广C3)全氟烷基、(Co-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-do)链烯基、(C2-do)炔基、(C3-Q)环烷基、(C。-C6)亚烷基-芳基、(Co-C6)亚烷基-杂环基、(Co-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(C。-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(QrC6)亚烷基-C02H;R7和R8独立地选自H、(CK))aOb(Crd。)烷基、(0=0、0"(33-(38)环烷基、(CO)aOb-芳基、(CO)aOb-杂环基、(C2-do)链烯基、(C2-do)炔基、SH、S02Ra和(C-0)aNRb2;R9选自(C:O)aOb(Crdo)烷基、(CO)aCV芳基、(C=O)aOb(C2-C10;^烯基、(00)aOb(C2-do)炔基、OH、Ob(C广C6)全氟烷基、(CO)aNR7R8、CN、(C-0)aOb(C3-Cs)环烷基、S(0)2NR7R8、S(0)2國(C广d。)烷基和(CK))aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被下列基团取代(C:O)aOb(d-do)烷基、Oa(C广C3)全氟烷基、(Co-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(CVd。)链烯基、(C2-do)炔基、(CVC。环烷基、(QrC"亚烷基-芳基、(Co-Q)亚烷基-杂环基、(C。-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)R3、(Co-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(Co-C6)亚烷基-C02H;Ra是(d-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基；且Rb独立地为H、(C广C6)烷基、芳基、杂环基、(CVC。环烷基、(C二0)aOb(d國C6)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。在第七个实施方案中，Akt活性抑制剂由式E表示其中'.环Y是环丁基；W是H、嘧啶基、OH、甲基或环丙基；或其可药用盐。具体的本发明化合物包括l-(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-9);l画[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基-[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-10);l一[4-(9-苯基-3-[l,2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-fj-l,6國二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-ll);l-[4-(9-苯基-3-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-12);l画[4-(3-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-6-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-13);l一(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,3-三唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-14);l-[4-(9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-15);8_[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-3-醇(1画16);l陽[4-(3-曱基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1國17);l國H-[3-(二氟甲基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-18);{8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘國3-基}甲醇(1-19);l-(4-[3-(甲氧基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-20);l-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}乙醇(1-21);2國(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-3國基}丙-2-醇(1-22);l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-23);l-[4-(3-环己基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-24);l國(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-25);1-{4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3，4-1]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-26);l画(4-[3-(2-曱基四氢-2H-吡喃-2-基)-9-苯基-[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-27);l國(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-28);l國(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-29);l画[4-(3-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-30);l隱(4-[3-(l-曱基-lH-l，2,3-三唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘_8_基]苯基}环丁胺(1_31);l-[4-(3-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-32);l國(4-[9-苯基-3-(lH-吡唑-4-基)[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-33);l國[4-(9-苯基-3-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-34);l-(4-(3-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-9-苯基[l，2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(1-35);1_{4-[3-(4-羟基苯基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基〗苯基)环丁胺(l-36);1一(4-{3-[4-(羟基曱基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-5]-1,6-二氮杂萘誦8-基}苯基)环丁胺(1-37);l画[4-(9-苯基-3-p比啶-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基)笨基]环丁胺(l-38);l國[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-39);l國[4-(9-苯基-3-哒嗪-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-40);l-[4-(9-苯基-3-嘧啶-5-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-41);l陽[4-(9-苯基-3-吡。秦-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-42);3-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[U,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-lH-l，2,4-三唑(l-43);1-{4-[3-(6-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-44);l-(4-[3-(2-羟基苯基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-45);l画(4-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8_基]苯基}环丁胺(1-46);1_{4_[3-(3-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-47);1_{4-[3-(6-羟基吡啶-3-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-48);l國(4-(3國[5-(曱氧基羰基)p比啶画2-基]國9國苯基[l,2,4]三唑并[3,4國f]-l,6-二氮杂萘_8-基}苯基)环丁胺(1-49);1-{4-[3-(5-羟基吡。秦-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘國8-基]苯基}环丁胺(1-50);1-{4-[3-(4-羟基嘧啶-5-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡>1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-51);l國[4-(3-氨基曱酰基-9-苯基[l，2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-52);4-((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)吗啉(1-53);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-四唑-l-基甲基)[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘(l-54);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘(卜55);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-吡唑-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘(l-56);l-(4-[3-(氮杂环丁烷-l-基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8_基]苯基}环丁胺(1-57);l画[4-(3-U乙基(甲基)氨基]曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-58);1-{4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基曱基)[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(l-59);1-(4-{3-[(二乙基氨基)甲基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(1-60);2_[({8_[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-3-基}曱基)(甲基)氨基]乙醇(1-61);l-(4-[9-苯基-3-(哌啶-l-基甲基)[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-62);l-(4-[9-苯基-3-(哌。秦-l-基甲基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-63);(3R)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-fH,6-二氮杂萘_3-基}曱基)他咯烷-3-醇(l-64);(3S)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)吡咯烷-3-醇(l-65);1-[4-(3-{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]甲基}_9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-66);2,2'-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)亚氨基]二乙腈(1-67);4-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)哌嗪-2-酮(l-68);1_({8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-3-醇(l-69);l画(4-(3-[(4-氟哌啶-l-基)甲基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(1-70);2-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-3-基}甲基)(丙基)氨基]乙醇(1-71);(3R)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘_3-基}甲基)-N,N-二曱基吡咯烷-3-胺(l-72);-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-2-基]曱醇(1-73);-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-3-基]甲醇(l-74);l-[4-(3-U(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基]曱基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-75);-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)哌啶-4-基]甲醇(1-76);2_[({8_[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-3-基}曱基)(丁基)氨基]乙醇(l-77);卜((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-4-曱酰胺(1-78);l-(4-(3-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)甲基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(1-79);2國[l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙醇(l-80);1-{4-[3-(3,4-二氢异喹啉-2(111)-基曱基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-81);1-[4-(3-{[曱基(2-苯基乙基)氨基]曱基}-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-82);l画(4-(9-苯基-3-[(丙基氨基)曱基][l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基)环丁胺(l-83);1画(4-{3-[(苄基氨基)曱基]-9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(l-84);l-(4-(3-[(曱基氨基)甲基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基〉苯基)环丁胺(l-8》；l醫(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-3-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-86);1画{4-[3-(5-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-87);l画(4-[3-(铵基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基》环丁胺(l-88);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-3-[(l-甲基-lH-咪唑-4-基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-fj-l，6-二氮杂萘(l-89);l-[4-(9-苯基-3-p比啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-90);l國[4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-91);l一(4-[3-(3-羟基苯基)-9-苯基[l，2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-92);1國(4-{3-[羟基(甲氧基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺(1-93);l-[4-(3,9-二苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-94);l-[4-(3-环丁基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-95);1-{4-[3-(环丙基曱基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-5]-1，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-96);2-(8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}哌啶(1-97);l-[4-(9-苯基-3-丙基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1國98);l-[4-(3-乙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1画99);1-[4_(3_乙氧基_9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-100);l-((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘画3-基}甲基)陽4國羟基咪"定(1-101);l-[4-(3-异丁基-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-102);l-(4-[3-(2-羟基-2-曱基丙基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-103);l-(4-[3-(l-羟基丙基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-104);l-(4-[9-苯基-3-(lH-吡唑-5-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-107);l-(4-[3-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-108);l國(4-[3-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-109);l-(4-[9-苯基-3-(4-哒嗪基)[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-110);l-(4-[3-(3-甲基-lH-l，2,4-三唑-5-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-111);l-(4-[3-(3-甲基-lH-吡唑-4-基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘画8-基]苯基)环丁胺(l-112);l-(4-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-fj-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-113);1一{4-[9-苯基-3-(1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[3,4-fJ-l,6-二氮杂萘-8-基]笨基)环丁胺(l-114);l-(4-[3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-115);1國{4-[3-(1-苯并噻吩-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-116);l画(4-[3-(lH-吲哚-2-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-117);l國(4-[3-(lH-吲哚-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-118);l-(4-[3-(5-甲基-4-异卩恶唑基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-119);1國{4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-1]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-120);l-(4-[3-(l,3-鹏唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-121);l國(4-[9-苯基-3-(3-噻吩基)[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-122);4画(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘隱3-基)-lH-吡唑-3-胺(l-123);l國(4-[3-(lH-吲唑-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-124);l墨(4-[3-(5-甲基-3-异嚼唑基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-125);l腸(4-[3-(5-曱基-l,2,3-噻二唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-126);1國{4-[9-苯基-3-(1,2，5-噻二唑-3-基)[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-127);1-{4-[3-(1,2,54恶二唑-3-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-128);b(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6画二氮杂萘_8_基]苯基}环丁胺(2-6);1國{4-[3-甲基-9-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-/|-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(2-7);l-(4-[3-(乙基氨基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(3-2);l-[2-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}氨基)乙基]-1-曱基哌啶(3-3);8誦[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-环己基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-胺(3-4);8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-(叔丁基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-3-胺(3-5);N'-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}^，:^-二曱基丙-1,3-二胺(3-6);l陽(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环戊胺(4-7);l國(4-[3-曱基-9-(4-氟苯基)[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环戊胺(4-8);l-(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环己胺(5-1);l画(4-[3-曱基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环己胺(5陽2);8-[4-(l-氨基环己基)苯基]-N-乙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘一3誦胺(6-l);l-[4-(2-苯基-9-吡啶-4-基[l,2,4]三唑并[4，,3，l,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺(7-8);l画[4國(2國苯基-9-p比啶-3画基[l,2，4]三唑并[4，,3，l,6]吡啶并[2,3國b]吡嗪國3画基)苯基]环丁胺(7-9);l画[4-(2-苯基-9-p比。秦-2画基[l,2，4]三唑并[4，,3，:l，6]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺(8-8);和l-[4-(2-苯基-9-丙基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺(8-9);或其可药用盐或立体异构体。本发明化合物的实例包括下列化合物的HC1盐l國(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-9);l國[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基-[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-10);l隱[4-(9-苯基-3-[l,2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l，2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-11);l-[4-(9-苯基-3-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基[l，2,4]三唑并[3,4-fJ-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-12);l國[4-(3-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-6-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-13);l陽(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,3-三唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-14);1-[4-(9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-15);8_[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4^-1，6-二氮杂萘-3-醇(1画16);l曙[4-(3-甲基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1國17);l一(4-[3-(二氟甲基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(1-18);{8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-3-基}曱醇(1-19);W4-[3-(甲氧基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-20);W8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘陽3画基}乙醇(1-21);2-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘画3-基}丙-2-醇(1-22);l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-23);l-[4-(3-环己基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-24);i-(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-25);1誦{4-[3-(4-曱基吗啉-2-基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘画8-基]苯基}环丁胺(1-26);l-(4-[3-(2-曱基四氢-2H-吡喃-2-基)-9-苯基-[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-27);l誦(4-[9-苯基-3-(四氬-2H-吡喃-3-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-28);l隱(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-29);l-(4-(3-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘_8_基}苯基)环丁胺(1_35);l-(4-[3-(4-羟基苯基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-36);1画(4-{3-[4-(羟基甲基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘國8-基)苯基)环丁胺(l-37);l-[4-(9-苯基-3-p比啶-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-38);l國[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-39);l國[4-(9-苯基-3-哒嗪-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-40);l-[4-(9-苯基-3-嘧啶-5-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-41);l國[4-(9-苯基-3-吡。秦-2-基[l，2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-42);3國(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘画3-基)-5-氧代國4,5國二氢國lH陽l,2,4陽三唑(l國43);1-{4-[3-(6-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-44);l誦(4-(3-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8_基}苯基)环丁胺(1-49);1-{4-[3-(5-幾基吡。秦-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(l-50);l-[4-(3-氨基甲酰基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基〗环丁胺(l-52);4-((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)吗啉(1-53);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-四唑-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘(l-54);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘(l-55);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-吡唑-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-fJ-l,6-二氮杂萘(l-56);l隱(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-3-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-86);1画{4-[3-(5-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[1,2，4]三唑并[3,4-￡]-1，6-二氮杂萘國8-基]苯基}环丁胺(1-87);l一(4-[3-(铵基甲基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基〉环丁胺(l-88);8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-3-[(l-甲基-lH-咪唑-4-基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘089);l-[4-(9-苯基-3-吡啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-90);l國[4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-91);l隱(4-[3-(3-羟基苯基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-92);l國(4-P-[羟基(甲氧基)曱基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘國8國基}苯基)环丁胺(1-93);l國[4-(3,9-二苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-94);l-〖4-(3-环丁基-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-95);1-{4-[3-(环丙基甲基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-96);2-(8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}哌啶(1-97);l-[4-(9-苯基-3-丙基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-98);l-[4-(3-乙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-99);l-[4-(3-乙氧基-9-苯基[l,2，4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-100);l-((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘画3-基}曱基)-4-羟基p底p定(l-101);l画[4-(3-异丁基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-102);l-(4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-103);l陽(4-[3-(l-羟基丙基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-104);l画(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(2-6);l-(4-[3-曱基-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺(2-7);1_{4-[3-(乙基氨基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3，4-。-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(3-2);l-[2-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}氨基)乙基]-1-曱基哌啶(3-3);8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-环己基-9-苯基[l,2，4]三唑并[3，4-fl-l,6-二氮杂萘-3-胺(3-4);8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-(叔丁基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘_3-胺(3-5);N'-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}->^^-二甲基丙-1,3-二胺(3-6);l誦(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环戊胺(4-7);1國{4-[3-甲基-9-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环戊胺(4-8);l國(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环己胺(5-1);l國(4-[3-甲基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基〉环己胺(5画2);和8-[4-(l-氨基环己基)苯基]-N-乙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘_3_胺(6陽1);l-[4-(2画苯基國9陽p比口秦-2-基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡口秦-3-基)苯基]环丁胺(8-8);或其立体异构体。本发明化合物的实例包括下列化合物的TFA盐l画[4-(3-咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-30);l-(4-[3-(l-曱基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-31);l-[4-(3-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-32);l國(4-[9-苯基-3-(lH-吡唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-33);l國[4-(9-苯基-3-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-34);l画(4-[3-(2-羟基苯基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-45);l-(4-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-46);l國(4誦[3-(3-羟基吡啶-2國基)國9國苯基[l,2,4]三唑并[3,4國f]誦l,6画二氮杂萘國8國基]苯基}环丁胺(1-47);1國{4-[3-(6-羟基吡啶-3-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4<)-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-48);1-{4-[3-(4-羟基嘧啶-5-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!>1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺(1-51);和l國[4-(2-苯基-9-吡啶-4-基[l,2,4]三唑并[4，，3，l,6]吡啶并[2,3-6]吡。秦-3-基)苯基]环丁胺(7-8);或其立体异构体。本发明化合物是l-[4-(9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-15);或其可药用盐。本发明化合物是l曙[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-10);或其可药用盐。本发明化合物是8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并卩,4-f]-l,6-二氮杂萘-3(211)-酮(1-16);或其可药用盐。本发明化合物是l-[4-(3-甲基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-17);或其可药用盐。本发明化合物是l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(l-23);或其可药用盐。本发明化合物是l-[4画(2國苯基-9-p比。秦-2-基[l，2,4〗三唑并[4，,3，l,6]吡啶并[2,3國6]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺(8-8);或其可药用盐。本发明化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如E丄.Eliel和S.H.Wilen，StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWiley&Sons,NewYork,1994，p.1119-1190中所述)，并且可以存在为外消旋物、外消旋混合物和作为单一非对映异构体与所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这些立体异构体都包括在本发明内。此外，本申请公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且其两种互变异构形式都意图包括在本发明范围内，即使仅仅一种互变结构得到表明时。例如，下面的互变异构体形式在本发明范围内四唑作为1H/2H互变异构体的混合物存在。四唑部分的互变异构形式同样包括在本发明范围内。本发明还包括本文公开的化合物的前药。任何化合物的前药都可以使用众所周知的制药技术制得。当任何变量(例如f等)在任何结构中出现多于一次时，它在各次出现时的定义独立于下一次出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和变量的组合才是允许的。从取代基画入环系统中的线表示所示键可以连接在任何可取代环原子上。如果所述环系统为二环系统，那么其意图是该键连接双环部分的任一个环的任何适宜原子上。应当理解，本领域技术人员可以向本发明化合物内引入一个或多个硅(Si)原子以替代一个或多个碳原子，从而提供化学稳定的，并且易于通过本领域已知技术由容易获得的原料合成的化合物。碳和硅的共价半径不同，导致当比较类似C-元素和Si-元素键相比，键长和空间排列不同。这些差异导致当与碳相比，含有硅的化合物的尺寸和形状发生轻微变化。本领域技术人员应当理解，这样的尺寸和形状差异可导致效力、溶解度、缺乏靶活性、包装性质等的轻微或显著改变等(Diass，J.O.等人，Organometallics(2006)5:1188-1198;Showell,G.A.等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2006)16:2555-2558)。应当理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员进行选择，从而提供化学性质稳定并且可以由轻易获得的原料通过本领域熟知的方法以及下述方法轻易进行合成的化合物。如果取代基自身被多于一个基团取代，那么应当理解，这些多个基团可以在相同碳原子或者不同碳原子上，只要得到稳定结构即可。短语"任选被一个或者多个取代基取代"应当理解为等同于短语"任选被至少一个取代基取代"，在这种情形下，优选的实施方案将具有0~4个取代基，并且更优选的实施方案将具有0~3个取代基。本文使用的"烷基"意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，CrC10,如在"(Crdo)烷基"中应用的CrC10定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，"(d-Cu))烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。术语"环烷基"是指具有指定数目碳原子的单环饱和脂族烃基。例如，"环烷基"包括环丙基、曱基-环丙基、2,2-二曱基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。"烷氧基"表示经氧桥连接的具有指定数目碳原子的环烷基或者非环烷基。由此，"烷氧基"包含以上定义的烷基和环烷基。如果碳原子数目没有明确说明，那么术语"链烯基"是指含有2-10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选其中存在一个碳碳双键，并且可以存在最多四个非芳香碳碳双键。由此，"(C2-d。)链烯基"是指具有2-10个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。链烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么所述链烯基可以纟皮取代。术语"炔基"是指含有2-10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在最多三个碳碳三键。由此，"(C2-C10)炔基"是指具有2-10个碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-曱基丁炔基等。炔基的直链、支链或者环部分可以含有三键，并且如果表明为取代炔基，那么其可以被取代。在某些情况下，取代基可以定义具有包括0的碳原子范围，比如(Co-C6)亚烷基-芳基。如果芳基取值为苯基，那么该定义将包括苯基自身以及誦CH2Ph、-CH2CH2Ph和CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。本文使用的"芳基"是指任何在各环中有最多7个原子的稳定的单环或者二环碳环，其中至少一个环是芳香环。所述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。可以理解，在芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环的情况中，连接是经芳环进行的。本文使用的术语杂芳基表示在各环中具有最多7个原子的稳定的单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自0、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、。卡唑基、噌啉基、会逸啉基、p比哇基、巧卜呆基、苯并三哇基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、哺唑基、异嗜唑基、p引咮基、吡漆基、哒。秦基、吡吱基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，"杂芳基"还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，所述连接分别经芳香环或者经含杂原子环进行。对于取代基Q，所述杂芳基部分包括但不限于2-苯并咪唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基和4-异喹啉基。本文使用的术语"杂环"或者"杂环基"是指含有1-4个选自0、N和S的杂原子的3-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。由此，"杂环基，，包括上述杂芳基及其二氢或者四氢类似物。"杂环基，，的其它实例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并w恶唑基、咔唑基、。卡啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲。秦基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异嗜唑基、二氮杂萘基、w恶二唑基、嗜唑基、哺唑啉、异嗜唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒。秦基、吡。定基、嘧啶基、吡咯基、会唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氬p比喃基、四唑基、四峻并p比咬基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂革基、哌溱基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氬苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并嗜唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异哺唑基、二氢异噻唑基、二氢嗜二唑基、二氢嗜唑基、二氢吡溱基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧。定基、二氢吡咯基、二氬壹啉基、二氢四唑基、二氢"塞二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氬三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚曱二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢瘗吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者经杂原子进行连接。如本领域技术人员所理解，本文使用的"卣代，，或"面素"包括氯(C1)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。在式B的一个实施方案中，下式表示的部分在式B的另一个实施方案中，下式表示的部分:在另一个实施方案中，环z是苯基。在一个实施方案中，p独立地为0、1、2或3。在另一个实施方案中，p独立地为0、l或2。在另一个实施方案中，p独立地为l。在一个实施方案中，R!选自氧代基、(CK))aOb(d-Cn))烷基、(C二0)aOb-芳基、(CK))aOb(C2-do)链烯基、(CK))aOb(C2-d。)炔基、C02H、卤素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(Crdo)烷基和(CK))aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被R"取代。在另一个实施方案中，W选自氧代基、(CK))aOb(d-Cu))烷基、C02H、卣素、OH、CN、(d國Q)烷氧基、S(0)2NR7R8、SH、S(O)2-(CrC10)烷基、0(CO)(Ci-C6)烷基和N(Rb)2,所述烷基任选被R&取代。在另一个实施方案中，W选自氧代基、NH2、OH、SH、Oa(d-C6)烷基，所述烷基任选被R"取代。在另一个实施方案中，R"选自氧代基、(C二O)aOb(d-Cu))烷基、C02H、卣素、OH、CN、(d隱C6)烷氧基、0(C-0)(C陽C6)烷基、(C2-C10)链烯基和N(Rb)2,所述烷基任选被Rb、OH、(C广C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C二0)(C广C6)烷基、氧代基和N(Rb)2取代。在一个实施方案中，Rb独立地选自H和(C广C6)烷基。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；W选自H、杂环基、(C3-C6)环烷基、OH、(d-Cs)烷基、NH(d-C6)烷基、NH-杂环基、NH-环烷基，所述杂环基、环烷基和烷基任选被以下基团取代卣素、(Ci-C6)烷基、(C广C6)烷基-NH2、OH、0(d-C6)烷基，并且R2是H或F。在式B的一个实施方案中，环Y是环丁基；W是H或(d-C6)烷基；并且R2是H或F。在式B的另一个实施方案中，环Y是环丁基；Ri是H、OH或(CrC6)烷基；并且W是H或F。在式B的另一个实施方案中，环Y是环丁基；p是0;并且W是H、嘧啶基、氧代基、OH、甲基或环丙基。在式B的另一个实施方案中，环Y是环丁基；p是0;并且W是OH或氧代基。在式C的一个实施方案中，W选自氧代基、(CK))aOb(C广do)烷基、(C:O)aOb-芳基、(C-0)aOb(C2-do)链烯基、(C:0)aOb(C2-do)炔基、C02H、卤素、OH、Ob(CrC6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)Hd-Ci。)烷基和(CK))aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被R"取代。在式C的另一个实施方案中，W选自氧代基、(CK))aOb(d-do)烷基、C02H、卣素、OH、CN、(C广C6)烷氧基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(d-d。)烷基、0(C-0)(CrC6)烷基和N(Rb)2，所述烷基任选被R6a取代。在式C的另一个实施方案中，W选自氧代基、NH2,OH、SH、03(d-C6)烷基，所述烷基任选被R"取代。在式C的另一个实施方案中，R2选自氧代基、(CK))aOb(d-do)烷基、C02H、卣素、OH、CN、(CrQ)烷氧基、0(CK))(C广C6)烷基、(C2-do)链烯基和N(Rb)2,所述烷基任选被Rb、OH、(C广C6)烷氧基、卤素、C02H、CN、0(CK))(Ci-C6)烷基、氧代基和N(Rb)2取代。在式C的另一个实施方案中，R^选自H、杂环基、(C3-Q)环烷基、OH、(CrQ)烷基、NH(C广C6)烷基、NH-杂环基、NH-环烷基，所述杂环基、环烷基和烷基任选被下列基团取代卣素、(d-C6)烷基、(CVC6)烷基-NH2、OH、0(C-C6)烷基，并且R2选自H和卤素。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；W选自H、杂环基、(C3-Q0环烷基、OH、(d-C6)烷基、NH(d-C6)烷基、NH-杂环基、NH-环烷基，所述杂环基、环烷基和烷基任选被下列基团取代卣素、(C广Q)烷基、(C广C6)烷基曙NH2、OH、0(C广C6)烷基，并且R2是H或F。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；W是H或(C广C6)烷基；并且R是H或F。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；R1是H、OH或(d-C6)烷基；并且R2是H或F。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；p是0;并且W是H、嘧啶基、氧代基、OH、曱基或环丙基。在式C的另一个实施方案中，环Y是环丁基；p是0;并且W是OH或氧代基。在式D的一个实施方案中，W选自氧代基、(C=O)aOb(C-C10)烷基、(C二O)aOb-芳基、(C-0)aOb(C2-do)链烯基、(C-0)aOb(C2-d。)炔基、C02H、卤素、OH、Ob(d國C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)环烷基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(d-do)烷基和(CO)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被R"取代。在式D的另一个实施方案中，W选自氧代基、(C二O)aOb(d-do)烷基、C02H、卣素、OH、CN、(C广C6)烷氧基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(d-do)烷基、0(C-0)(C广C6)烷基和N(Rb)2，所述烷基任选被R6a取代。在式D的另一个实施方案中，R^选自氧代基、NH2、OH、SH、0"d-C6)烷基，所述烷基任选被R"取代。在式D的另一个实施方案中，112选自氧代基、(C二O)aOb(d-do)烷基、C02H、卣素、OH、CN、(C广C6)烷氧基、0(C二0)(C广C6)烷基、(C2-CQ)链烯基和N(Rb)2,所述烷基任选被Rb、OH、(d-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、0(C二0)(CrC6)烷基、氧代基和N(Rb)2取代。在式D的另一个实施方案中，W选自H、杂环基、(CVC6)环烷基、OH、(C广C6)烷基、NH(d-C6)烷基、NH-杂环基、NH-环烷基，所述杂环基、环烷基和烷基任选被下列基团取代卣素、(d-C6)烷基、(d-C6)烷基-NH2、OH、0(d-C6)烷基，并且R2选自H和卣素。在式D的另一个实施方案中，环Y是环丁基；W选自H、杂环基、(C3-C6)环烷基、OH、(d-C6)烷基、NH(d-C6)烷基、NH-杂环基、NH-环烷基，所述杂环基、环烷基和烷基任选被下列基团取代卣素、(d-C6)烷基、(d-C6)烷基-NH2、OH、0(d-C6)烷基，并且R2是H或F。在式D的另一个实施方案中，环Y是环丁基；W是H或(d-C6)烷基；并且I^是H或F。本发明包括游离形式的式A化合物以及其可药用盐和立体异构体。在此例证说明的一些分离的具体化合物为胺化合物的质子化盐。术语"游离形式"是指为非盐形式的胺化合物。本发明所包含的可药用盐不仅包括对于在此所述具体化合物而例证说明的分离的盐，而且包括游离形式的式A化合物的所有一般可药用盐。所述化合物的具体盐的游离形式可以通过应用本领域已知的工艺进行分离。例如，上述游离形式可以通过用适宜的稀石威水溶液处理所述盐而重新得到，所述稀石威水溶液比如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可能略微不同于其相应的盐形式，比如在极性溶剂中的溶解度，但是基于本发明目的，其酸和碱盐在其它药学方面等同于它们相应的游离形式。本发明化合物可药用盐可以由含有碱性或者酸性部分的本发明化合物通过常规化学方法进行合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱法进行制备，或者通过在适当溶剂或者溶剂的多种组合中，使游离碱与化学计量或者与过量的形成期望盐的无机酸或有机酸反应进行制备。类似地，酸性化合物的盐通过与适当的无机或者有机碱反应而得到形成。由此，本发明化合物可药用盐包括通过使本发明碱性化合物与无机或者有机酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、胺^f黄酸盐、磷酸盐和硝酸盐等等，以及由有机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、朴酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基-安息香酸盐、富马酸盐、曱苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙基二石黄酸盐、草酸盐、羟乙^P黄酸盐和三氟乙酸盐(TFA)等。当本发明化合物为酸性化合物时，适宜的"可药用盐"是指由可药用无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、妈盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺盐)、环胺盐和阳离子离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N^二节基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、曱基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可石咸、三乙胺、三曱胺、三丙胺和氨基丁三醇等。如上所述可药用盐以及其它一般可药用盐的制备由Berg等人，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.，1977，66:1-19,进行了更全面的描述。还应当指出，本发明化合物是潜在地内盐或者两性离子化合物，因为在生理条件下，化合物中的去质子酸性部分(比如羧基)可以成为阴离子，随后此电荷可以通过质子化阳离子电荷或者烷基化碱性部分(比如季氮原子)而得到内部平衡。本发明化合物是Akt活性的抑制剂，因此用于治疗癌症，特别是治疗与Akt活性紊乱及Akt下游细月包耙有关的癌症。这些癌症包括但不限于卵巢癌、胰腺癌、乳癌和前列腺癌，以及在其中胂瘤抑制剂PTEN发生突变的癌症(包括恶性胶质瘤)(Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sd.(1992)89:9267-9271;Cheng等人，Proc.Natl.Acad.ScL(1996)93:3636-3641;Bellacosa等人，Int.J.Cancer(1995)64:280-285;Nakatani等人，J.Biol.Chem.(1999)274:21528-21532;Graff，Expert.Opin.Ther.Targets(2002)6(1):103-113;和Yamada和Araki,J.CellScience.(2001)114:2375-2382;Mischel和Cloughesy,BrainPathol.(2003)13(1):52-61)。本文所提供的化合物、组合物和方法，被视为特别用于治疗癌症。可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括〃f旦不限于^14:(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、月旨肉瘤)、粘液瘤、横紋肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸态瘤；迎非小细胞肺癌，支气管癌(鳞状上皮细胞、未异化小细胞、未异化大细胞、恶性腺瘤)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠:食道(鳞状细胞癌、恶性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤(carcinoidtumors)、血管活性肠多肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)，结肠癌，结肠直肠癌，直肠癌；泌尿生殖道癌:肾癌(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚胎瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚性癌、恶性畸胎瘤、绒膜癌、肉瘤、间质细^^癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌:肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管用途癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨癌:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性皮肤纤维瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌:颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成^f见网膜细胞瘤、先天性胂瘤)、脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症:子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤发生前宫颈发育异常、卵巢癌(卵巢癌[浆液性嚢腺癌、粘蛋白嚢腺癌、未分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎^f黄紋肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌:血癌(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓组织增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤癌:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、胎块发育不良痣(molesdysplasticnevi)、月旨肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌:成神经细胞瘤。因此，本文使用的术语"癌细胞"包括患上述任何一种已确定病症的细力包。可以通过本发明化合物、组合物和方法进行治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、小肠癌、大肠癌、喉癌、头颈癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、曱状腺癌和血癌。可以通过本发明化合物、组合物和方法进行治疗的癌症包括^旦不限于乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌和非小细力包肺癌。可以通过本发明化合物、组合物和方法进行治疗的癌症包括<旦不限于乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)和肺癌(非小细胞肺癌)。可以通过本发明化合物、组合物和方法进行治疗的癌症包括但不限于、淋巴瘤和白血病。本发明化合物可用于治疗乳腺癌。本发明化合物可用于治疗前列腺癌。Akt信号调节血管生成中的多个关键步骤(Shiojima和Walsh，Circ.Res.(2002)90:1243-1250)。血管生成抑制剂在治疗癌症中的应用在文献资料已有记载，参见例如J.Rak等人，CancerResearch,55:4575-4580，1995和Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966。血管生成在癌症中的作用已在下述多种癌症和组织类型中得到了表明乳癌(G.Gasparini和A.L.Harris,J.Clin.Oncol.,1995，13:765-782;M.Toi等，Japan.J.CancerRes.,1994，85:1045-1049);膀胱癌(A.J.Dickinson等，Br.J.Urol.，1994，74:762-766);结肠癌(L.M.Ellis等，Surgery,1996，120(5):871-878)和口腔肿瘤(J.K.Williams等，Am.J.Surg.，1994,168:373-380)。其它癌症包括晚期肺瘤、毛细胞白血病、黑素瘤、晚期头颈癌、转移性肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性乳癌、乳腺癌，晚期黑素瘤、胰腺癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、各种实体瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺癌、恶性神经胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、宫颈癌、卡波西肉瘤、复发性间变神经胶质瘤和转移性结肠癌(Dredge等，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。由此，本申请所公开的Akt抑制剂也可以用于治疗这些血管生成相关的癌症。已经历新血管形成的肿瘤显示升高的转移可能性。事实上，血管生成对肿瘤生长和转移是至关重要的(S.P.Cunningham等人，Can.Research,61:3206-3211(2001))。因此，在本申请中公开的Akt抑制剂也可以用于预防或降^氐肿瘤细胞的转移。还包含在本发明范围的是治疗或预防涉及血管生成的疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物。眼部新血管形成病是其中大部分组织损害可以归咎于眼内血管的异常浸润的症状的一个实例(参见WO00/30651,2000年6月2日z〉布)。不期望的浸润可以由局部缺血性一见网膜病(比如由糖尿病性-f见网膜病、早熟儿视网膜病、—见网膜静脉闭塞等)或变性疾病(比如在老龄化相关性黄斑变性中观察到的脉胳膜新血管形成)引起。因此，通过给予本发明化合物对血管生长的抑制作用可以预防血管浸润，和可以预防或治疗涉及血管生成的疾病，例如—见网膜血管化、糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性等。还包括在本发明范围的是治疗或预防涉及血管生成的非恶性疾病的方法，所述疾病包括但不限于目艮疾病(例如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病和老龄化相关性黄斑变性)、动脉粥样硬化、关节炎、牛皮癣、月巴胖症和阿尔茨海默病(Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。在另一个实施方案中，治疗或预防涉及血管生成的疾病的方法包括目艮疾病(例如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病和老龄化相关性黄斑变性)、动脉粥样硬化、关节炎和牛皮痺。还包括在本发明范围的是治疗过度增殖性病症，例如再狭窄、炎症、自身免疫病和变态反应/哮喘的方法。还包括在本发明范围内的是本发明化合物涂覆支架(stent)的用途，以及由此本发明化合物在涂覆支架上用于治疗和/或预防再狭窄的用途(WO03/032809)。还包括在本发明范围内的是本发明化合物用于治疗和/或预防骨关节炎的用途(W003/035048)。还包括在本发明范围的是治疗高胰岛素血症的方法。本发明化合物还可以用于制备用于治疗上述疾病，特别是癌症的药物。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物为选择性抑制剂，其抑制效力取决于PH结构域。在该实施方案中，所述化合物对缺乏PH结构域的截短Akt蛋白表现为体外抑制活性降低或无体外抑制活性。在另一个实施方案中，本发明化合物选自Aktl选择性抑制剂、Akt2选择性抑制剂及Aktl和Akt2二者的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物选自Aktl选择性抑制剂、Akt2选择性抑制剂、Akt3选择性抑制剂及上述三种Akt同工酶中两种Akt的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物为所有三种Akt同工酶的选择性抑制剂，但不是经改造而删除PH结构域、删除铰链区或删除PH结构域和铰链区二者后的1种、2种或所有这些Akt同工酶的抑制剂。本发明还涉及抑制Akt活性的方法，所述方法包括给药需要其的哺乳动物药用有效量的本发明化合物。根据标准药物实践，本发明化合物可以单独或者以药物组合物的形式联用药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂一起给药至哺乳动物，包括人类。所述化合物可以口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠内和局部等给药途径。含有活性成分的药物组合物可为适于口服应用的形式，例如，片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质胶嚢剂或软质胶嚢剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何制备药物组合物的方法进行制备，并且为了提供美观适口的药物制剂，所述组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分。片剂包含与适用于片剂制备的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。所述赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，比如碳酸钓、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧曱基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂进行包衣，或者可以用已知技术对其进行包衣以掩盖药物的不适味道，或延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料，例如羟丙基曱基纤维素或羟丙基纤维素，或者，可以使用延时材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。用于口服应用的制剂还可为硬明胶胶嚢剂，其中活性成分与碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂进行混合；或者为软明胶胶嚢剂，其中活性成分与聚乙二醇等水可溶性载体进行混合，或与花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质进行混合。水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性材料。所述赋形剂为悬浮剂、分散剂或湿润剂，悬浮剂例如羧曱基纤维素纳、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然璘脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯曱酸乙酯或对羟基苯曱酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中得到制备。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可以向其中加入比如如上所述的甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如丁羟茴醚或Ot-生育酚)予以保存。通过向适于制备水性混悬剂的分散粉剂和颗粒剂中加入水，提供活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上述例证说明。其中还可存在另外的赋形剂，例如甜P未剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)予以保存。本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。所述油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可为天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，也可为从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜P未剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。糖浆剂和酏剂可以利用甜味剂进行制备，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。所述制剂还可包含緩和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂，以及抗氧化剂。所述药物组合物可以是无菌注射水溶液剂的形式。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林才各氏溶液和等渗氯化钠溶液。所述无菌注射制剂还可是无菌注射水包油微乳剂，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油性溶液掺入水和甘油的混合物中，从而制备形成微乳剂。所述注射液或注射微乳剂可以通过局部快速浓注引入到患者血管方式给药所述i液剂或微乳剂。为了保持这种恒定浓度，、可以使用恒定静脉递药装置。所述装置的实例为DeltecCADD-PLUSTM5400型静脉泵。所述药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水性混悬剂或油性混悬剂。所述混悬剂可以根据本领域已知技术，使用上述适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂还可以是无菌注射溶液剂或混悬剂，其中含有无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如1,3-丁二醇的溶液剂。另外，通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成甘油单酯或合成甘油二酯。另外，在注射剂制备中还可以使用脂肪酸例如油酸。式A化合物还可以用于直肠内给药的栓剂形式进行给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合得到制备，其中所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔化释放药物。这类材料包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。对于局部使用，可以使用含有式A化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等(对于本申请，局部使用应当包括漱口水和含漱剂)。本发明化合物可以通过局部应用合适的鼻内载体和递药装置以鼻内形式给药，或可以通过应用本领域普通技术人员熟知的经皮皮肤贴剂形式经皮途径进行给药。在以经皮递药系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间歇性的。本发明化合物还可以栓剂给药，所述栓剂使用比如可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯的基料。当将本发明的组合物给药至人类对象时，其日剂量通常将由处方医师进行确定，并且所述剂量通常将随着年龄、体重和个体患者的反应以及患者症状的严重程度而变化。使用本发明化合物的剂量方案可以根据多种因素来选择，包括类型、物种、年龄、体重、性别和所治疗癌症的类型；所治疗癌症的严重程度(即阶段)；给药途径；患者的肾和肝脏功能；以及所用具体化合物或其盐。本领域医生或兽医可以容易地确定和身见定治疗所需药物的有效量，以例如预防、抑制(完全或部分)或阻抑疾病的进展。例如，本发明化合物可以以最高达IO，OOOmg的总日剂量给药。本发明化合物可以每日给药一次(QD),或者分成多个日剂量例如每日两次(BID),以及每日三次(TID)。本发明化合物可以以最高达10,000mg,例如2,000mg、3,000mg、4,000mg、6,000mg、8,000mg或10,000mg的总日剂量纟合药，所述剂量可以作为每日一次剂量施用，或者可以分成如上所述的多个日剂量来施用。例如，本发明化合物可以以最高达l，OOOmg的总日剂量施用。本发明化合物可以每日给药一次(QD),或者分成多个日剂量例如每日两次(BID),以及每日三次(TID)。本发明化合物可以以最高达1,000mg,侈'H口200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1,000mg的总日剂量给药，所述剂量可以作为每日一次剂量施用，或者可以分成如上所述的多个日剂量来施用。另外，给药可以是连续的(即每天给药)或间歇的。本文使用的术语"间歇的"或"间歇地，，是指以规则或不规则间隔停止和开始。例如，本发明化合物的间歇给药可以是每周给药1-6天，或者其可以是指周期性给药(例如每天给药，连续2-8周，然后是最多1周的不给药的休息期)或者其是指隔天给药。另外，本发明化合物可根据上面描述的任何方案持续给药几周，然后是休息期。例如，本发明化合物可根据上面描述的任一方案持续给药2-8周，然后是1周的休息期，或者以100-500mg剂量每天给药两次，l周3-5天。在另外的特定实施方案中，本发明化合物可以每天给药三次，持续2周，然后是l周的休息期。本发明化合物的任何一种或多种特定剂量和剂量给药方案还可适用于要在联合治疗中使用的任何一种或多种治疗剂(下文称为"第二治疗剂")。另外，该第二治疗剂的特定剂量的和剂量给药方案可以进一步改变，并且最适剂量、剂量给药方案和给药途径将根据所用的特定的第二治疗剂为基础进行确定。理所当然的是，本发明化合物的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。在一个实施方案中，本发明化合物的给药是口服给药。在另一个实施方案中，本发明化合物的给药是静脉内给药。因此，根据这些实施方案，本发明化合物的给药是口服或静脉内给药，第二治疗剂的给药可以是口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体方式、通过吸入方式、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或緩慢释放剂型给药途径。另外，本发明化合物和第二治疗剂可以通过相同的给药形式给药，即，两种药物通过例如口服或IV给药。然而，还处在本发明范围内的是通过一种给药方式如口服途径给药本发明化合物，通过另一种给药方式如IV或在上文描述的任何其它的给药方式给药第二治疗剂。第一治疗过程(本发明化合物的给药)可以在第二治疗过程(即笫二治疗剂的给药)之前进行，在使用第二治疗剂的治疗之后进行，与第二治疗剂同时进行治疗，或者它们的组合。例如，可以确定本发明化合物的总的疗程。第二治疗剂可在开始用本发明化合物治疗之前给药，或者在使用本发明化合物治疗后给药。另外，抗癌治疗可以在本发明化合物的给药期间进行，但是无需在本发明化合物的整个治疗期间内进行。本发明化合物还可用于与治疗剂、化疗剂和抗癌剂联合。本发明公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的联合在本发明的范围内。这些药物可以在V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的CancerPrinciplesandPracticeofOncology,笫六版(February15,2001),LippincottWilliams&WilkinsPublishers中找到。本领域技术人员能够根据所涉及的药物的特性和癌症辨别哪种药物联合将是有用的。这些药物包括以下雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐类、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、Y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药物和干扰细胞周期关卡的药物。本发明化合物当与放射治疗共同给予时特别有用。"雌激素受体调节剂"是指不论通过何种机制干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二曱基-l-氧代丙氧基-4-曱基-2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基)]-苯基2,2-二曱基丙酸酯、4,4，-二羟基二苯曱酮-2,4-二硝基苯腙和SH646。"雄激素受体调节剂"是指不论通过何种机制干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。"类视黄醇受体调节剂"是指不论通过何种机制干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、a-二氟曱基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4，-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。"细胞毒剂/细胞抑制剂"是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑制细胞增殖、或者抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可激活化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、参与生长因子和细胞因子信号转导途径的激酶抑制剂、抗代谢药、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体耙向治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂、遍在蛋白连接酶抑制剂和aurora激酶抑制剂。细胞毒剂/细胞抑制剂的实例包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六曱蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、依罗夫文、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-曱基-吡啶)合铂、苄基鸟噪呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-|11-(己烷-1,6-二胺)卞-[二胺-钿(II)]双[二胺(氯)柏(II)]、二吖丙啶基精胺、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二曱基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脱氨基-3，-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脱曱氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)、Raf激酶抑制剂(例如Bay43-9006)和mTOR抑制剂(例如Wyeth公司的CCI-779)。低氧可激活化合物的一个实例为替拉扎明。蛋白体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3，,4，-二脱氢-4，-脱氧-8，-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、奥利他汀(auristatin)、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗胂瘤药(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二曱基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-曱基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(参见例如美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一个实施方案中，微管抑制剂/微管稳定剂不包括大环内酯类抗肿瘤药。拓朴异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3，,4，-0-夕卜亚千基-教酒菌素、9-曱氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、l-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-曱基-lH,12H-苯并[de]呋喃并[3，,4，b，7]-中氮茚并[l,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊香、替尼泊苷、索布佐生、2，-二曱氨基-2，-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二曱氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-l-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB，8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-曱氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二曱氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3，,4，6,7)萘并(2,3-d)-l,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7_羟基-8-曱氧基苯并苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4,5,卜de]吖啶-6-酮、^[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]曱酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,l-c]喹啉-7-酮和地美司钠。、WO03/105855、、WO04/058700、、WO05/019205、在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例，特别是人类有丝分裂驱动蛋白KSP的实例描述于以下PCT公布文本中WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"的实例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98和scriptaid。进一步涉及的其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以发现于以下文献中Miller,T.A.等J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。"参与有丝分裂进程的激酶抑制剂"包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK;特别是PLK-1抑制剂)、bub-l抑制剂和bub-Rl抑制剂。"aurora激酶抑制剂"的例子为VX-680。"抗增殖药"包括反义RNA寡核苷酸和反义DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢药，比如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、氨磷汀(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、内扎拉滨(nelzarabine)、2，-脱氧-2，-亚甲基胞苷、2，-氟亚甲基-2，-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氬-苯并呋喃基)磺酰基]-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-p比喃庚糖基]腺嘌呤、阿吡利丁(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][l,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩曱酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、乙酸11-乙酰基-8-(氨曱酰基氧基曱基)-4-曱酰基-6-曱氧基-14-氧杂-l,ll-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基酯、八氬吲嗪三醇(swainsonine)、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2，-氰基-2，-脱氧^4-椋榈酰-1-8-0-阿糖呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和曲妥单抗。单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。"HMG-CoA还原酶抑制剂"是指3-羟基-3-曱基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVAC01^,参见美国专利4,231,938、4,294，926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧，参见美国专利4,444，784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL⑧，参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL⑧，参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR,参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀(亦称雷伐它汀和BAYCHOL,参见美国专利5,177,080)。M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,笫85-89页(1996年2月5日)中的第87页，以及美国专利4,782,084和4,885,314中描述了这些HMG-CoA还原酶抑制剂和其它可用于本发明l吏用方法的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有可药用内酯和开链酸(即其内酯环打开形成游离酸)的形式，还包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯的形式，因而此类盐、酯、开链酸和内酯形式的用途都包括在本发明的范围内。"异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂"是指抑制异戊烯基-蛋白转移酶中任何一种或任何组合的化合物，包括法尼基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基蛋白转移酶II型(GGPTase-II，亦称RabGGPTase)。异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可发现于以下公开文本和专利中WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公布号0618221、欧洲专利公布号0675112、欧洲专利公布号0604181、欧洲专利公布号06%593、W094/19357、WO95/08542、W095/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美国专利5,532,359。异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例参见EuropeanJ.ofCaner,笫35巻，笫9期，第1394-1401页(1999年)。"血管生成抑制剂，，是指不论通过何种机制抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂或血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、环加氧酶抑制剂(包括非甾族抗炎剂(NSAID),比如阿斯匹林和布洛芬，以及选择性环氧加酶-2抑制剂，比如西利考昔和罗非考昔)(PNAS,第89巻，第7384页(1992年)；JNCI，第69巻，第475页(1982年)；Arch.Opthalmol.,第108巻，第573页(1990年)；Anat.Rec.,第238巻，第68页(1994年)；FEBSLetters,第372巻，笫83页(1995年)；Clin,Orthop.第313巻，第76页(1995年)；J.Mol.Endocrinol.,第16巻，第107页(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.,第75巻，第105页(1997年)；CancerRes.，第57巻，第1625页(1997年)；Cell,第93巻，第705页(1998年)；Intl.J.Mol.Med.,笫2巻，第715页(1998页)；J.Biol..Chem.,第274,第9116页(1999年))、甾族抗炎药(例如皮质甾类、盐皮质甾类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、曱泼尼龙、培他米松)、羧基酰胺基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰-羰基-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见NatureBiotechnology,第17巻，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature,362,841-844(1993);WO00/44777和WO00/61186)。其它调节或抑制血管生成且也可以与本发明化合物联合使用的治疗剂，包括调节或抑制凝固系统和纤维蛋白溶解系统的试剂(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的综述)。所述调节或抑制凝固途径和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(亦称活性凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]抑制剂)(参见ThrombosisRes.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经在美国序列号60/310,927(2001年8月8日提交)和60/349,925(2002年1月18日提交)中进行了描述。"干扰细胞周期关卡的药物"是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，因而使癌细胞对DNA损伤剂敏感。所述试剂包括ATR抑制剂、ATM抑制剂、CHK11和CHK12激酶抑制剂、及cdk和cdc激酶抑制剂，其中的具体实例为7-羟基星孢素、黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。"干涉受体酪氨酸激酶(RTK)的药物"是指抑制RTKs并因此抑制参与肺瘤生成和肺块进展的机构的化合物。此类药物包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c國Met的抑制剂。进一步的药物包括如Bume-Jensen和Hunter,Nature,411:355-365,2001所述的RTK抑制剂。"细胞增殖和存活信号转导途径抑制剂，，是指抑制细胞表面受体信号转导级联系统下游的化合物。此类抑制剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于例如在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140、US2004-0116432、WO02/083138、US2004-0102360、WO03/086404、WO03/086279、WO03/086394、WO03/084473、WO03/086403、WO2004/041162、WO2004/096131、WO2004/096129、WO2004/096135、WO2004/096130、WO2005/100356、WO2005/100344、US2005/029941、US2005/44294、US2005/43361、60〃34188、60/652737和60/670469中描述的Akt抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制剂(例如WyethCCI-779)和PI3K抑制剂(例如LY294002)。如上所述，与NSAID的联合涉及作为有效的COX-2抑制剂的NSAID的应用。对于本说明书，如果通过细胞或微粒体测定测得一NSAID对COX-2抑制的ICso为1juM或更低，则其是有效的。本发明还包括与作为选择性的COX-2抑制剂的NSAID的联合。对于本说明书，当NSAID具有抑制COX-2比抑制COX-l超过至少100倍的特异性时，该NSAID被定义为选择性的COX-2抑制剂，该特异性可通过细胞或微粒体测定，测出COX-2的IC5o与COX-l的ICso之专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604，260、美国专利5,698,584、美国专利5,710,140、WO94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5，466,823、美国专利5,633，272和美国专利5,932,598，它们都在此引入作为参考。特别可用于本发明治疗方法中的COX-2抑制剂为3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基"比啶；或者其可药用盐。被描述为特异性COX-2抑制剂并因而用于本发明中的化合物包括但不限于帕瑞考昔、BEXTRA⑧和CELEBREX⑧或者其可药用盐。血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内皮生长抑素(endostatin)、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基曱酸5-曱氧基-4-[2-曱基_3-(3-曱基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2,5]辛-6-基酯、乙酰dinanaline、5-氨基-l-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯曱酰基)苯基]甲基]-1&1,2,3-三哇-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-曱基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-曱基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(l,3-萘二磺酸酯)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚曱基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。以上所应用的"整联蛋白抑制剂"是指选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与av(33整联蛋白结合的化合物；选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与avPs整联蛋白结合的化合物；拮抗、抑制或对抗生理配体与av(33整联蛋白和av(35整联蛋白两者结合的化合物；以及拮抗、抑制或对抗毛细血管内皮细胞表达的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指OCvp6、Otv(38、Od&、Ot2(3"Ot5p!、(X6pi和006|34整写关蛋白的拮抗剂。该术语还指0Cv卩3、av(35、avp6、av(38、aPi、a2(3i、a5pi、a6pi和0t6P4整联蛋白中任何组合的拮抗剂。酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟曱基苯基)-5-甲基异喝唑_4-曱酰胺、3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亚甲基(methylidenyl)]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去曱氧格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-曱氧-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9，10，11,12-六氳-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3，,2，,1，-kl]吡咯并[3,4"][1,6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羟苯基)氨基-6,7-二曱氧基会唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基)-l-酞溱胺和EMD121974。内。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-丫激动剂和PPAR-5激动剂的联合可用于治疗某些恶性疾病。PPAR-y和PPAR-S是核过氧化物酶体增殖物激活受体y和核过氧化物酶体增殖物激活受体S。PPAR-y在内皮细胞上的表达及其参与血管生成已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.2000;41:2309-2317)。最近，有报告说明PPAR-丫激动剂在体外抑制对VEGF的血管生成反应；在小鼠中，马来酸曲格列酮和马来酸罗格列酮两者都抑制视网膜新血管形成的发育(Arch.Ophthamol,2001;119:709-717)。PPAR-丫激动剂和PPAR-丫/a激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-Oll、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR國H039242、JTT國501、MCC-555、GW2331、GW409544、丽2344、KRP297、NPOllO、DRF4158、丽622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基画3画三氟甲基國1,2隱苯基异嚅唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(公开于USSN09/782,856中)和)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-曱酸(公开于USSN60/235,708和60/244,697中)。本发明的另一个实施方案为现公开的化合物与用于治疗癌症的基因治疗的联合应用。有关治疗癌症的基因策略的概况参见Hall等(Am.J.Hum.Genet61:785-789,1997)和Kufe等(CancerMedicine,第五版，第876-889页，BCDecker,Hamilton2000)。基因治疗可用于传递任何肿瘤抑制基因。此类基因的实例包括但不限于p53，p53可通过重组病毒介导的基因转移进行传递(参见，例如美国专利6,069,134)、uPA/uPAR4吉4元剂("Adenovirus画MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis國DependentTumorGrowthandDisseminationinMice",GeneTherapy,1998年8月,5(8):1105國13)和干扰素y(J.Immunol.2000;164:217-222)。本发明化合物还可以与固有多药耐药性(MDR)抑制剂，特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR抑制剂联合用药。此类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。本发明化合物可与止吐药联合使用从而治疗恶心或呕吐，包括急性呕吐、延迟呕吐、晚期呕吐和先期呕吐，所述恶心或者呕吐可能是因单独使用本发明化合物或与放疗一起使用而引起。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药联合使用，特别是与下述止吐药联合使用神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、才各拉司琼、托烷司琼和扎托司琼；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质甾类，例如Decadron(i也塞米+〉)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或其它公开于美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮质甾类，例如吩噻嗪类(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、曱氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能药。在另一个实施方案中，与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质甾类等止吐药的联合疗法得到了公开，其用于治疗或预防由于给予本发明化合物而引起的呕吐。与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂在以下专利中得到了全面公开，例如，U.S.专利Nos.5，162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;欧洲专利公开Nos.EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522謹、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913,0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT国际专利公开Nos.WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;以及英国专利公开Nos.2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169它们都在此引入作为参考。、'在一种实施方案中，用于与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(RHl-(R)-(3,5-双(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)4-(3-(5-氧代-lH,4H-l,2,4-三唑并)曱基)吗啉，或者其可药用盐，有关内容描述于美国专利5，719,147中。本发明化合物也可与用于治疗贫血的治疗剂一起给药。所述贫血治疗剂为，例如，连续红血球生成受体激活剂(例如阿法依泊汀)。本发明化合物还可与用于治疗中性粒细胞减少症的治疗剂一起给药。所述中性粒细胞减少症的治疗剂为，例如，调节嗜中性粒细胞的形成和功能的造血生长因子(比如，人类粒细胞集落刺激因子(G-CSF))。G-CSF的实例包括非格司亭。本发明化合物还可与例如左旋咪唑、异丙肌苦和日达仙(Zadaxin)的免疫增强药一起给药。本发明化合物还可用于与P450抑制剂联合治疗或预防癌症，所述P450抑制剂包括异型生物质药物(xenobiotics)、奎尼丁、酪胺、酮康唑、睾酮、奎宁、曱吡酮(methyrapone)、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹桃霉素、环苯扎林、红霉素、可卡因、呋拉茶碱(furafyline)、西眯替丁、右美沙芬、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、地尔硫革、特非那定、维拉帕米、氢化可的松、伊曲康唑、米贝拉地尔、奈法唑酮和奈非那韦。本发明化合物还可用于与Pgp和/或BCRP抑制剂联合治疗或预防癌症，Pgp和/或BCRP抑制剂包括环孢菌素A、PSC833、GF120918、克列莫佛EL(cremophorEL)、烟曲霉毒素C、Ko132、Ko134、易瑞沙、曱磺酸伊马替尼、EKI-785、C11033、新生霉素、己烯雌酚、他莫昔芬、利血平(resperpine)、VX-710、色丙他汀(tryprostatin)A、类黄酮、利托那韦、沙查那韦、奈非那韦、奥美拉唑、奎尼丁、维拉帕米、特非那定、酮康唑、硝苯地平、FK506、胺碘酮、XR9576、茚地那韦、安普那韦、氢化可的松、睾酮、LY335979、OC144-093、红霉素、长春新石咸、地高辛和他林洛尔。本发明化合物还可以与双膦酸盐类(理解为包括双膦酸盐类、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐的实例包括但不限于依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate)(Boniva)、伊卡膦酸盐(incadronate)或西马膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、吡膦酸盐(piridronate)及替鲁膦酸盐(tiludronate),包括其任何及所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及它们的混合物。本发明化合物还可用于与芳香酶抑制剂联合治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的例子包括但不限于阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。本发明化合物还可用于与siRNA治疗剂联合治疗或预防癌症。本发明化合物还可与Y-分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号转导抑制剂耳关合给药。这些抑制剂包括在WO01/90084、WO02/30912、WO01/70677、WO03/013506、WO02/36555、WO03/093252、WO03/093264、WO03/093251、WO03/093253、WO2004/039800、WO2004/039370、WO2005/030731、WO2005/014553、USSN10/957,251、WO2004/089911、WO02/081435、WO02/081433、WO03/018543、WO2004/031137、WO2004/031139、WO2004/031138、WO2004/101538、WO2004/101539和WO02/47671中所述的化合物(包括LY國450139)。如WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140、US2004-0116432、WO02/083138、US2004-0102360、WO03/086404、WO03/086279、WO03/086394、WO03/084473、WO03/086403、WO2004/041162、WO2004/096131、WO2004/096129、WO2004/096135、WO2004/096130、WO2005/100356、WO2005/100344、US2005/029941、US2005/44294、US2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469中公开的Akt抑制剂，包括本发明化合物在内，还可用于与钾盐、镁盐、(3-阻断剂(诸如阿替洛尔)和内皮肽-a(ETa)拮抗剂联合使用，目的是保持心血管的动态平衡。如WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140、US2004-0116432、WO02/083138、US2004-0102360、WO03/086404、WO03/086279、WO03/086394、WO03/084473、WO03/086403、WO2004/041162、WO2004/096131、WO2004/096129、WO2004/096135、WO2004/096130、WO2005/100356、WO2005/100344、US2005/029941、US2005/44294、US2005/43361、60〃34188、60/652737、60/670469中公开的Akt抑制剂，包括本发明化合物在内，还可与胰岛素、胰岛素促泌剂、PPAR-Y激动剂、二曱双胍、生长抑素受体激动剂诸如奥曲肽、DPP4抑制剂、磺酰脲和a-葡糖普酶抑制剂联合使用，目的是保持葡萄糖动态平衡。本发明化合物还可用于与PARP抑制剂联合治疗或预防癌症。本发明化合物还可用于与以下的药物联合治疗癌症abarelix(Plenaxis贝i剂⑧)；阿地白介素(Prokine⑧)；Aldesleukin(Proleukin);Alemtuzumabb(Campath);alitretinoin(Panretin);另U噤醇(Zyloprim⑧)；六曱蜜胺(Hexalen⑧)；氨磷汀(Ethyo产)；阿那曲唑(八141^<^乂@);三氧化二砷(Trisenox⑧)；门冬酰胺酶(Elspar⑧)；阿扎胞苦(Vidaza⑧)；bevacuzimab(Avastin);蓓萨罗丁胶嚢(Targretin);蓓萨罗丁凝胶剂(Targretin);博来霉素(Blenoxane);bortezomib(Velcade);白消安静脉内制剂(Busulfex);白消安口服剂(Mylerai^);卡普睾酮(Methosarb⑧)；卡培他滨(Xeloda您)；卡铂(Paraplatin②)；卡莫司汀(BCNU⑧，BiCNU);卡莫司汀(Gliadel⑧)；卡莫司汀+聚苯丙生20植入物(GliadelWafer);塞来昔布(。6^1^乂@);西妥昔单抗(Erbitux⑧)；苯丁酸氮芥(Leukerai^);顺铂(Platinol);克拉屈滨(Leustatin,2-CdA);氯法拉宾(clofarabine)(Clolar);环磷酰胺(Cytoxar^，Neosar);环磷酰胺(Cytoxan注射液@);环磷酰胺(Cytoxan片@);阿糖胞苦(Cytosar-U);阿糖胞苷脂质体(DepoCyt);达卡巴溱(DTIC-Dome);D-放线菌素，放线菌素D(Cosmegen);a-Darbepoetin(Aranesp);柔红霉素脂质体(DanuoXome);柔红霉素、柔毛霉素(Daunorubicii^);柔红霉素、柔毛霉素(Cerubidine);地尼白介素-毒素连接物(Denileukindiftitox)(Ontak);右雷佐生(Zinecard⑧)；多西他赛(Taxotere⑧)；多柔比星(AdriamycinPFS);多柔比星(Adriamycin，Rubex);多柔比星(AdriamycinPFS注射液@);多柔比星脂质体(Doxif);丙酸屈他雄酮(dromostanolone);丙酸屈他雄酮(masterone注射液⑧)；Elliott'sB溶液(Elliott'sB溶液⑧)；表柔比星(Ellence⑧)；阿法依伯汀(epogen⑧)；erlotinib(Tarceva);雌莫司汀(Eiik^^);磷酸依托泊苷^化口(^1103@);依托泊苷、VP-16(Vepesid);依西美坦(Aromasii^);非格司亭(Neupogen⑧)；氮尿苦(动脉内)(FUDR⑧)；氟达拉滨(Fludara⑧)；氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil);氟维司群(Faslodex);吉非替尼(gefitinib)(Iressa);吉西他滨(Gemzar);吉姆单抗奥佐米星(Mylotarg⑧)；醋酸性瑞林(Zoladex植入物@);醋酸性瑞林(20^46乂@);醋酸组氨瑞林(Histrelin植入物@);羟基脲(Hydrea⑧)；IbritumomabXiuxetan(Zevalin);伊达比星(Idamydn⑧)；异环磷酰胺(IFEX⑧)；甲磺酸伊马替尼(imatinib)(Gleevec逸)；干扰素a-2a(RoferonA);干扰素a-2b(IntronA);伊立替康(Camptosar);lenalidomide(Revlimid);来曲唑(Femara⑧)；亚叶酸(Wellcovorin⑧，Leucovorin);醋酸利普安醋酸亮内瑞林(Eligard);左旋咪唑(Ergamisol);洛莫司汀、CCNU(CeeBU);曱氯乙胺(meclorethamine)、氮芥(Mustargen⑧)；醋酸曱地孕酮(Megace⑧)；美法仑、L-PAM(Alkeran);巯噤呤、6-MP(Purinethol);美司钠(Mesnex⑧)；美司钠(Mesnextabs);曱氨蝶呤(Methotrexate);曱氧沙林(Uvadex);丝裂霉素C(Mutamycin);米托坦(Lysodren⑧)；米托蒽醌(Novantrone⑧)；苯丙酸诺龙(nandrolonephe叩ropionate)(Durabolin-50);奈拉滨(Arranon⑧)；Nofetumomab(VeRluma);Oprelvekin(Neumega);奥沙、矛J4白(Eloxatin);紫杉醇(？&乂61^@);紫杉醇(Taxo产)；紫杉醇蛋白质结合粒子(Abraxane);帕立夫明(palifermin)(Kepivance);帕米膦酸盐(Aredia);培加酶(Adagen(牛培加酶));培门冬酶(Oncaspar);Pegfilgrastim(Neulasta);培美曲塞二钠(Alimta⑧)；喷司他丁(Nipent⑧)；哌泊溴烷(Vercyte);普卡霉素、米拉霉素(Mithmcin);卟吩姆钠(Photofrin);丙卡巴肼(Matulane);米帕林(Atabrine);拉布立酶(Elitek);利妥西单抗(Rituxan);沙格司亭(Leukine);沙格司亭(Prokine);sorafenib(Nexavar);链佐星(Zanosar⑧)；马来酸苏尼替尼(sunitinib)(Sutent);滑石(Sclerosol);他莫昔芬(Nolvadex⑧)；替莫唑胺(Temodar⑧)；替尼泊苷、VM-26(Vumon);睾内酮(Teslac⑧)；硫鸟嘌呤、6-TG(Thioguanine);塞替派(Thi叩lex⑧)；拓朴替康(Hycamtin⑧)；托瑞米芬(Farestoi^);托西奠单抗(Bexxa^);托西奠单抗/1-131托西奠单抗(Bexxar⑧)；曲妥珠单抗(Herceptin⑧)；维甲酸、ATRA(Vesanoid);乌拉莫司汀(UracilMustard胶嚢⑧)；伐如比星(valrubicin)(Valstar);长春碱(Velbar^);长春新碱(Oncovii^);长春瑞滨^&￥611^1^@);唑来膦酸盐(Zometa);和vorinostat(Zolinza)。本发明化合物可以与紫杉烷类药物联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与多西他赛(Taxotere⑧)联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与vorinostat(201^2&@)联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与激酶抑制剂MK-0457联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与mTor抑制剂AP23573联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与IGF1R抑制剂MK-0646联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与satraplatin联合用于治疗癌症。本发明化合物可以与lapatinib(丁丫1^^@)联合用于治疗癌症。因此，本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与选自以下的第二化合物的联合应用雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-Y激动剂、PPAR-S激动剂、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐类、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、Y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物、干扰细胞周期关卡的药物，以及上列的任何治疗剂。关于本发明化合物的术语"给药"及其变形(例如"给予"化合物)是指将化合物或化合物前药引入到需要治疗的动物系统中。当将本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒剂等)联合提供时，"给药"及其变形可以各自理解为包括同时和顺序引入化合物或其前药及其它试剂。在此使用的术语"组合物"是指含有规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。本文所用的术语"治疗有效量，，是指由研究人员、兽医、医疗医生或其它临床医师所确定的在组织、系统、动物或人类中引发生物学或者医学反应的活性化合物或药物的量。术语"治疗癌症"或"癌症的治疗"是指对患有癌性病况的哺乳动物进行给药，并涉及通过杀死癌细胞以减轻癌性病况的效果，也涉及使癌的生长和/或转移受到抑制的效果。在一个实施方案中，作为第二化合物使用的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酵)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、环加氧酶抑制剂、羧基酰胺基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂为他莫昔芬或雷洛昔芬。要求保护的范围还包括治疗癌症的方法，该方法包括与放射治疗和/或第二化合物联合给予治疗有效量的本发明化合物，所述第二化合物选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-y激动剂、PPAR-S激动剂、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐类、和芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物、干扰细胞周期关卡的药物，以及上列的任何治疗剂。本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，包括与紫杉醇或曲妥珠单抗联合给药治疗有效量的本发明化合物。本发明进一步包括治疗或预防癌症的方法，包括给药治疗有效量的本发明化合物和COX-2抑制剂。本发明还包括可用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和选自以下的第二化合物雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-y激动剂、PPAR-5激动剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐类、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物、干扰细胞周期关卡的药物，以及上列的任何治疗剂。所有的专利、公开和未决专利申请并入本文作为参考。化学方案和实施例说明中使用的缩写如下AEBSF(对氨基乙基苯磺酰基氟)；BSA(牛血清白蛋白)；BuLi(正丁基锂)；CDC13(氯仿-d);Cul(硪化铜)；CuS04(硫酸铜)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯乙烷)；DEAD(偶氮二曱酸二乙酯)；DMF(N,N-二曱基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚石风)；DTT(二石危苏糖醇)；EDTA(乙二胺-四乙酸)；EGTA(乙二醇-四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Hex(己烷)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色谱法)；HRMS(高分辨率质谱)；iPr(异丙基)；IPA(异丙醇)；LCMS(液相色谱-质谱仪)；LHMDS(双(三甲基曱硅烷基)氨基锂)；LRMS(低分辨率质谱);MeOH(甲醇)；MP-B(CN)H3(大孔氰基硼氢化物)；NaHC03(碳酸氢钠)；Na2S04(硫酸钠)；Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氬化钠)；NH40AC(醋酸铵)；NBS(N-溴琥珀酰胺)；NMR(核磁共振)；PBS(磷酸盐緩冲盐水)；PCR(聚合酶链式反应)；Pd(dppf)([l,^-双(二苯基膦基)二茂铁]钇)；Pd(Ph3)4(钯(0)四-三苯基膦)；POCl3(三氯氧化磷)；PS-DIEA(聚苯乙烯二异丙基乙胺)；PS-PPh3(聚苯乙烯-三苯基膦)；TBAB(四丁基溴化铵)；TBAF(四丁基氟化铵)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCH2N2(三曱基曱硅烷基重氮曱烷)和Ac(乙酰基)；BOC(叔丁氧基羰基)；Bu(丁基)；Cal(计算值)；Calc'd(计算值)；DIEA(二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；EDC(>1-乙基"^-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺)；Eq(当量)；Et(乙基)；HOBT(羟基苯并三唑)；IPA(异丙醇)；LC/MS(液相色谱-质谱仪)；Me(曱基)；MeCN(乙腈)；NMP(N-曱基吡咯烷酮)；Pr(丙基)；Pyr(p比咬)；Sat(饱和的)和Tosic(对曱苯磺酸)和Bn(千基)；t-Bu(叔丁基)；dba(二亚千基丙酮)；DIPEA(二异丙基乙胺)；IPAC(乙酸异丙酯)；MTBE(叔丁基曱基醚)；OAc(乙酸根)；RT(室温)；Tf(三氟曱磺酰基)；Wt(重量)；和XRPD(X-射线粉末衍射)。除了在文献中已知的或在实验方法中举例说明的其它标准操作之外，本发明化合物可通过采用以下反应方案中所述的反应制备。因此，以下的说明性反应方案不受列举的化合物或用于说明性目的使用的任何具体的取代基的限制。反应方案中所示的取代基编号不必须与权利要求中使用的那些相关，通常为了简便，在上述式A的定义下允许的多个取代基表示为与该化合物连接的单独取代基。反应方案相克要以下的反应方案，即反应方案I-V，提供了制备本发明化合物的有用细节。必需中间体在某些情况下可在市场上买到，或者可根据文献过程制得。如反应方案I所示，首先将环烷基(苯基)乙酸衍生物，在该反应方案中是环丁基，在Curtius-型条件下进行反应和重排，以生成氨基曱酸酯I-1。进行氰化，在该反应方案中是通过钯进行催化，生成腈I-2。将I-2去质子化，然后与亲核性千基格氏试剂反应，并且进行水解后处理，生成酮I-3。将1-3与醛1-4在碱性条件下缩合，生成氯二氮杂萘I-5。将氯用肼置换，生成酰肼I-6。酰化，生成酰肼酰肼1-7,在酸性条件下将其环合，生成三唑并二氮杂萘I-8。将胺脱保护，在该反应方案中是用HC1,生成1-9。稠合三唑可通过将酰肼1-6用活化的羰基等同物例如羰基二咪唑或者用曱酸在碳二亚胺存在下酰化来制得，无需环合步骤。或者，可将氯二氮杂萘I-5与衍生化的肼例如烷基肼羧酸盐在酸催化下反应，生成肼加合物，其在碱性条件下环合，生成三唑。其中R1是氨基烷基的本发明化合物可根据反应方案II中描绘的方法制得。将酰肼1-6与碳二亚胺反应，生成脲，其在酸性条件下原位环合，生成烷基氨基三唑II-1。然后脱保护，生成II-2。反应方案III中显示了合成氯二氮杂萘1-5的另一种方法。首先将(4-卣代苯基)乙腈衍生物in-i,在该反应方案中是溴，在碱性条件下烷基化，生成环丁烷III-2,在碱存在下将其用过氧化氢水合，生成酰胺m-3。然后酰胺在叔丁醇存在下重排，生成氨基甲酸酯ni-4。或者，将III-2水解成羧酸，然后如1-1的合成中所述(反应方案I)将酸重排，生成氨基曱酸酯m-4。进行氰化，在该反应方案中是通过钯进行催化，生成腈1-2。将1-2与过量亲核性千基格氏试剂反应，并且进行水解后处理，生成酮1-3。将醛1-4用酸例如TFA脱保护，生成氨基吡啶111-5。将1-3与醛III-5在碱性条件下缩合，生成氯二氮杂萘1-5。本发明化合物可以根据反应方案IV中描述的方法制得。在过渡金属催化的反应中，将溴苯基衍生物III-4与乙炔，在该反应方案中是苯基乙炔反应，生成二苯基乙炔衍生物IV-1。将其氧化成二酮IV-2。然后将该二酮与芳基二胺，在该反应方案中是6-氯吡啶-2,3-二胺反应，生成氯吡啶并吡嗪IV-3a和IV-3b的区域异构体混合物。然后可将该混合物进行由1-5合成1-9所描述的类似反应顺序(反应方案I),并且分离异构体，生成三唑并吡啶并吡溱IV-4。反应方案V中描述了三唑并吡啶并吡嗪的另一合成方法。在该反应方案中，首先将6-氯吡啶-2,3-二胺与a-酮基酯在碱性条件下反应，生成氯吡啶并吡嗪醇V-l.然后将中间体V-l与肼反应，并且与羧酸以用于将1-5转化成1-7的类似方式(反应方案I)进行偶联，生成碳酰肼V-2。将其在脱水条件下用试剂例如三氯氧化磷环合，生成三唑并吡咬并吡。秦V-3。然后将中间体V-3与适当官能化苯衍生物，在该反应方案中是硼酸衍生物V-4偶联，生成V-5。然后将V-5脱保护，生成V-6。由相应的卣代衍生物1-1,通过与相应的联-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制得硼酸酯V-4。反应方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>反应方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>反应方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>反应方案V提供实施例和反应方案的目的是为了帮助进一步了解本发明。使用的具体材料、物质和条件是为了进一步说明本发明而不是对本发明的合理范围构成限制。反应方案1n-(4-氯苯基)环丁基i氨基曱酸叔丁酯n-i)向圆底烧瓶中加入l-(4-氯苯基)环丁烷曱酸(40.4g,192mmo1)、二碳酸二叔丁酯(46.0g,211mmo1)、叠氮化钠(43.6g,671mmol)、溴化四丁基铵(9.27g,28.7mmo1)、三氟甲磺酸锌(2.30g,6.32mmol)和THF(1L)。将该反应混合物加热至60°C,同时在连接有水冷却回流冷凝器的热油浴中于氮气氛下搅拌18小时。向该粗制反应混合物中加入饱和碳酸氬钠溶液，悬浮在乙酸乙酯中，并且依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(0-3%IPA/DCM),获得了[l-(4-氯苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(l-l),为白色固体。HRMS(M+Na)+:实测值=304.1075,计算值=304.1075。ri-"-氰基苯基)环丁基i氨基曱酸叔丁酯n-2)向[l-(4-氯苯基)环丁基]氨基曱酸叔丁酯(l-l)(5.32g,18.9mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(70mL)内的溶液中加入氰化锌(2.44g,20.8mmol)，然后加入二(三叔丁基膦)4巴(0)(0.965g,1.89mmo1)。将该反应混合物加热至100。C,同时在连接有水冷却回流冷凝器的热油浴中于氮气氛下搅拌1.5小时。将该反应混合物过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(0-5%IPA/DCM)，获得了[l-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸*又丁酯(1-2),为蜡状灰白色/黄色固体。HRMS(M+H)+:实测值-273.1598，计算值=273.1597。n-『4-(苯基乙酰基)苯基i环丁基i氨基甲酸叔丁酯n-3)将[1_(4-氰基苯基)环丁基]氨基曱酸叔丁酯(1-2)(16.6g,61.0mmol)在无水THF(300mL)中的溶液冷却至-78。C，同时在氮气氛下搅拌。然后用5分钟滴加2.0M氯化异丙基4美在THF中的溶液(30.5mL,61.0mmol)。让该反应混合物在-78。C于氮气氛下搅拌10分钟。然后用10分钟滴加2.0M氯化节基镁在THF中的溶液(116mL,232mmol)。让该反应温热至0。C。2小时后，在0。C通过加入々包和氯化铵溶液来处理该反应混合物。让该反应温热至室温，悬浮在乙酸乙酯中，依次用々包和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(1-40%EtOAc/5%DCM/己烷)，获得了{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(1-3),为蜡状灰白色固体。HRMS(M+Na)+:实测值=388.1892,计算值=388.1883。n-r4-〖5-氯-3-苯基丄6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基l氨基甲酸叔丁酯向圆底烧瓶中加入{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(l-3)(2.7g,6.1mmol)、(2-氯-3-曱酰基吡啶-4-基)氨基曱酸叔丁酉旨(l-4)(1.6g,6.1mmo1)、碳酸钾(5.0g,6.0mmol)和DMF(20mL)。将该反应混合物加热至80。C，同时在热油浴中于氮气氛下搅拌15小时。然后将该反应混合物温热至120°C，并且保持1小时。让该反应混合物冷却至室温，加入水，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(5-50%EtOAc/5%DCM/己烷)，获得了{1-[4-(5-氯-3-苯基-1,6画二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-5),为灰白色固体。HRMS(M+H)、实测值=486.1954,计算值=486.1943。U-『4-(5j并基；苯基-!,6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基l氨基甲酸叔丁酯關向微波瓶中加入{1-[4-(5-氯-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-5)(4.05g,8.34mmol)、无水肼(5.24mL,167mmol)和1,4-二氧杂环己烷(15mL)。将该反应混合物在微波照射下于100。C(高吸收)力。热5分钟。让该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氬钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，获得了{1-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6),为橙色固体/泡沫状物。MS(M+H)+:实测值=482.3,计算值=482.59。0-『4-(542-「(1-甲基-1^咪唑-4-基>)羰基1肼基}-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基i环丁基〗氨基甲酸叔丁酯n-7)向圆底烧瓶中加入{1-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6)(3.94g,8.18mmol)、EDC(1.34g,10.6mmol)、HOBt(1.44g,10.6mmol)、l-甲基-lH画。米峻國4國甲酸(1.34g,10.6mmol)和DMF(40mL)。将该反应混合物加热至60°C,同时在热油浴中于氮气氛下搅拌。45分钟后，让该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氬钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了(l-[4-(5-(2-[(l-曱基-lH-咪唑-4-基)羰基]肼基}-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(l-7),为红色泡沫状物。MS(M+H)+:实测值=590.3，计算值=590.69。(144-r3-n-曱基-lH-咪唑-4-基V9-苯基n,2,41三唑并『3.4-f1-l,6-二氮杂萘-8-基i苯基i环丁基)氨基曱酸叔丁酯n-8)向圆底烧瓶中加入(l-[4-(5-(2-[(l-曱基-lH-咪唑-4-基)羰基]肼基}-3-苯基-1，6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-7)(2.73g，4.63mmo1)、乙酸(5.30mL,93mmol)和1,4-二氧杂环己烷(20mL)。将该反应混合物加热至80°C,同时在热油浴中在暴露于空气下(用盖子封闭)搅拌。3小时后，让该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氬钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(1-15%IPA/DCM)。将合适的级份合并，并且真空除去溶剂。通过反相柱色谱再纯化所得残余物(SunfireC18),使用5-95%乙腈/(0.1%TFA/水)梯度进行洗脱。通过悬浮在乙酸乙酯中来将合适的级份游离碱化，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了(1-{4-[3-(1-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-8)，为灰白色固体。MS(M+H)+:实测值=572.3,计算值=572.7。1j4-『3-n-甲基-lH-咪唑-4-基V9-苯基『l,2.41三唑并『3.4-f1-l,6-二氮杂萘-8-基1苯基}环丁胺二盐酸盐0-9)向(l-(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6陽二氮杂萘-8-基]苯基}环丁基)氨基曱酸叔丁酯(1-8)(2.52g,4.41mmol)在MeOH(5mL)和DCM(15mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(22mL,88mmo1)。让密封的反应混合物在室温搅拌。4小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了l-(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺二盐酸盐(1-9),为黄色固体。HRMS(M+H)+:实测值=472.2249，计算值=472.2244。以类似于实施例1-9的方法制备了下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>反应方案1A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>8-「4-0-氨基环丁基)苯基1-9-苯基『1丄41三唑并『3,4-￡1丄6-二氮杂萘-3-醇0-16)向圆底烧瓶中加入在1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的(l-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6)(2.77g,5.75mmol)和U'-羰基二(lH-咪唑)(4.10g,4.40mmol)。然后将密封的反应混合物在95。C于氮气氛下加热。向该粗制反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯。将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后通过硅胶色语纯化所得残余物，用0-10%IPA/DCM洗脱。然后将合适的级份合并，并且真空除去溶剂，获得了{1-[4-(3-羟基-9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基〉氨基甲酸叔丁酯(l-6a)，为褐色固体。MS(M+H)+:实测值=508.1，计算值=508.6。在室温向{1-[4-(3-羟基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-51-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-6a)(1.14g，2.25mmol)在MeOH(5mL)和DCM(15mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(22mL,88mmo1)。4小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-醇盐酸盐(1-16)，为黄色固体。HRMS(M+H)+:实测值=408.1803,计算值=408.1819。随后，该黄色固体的X-射线晶体学分析表明固体化合物1-16作为以下化学结构存在8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3(2H)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>n-r4-(9-苯基fU,4三唑并f3，4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁基l氨基曱酸一又丁酯n-6b)向圆底烧瓶中加入EDC(569mg，2.97mmo1)、HOBt(401mg,10.6mmol)、曱酸(248mg,5.40mmol)、DCM(20mL)和NMP(2.5mL)。然后将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌30分钟。然后加入{1-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6)(1.30g，2.70mmol)。之后让该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜。然后将该反应混合物悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氪钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(50-90o/。EtOAc/DCM，然后1-15%IPA/DCM)。将合适的级份合并，并且真空除去溶剂，获得了{1-[4-(9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-6b),为褐色固体。MS(M+H)+:实测值=492.2,计算值=492.6。l-r4-(9-苯基『l么41三唑并『3,4-fl-l、6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁胺盐酸盐0-15)向{1-[4-(9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-6b)(1.07g,2.177mmol)在MeOH(5mL)和DCM(15mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(5.44mL，21.77mmol)。让密封的反应混合物在室温搅拌。4小时后，将该反应混合物过滤，获得了l-[4-(9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺盐酸盐(1-15),为褐色固体。HRMS(M+H)+:实测值=392.1872，计算值=392.1870。反应方案1Cl-(4-溴苯基)环丁烷甲腈n-2c)将TBAB(1.61g,0.5mmol)、二溴丙烷(22.2g,110mmol)和腈l-lc(19.6g,100mmol)加到KOH(31.17g，500mmol)在15mL水和200mL曱苯的混合物内的搅拌着的溶液中(温度保持在72至79°C)。通过蒸汽加热该混合物，并且在99-108°C搅拌2.5小时。将该混合物冷却至80°C,并且加入200mL庚烷。将所得混合物在搅拌下冷却至室温后，把上层澄清溶液过滤，用水(3x30mL)洗涤，并真空浓缩，获得了油状产物l-2c。1一(4-溴苯基)环丁烷甲酰胺(1-3c)在40-87。C，用3小时将,2(30%11.3mL，118mmol)加到腈l-2c(13.88g,國58,9mmol)和K2C03(1.62g,11.8mol)在59mLDMSO内的搅拌着的混合物中，用水浴冷却。将所得混合物冷却至27°C，并且用30分钟加入水(100mL)。形成了结晶产物l-3c。再用1小时加入水(IOOmL)。将所得浆液在室温老化16小时，然后过滤。将滤饼用100mL水洗涤，然后用100mL庚烷洗涤。在真空烘箱中于50。C干燥后，获得了产物l-3c,为白色固体。n-(4-溴苯基)环丁基i氨基曱酸叔丁酯n-4c)在57°C-86。C于水浴冷却下，将Pb(OAc)4(25.7g,25.7mmol)加到酰胺l-3c(12.7g,50mmol)在64mLt-BuOH内的搅拌着的溶液中。将所得混合物在65-86。C搅拌0.5小时。将该混合物冷却至26。C,并且加入12.7gNa2C03,然后加入65mLMTBE。10分钟后，将该混合物过滤。将滤一沐用IOLMTBE洗涤，并且将合并的滤液用20mL水洗涤，然后将有机层用3x10mL10Q/()KHCO3(注意起泡)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得固体用8mLIPAc和8mL庚烷洗涤，并且在真空烘箱中于40。C干燥，获得了产物l-4c,为灰色固体。H-(4-氰基苯基)环丁基l氨基甲酸叔丁酯0-2)将Pd2dba3(101mg;1mol。/。)和dppf(122mg;2moleQ/。)在DMF(25mL)中的搅拌着的浆液用氮气鼓泡5分钟，然后温热至65。C，并且老化30分钟。在该温度加入加入芳基溴化物l-4c(3.6g,llmmol)、锌粉(51mg;6mol。/。)和氰化锌(777mg;0,60equiv)，用DMF(5mL)洗涤。将该溶液加热至92-95。C，并且老化4小时。将该溶液冷却至室温过夜，并且经由SolkaFloe垫过滤，用DMF(5mL)洗涤滤饼。在25-33°C用3.5小时加入水(30mL)和晶种。在室温老化过夜后，将所得晶体溶液过滤，并且用含水甲醇洗涤，干燥过夜，获得了1-2，为黄色固体。U-[4-苯基乙酰基l苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯(l-3)将千基格氏试剂(19mL，38.5mmol)加到腈1-2(3g,llmmol)在THF(25mL)内的冷却至约-20。C的搅拌着的轻微混浊溶液中，加入速度使得反应温度不超过-10。C。将该溶液老化3-4小时，将反应温度保持在-10。C至-20。C之间。将该搅拌着的溶液冷却至-30。C,并且加到预先冷却至5-10。C的15wt。/。柠檬酸水溶液(60mL)中，把温度保持在15°C以下。分离各层，并且将水层用MTBE洗涤。合并有才几层，用一半饱和盐水(60mL)洗涤，并且减压浓缩。加入庚烷，将该混合物浓缩至浆液，将该浆液过滤，用庚烷(15mL)洗涤，并且在氮气下干燥，获得了1-3。4-氨基-2-氯烟醛n-5c)将三氟乙酸(17.4mL,234mmol)小心地加到Boc醛1-4(20g,78.1mmol)和二氯曱烷(60mL)的搅拌着的混合物中，将温度保持在25°C以下。将该溶液温热至35°C,老化过夜(剧烈地释放气体)，然后冷却至室温。力口入25mLMTBE,并且将所得白色浆液老化1小时，过滤，将滤饼用MTBE(10mLx2)洗涤。将固体l-5cTFA盐真空干燥。n-「4-(5-氯-3-苯基-l,6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯胆将45wt。/。氢氧化钾溶液(18mL;5叫uiv)用20分钟滴加到氯吡啶TFA盐l-5c(19.5g)、环丁基氨基酮1-3(26g)和异丙醇(200mL)的搅拌着的混合物中，并且将温度保持在低于24。C。1小时后，加入水(IOOmL),又过了l小时后，将所得浆液过滤，用2:1IPA/水(30mL，然后24mL)洗涤，然后用水(80mL,然后2x60mL)洗涤。将固体在氮气流下干燥，获得了1-5,为灰白色固体。n-『4-(5-肼基-3-苯基-l,6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基)氨基曱酸叔丁酯在氮气氛下将无水肼(25mL,797mmol)加到氯二氮杂萘(l-5)(25.12g,51.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(200mL)内的搅拌着的溶液中，并且将该反应混合物加热至95°C。30分钟后，将该溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯(400mL),并且将该溶液依次用々包和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了(l-6)，为橙色固体。反应方案ID1-10n-r4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基n,2,4l三唑并『3,4-fl丄6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯n-6d)向圆底烧瓶中加入{1-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6)(267mg,0.554mmol)、EDC(138mg,0.721mmol)、HOBt(97mg，0.721mmol)、嘧咬-2-曱酸(89mg,0.721mmol)、DIPEA(0.367mL,2.218mmol)和DMF(3mL)。然后将该反应混合物用盖子封闭，并且在微波照射下于100°C加热5分钟。将该混合物冷却，加入乙酸(0.476mL，8.32mmol),然后盖上，并且在樣i波照射下于80。C加热5分钟。让该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(0-10Q/。IPA/DCM)。将合适的级份合并，并且真空除去溶剂，获得了{1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-6d),为橙色固体。MS(M+H)+:实测值=570.2,计算值=570.7。l-r4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基『l么41三唑并『3,4-f1-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁胺盐酸盐n-io)向(l-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8國基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(l-6d)(71mg,0.125mmol)在MeOH(2mL)和DCM(3mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(3mL,12mmol)。让密封的反应混合物在室温搅拌。4小时后，将该反应混合物浓缩。4小时后，将该反应混合物真空浓缩。通过反相柱色谱纯化所得残余物(SunfireC18)，用1-50%乙腈/(0.1%TFA/水)进行梯度洗脱。将合适的级份真空浓缩。然后将所得残余物溶解在DCM(5mL)&MeOH(5mL)中，然后加入4NHC1在EtOAc中的溶液(5mL,20mmol),然后真空浓缩，获得了l-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺盐酸盐(1-10),为褐色固体。HRMS(M+H)+:实测值=470.2098,计算值=470.2088。中间体(l-5e)将氯二氮杂萘1-5(1.8g)、肼甲酸甲酯(0.318g)和异丙醇(20L)的搅拌着的浆液温热至66。C,然后变得均匀。加入5-6NHC1在IPA中的溶液(0.05ml),将温度提高至70。C并保持16小时，然后冷却至室温。冷却至室温后，将45wt。/。氢氧化钾溶液(0.52mL)与水(5.5mL)混合，并且用15分钟加入。30分钟后，加入乙酸水溶液(0.7mL在6mL水中)，反应方案1E(合成化合物1-16的另一方法)然后加入水(2mL)。将所得浆液在室温老化3小时，过滤，并且用1:1IPA/水(2x2.4mL)洗涤。将产物在氮气流下干燥，然后在二氯甲烷中于20。C浆化4小时，过滤并且在氮气流下干燥，获得了l-5e，为灰白色固体。8-「4-n-氨基环丁基)苯基l-9-苯基「U,41三唑并「3,4-f1-l,6-二氮杂萘-3(2H)隱酮(1-16)在50。C将浓HC1水溶液(12.1M,1.64mL)在乙醇(2.0mL)中的溶液用30分钟滴加到l誦5e(500mg,0.985mol)在乙醇(1.7mL)和水(0.2mL)内的搅拌着的浆液中。加入酸3小时后，向该混合物中加入晶种，并且在50。C老化过夜，冷却至室温并过滤。在0。C用小时将乙酰氯(0.5g,7mmol)加到乙醇(2mL)中。然后将该溶液冷却至室温，并且老化30分钟。将滤饼用该溶液(lmLx2)洗涤，然后用乙酸乙酯(4mLx2)洗涤，并且干燥，最后在真空烘箱中于75.0。C在氮气吹扫(50托)下干燥，直至通过XRPD表明由1-16形式IV转化成形式II。反应方案1A中采用的方法给出了称为形式I的结晶二-HCl盐1-16。反应方案1E中描述的方法生成了二-HCl盐l-16的三种新多晶型物，称为形式II、III和IV。发现，在氮气吹扫下将形式III或形式IV减压干燥后，它们完全转化成了形式II。将形式I和II的混合物在酸性乙醇中浆化，在浆液中生成了形式ni。分离形式ni,并且如上所述干燥，生成了形式II。通过在水中溶解，还生成了l-16的单-HCl盐。6小时后，水浆液变为浅黄色，并且将其过滤。该固体的氯化银滴定显示了存在1当量氯化物。最好，用KOH水溶液(2当量)处理二-HCl盐1-16,获得了中性1-16,这是通过氯化物滴定确定的。反应方案1F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>n-「4-(3-甲基-9-苯基n丄41三唑并r3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁基i氨基甲酸叔丁酯n-6f)向圆底烧瓶中加入EDC(4.63g，24.17mmol)、HOBt(3.27g,24.17mmol)、无水DCM(50mL)和乙酸(13.2mL,13.86mmol)。然后将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌30分钟。加入{1-[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(1-6)(10.58g,21.97mmol)。让该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜(18小时)，然后在80。C加热2小时。将该反应混合物悬浮在乙酸乙酯中，緩慢地倒入饱和碳酸氢钠溶液中，之后倒入水和盐水中，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(l-20。/。IPA/DCM)。将合适的级份合并，并且真空除去溶剂，获得了{1-[4-(3-曱基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基甲酸叔丁酯(l-6f),为褐色固体。MS(M+H)+:实测值=506.2,计算值=506.6。l-『4-(3-甲基-9-苯基『l么41三唑并「3，4-fl丄6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁胺盐酸盐n-n)向{1_[4-(3-曱基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3，4-。-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基甲酸叔丁酯(l-6f)(9.23g，18.26mmol)在MeOH(20mL)和DCM(100mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(91mL,365mmo1)。让密封的反应混合物在室温搅拌。18小时后，将该反应混合物过滤，获得了l-[4-(3-曱基-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘國8-基)苯基]环丁胺盐酸盐(1國17),为灰白色固体。HRMS(M+H)+:实测值=406.2047，计算值=406.2026。反应方案1G1-23n-r4-(3-环丙基-9-苯基n丄4i三唑并r3,4-fi-i、6-二氮杂萘-8-基)苯基i环丁基i氨基甲酸叔丁酯n-6g)向圆底烧瓶中加入EDC(535mg,2.79mmol)、HOBt(377mg,2.79mmol)、无水DCM(17.5mL)、无水NMP(.2.5mL)和环丙烷曱酸(248mg，5.40mmo1)。然后将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌30分钟。加入{1_[4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(l-6)(1.221g，2.54mmo1)。然后将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜(18小时)。加入乙酸(2.178mL，38.0mmo1)，并且将该反应混合物在热油浴中于80。C加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，并且将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物90%EtOAc/DCM(等度)。将合适的级份合并，并且真空除去溶剂，获得了(l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基甲酸叔丁酯(l-6g),为粉色固体。HRMS(M+H)+:实测值=532.2729,计算值=532.2707。l-『4-(3-环丙基-9-苯基『l丄41三唑并『3,4-f1-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁胺盐酸盐n-23)向(l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(MJK-9).(899.4mg,18.26mmol)在MeOH(5mL)和DCM(15mL)内的溶液中加入4NHC1在EtOAc中的溶液(4.23mL,16.92mmol)。让密封的反应混合物在室温搅拌。18小时后，将该反应混合物过滤，获得了1-[4-(3-曱基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4<|-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺盐酸盐(1-23)，为黄色固体。HRMS(M+H)+:实测值=432.2186,计算值=432.2183。反应方案22-52-6{1-『4_(4_氟苯基乙酰基)苯基1环丁基}氨基曱酸叔丁酯(2-1)化合物{1-[4-(4-氟苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(2-1)是按照类似于1-3的方法由溴化4-氟苄基镁制得的；MS(M+H)+=327.2。n-r4-(5-氯-3-(4-氟苯基Vl,6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯(2-2)化合物{1-[4-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酉旨(2-2)是按照类似于1-5的方法制备的；MS(M+H)+=504.2。U44-(5-肼基-3-(4-氟笨基)-l、6-二氮杂萘-2-基)苯基l环丁基l氨基曱酸泫又丁酯(2-3)化合物{1-[4-(5-肼基-3-4-氟苯基-1，6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(2-3)是按照类似于1-6的方法制备的；MS(M+H)+=500.3。n-r4-(5-(2-『n-甲基-lH-咪唑-4-基)羰基l肼基l3-f4-氟苯基V1.6-二氮杂萘-2-基)苯基1环丁基}氨基曱酸叔丁酯(2-4)化合物U-[4-(5-(2-[(l-甲基-lH-咪唑-4-基)羰基]肼基)-3-(4-氟苯基)-1,6-二氮杂萘-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(2-4)是按照类似于l-7的方法制备的；MS(M+H)+=608.4。0-M-「3-n-甲基-lH-咪唑-4-基V9-(4-氟苯基们.2.41三唑并「3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基1苯基}环丁基)氨基曱酸叔丁酯(2-5)化合物(l-(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-fJ-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁基)氨基曱酸叔丁酯(2-5)是按照类似于l-8的方法制备的；MS(M+H)+=590.4。144-r3-n-甲基-lH-咪唑-4-基V9-(4-氟苯基M1.2.41三唑并『3.4-f1-l,6-二氮杂萘_8_基1苯基}环丁胺二盐酸盐(2-6)化合物l-(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺二盐酸盐(2-6)是按照类似于1-9的方法制备的；MS(M+H)+=490.3。化合物2-7l-M-『3-甲基-9-(4-氟苯基)n.2,41三唑并[3,4-fl-1.6-二氮杂萘-8-基l苯基l环丁胺二盐酸盐(2-7)化合物2-7是按照类似于实施例2-6的方法制备的；MS(M+H)+=424.2。反应方案3n44-『3-(乙基氨基)-9-苯基「l,2,41三唑并『3,4-f1-l,6-二氮杂萘-8-基l苯基l环丁基)氨基曱酸叔丁酯(3-1)向微波瓶中加入U-[4-0肼基-3-苯基-l,6-二氮杂萘-2-基)苯基〗环丁基)氨基曱酸酯(1誦6)(51.2mg,0.106mmol)、EDC(102mg,0.532mmol)和DMF(0.6mL)。将该反应混合物在微波照射下于80。C(高吸收)加热5分钟。加入乙酸(0.5mL),并且将该反应混合物在微波照射下于80。C(高吸收)加热5分钟。通过反相柱色谱纯化所得残余物(SunfireC18)，用5-95%乙腈/(0.1%TFA/水)进行梯度洗脱。通过悬浮在乙酸乙酯中来将合适的级份游离碱化，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了(1-{4-[3-(乙基氨基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3-l)，为灰白色固体。HRMS(M+H)+:实测值=535.2800，计算值=535.2816。l"4-f3-f乙基氨基)-9-苯基n,2,41三唑并『3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基l苯基l环丁胺二盐酸盐(3-2)向3画1(108mg，0.202mmol)在MeOH(2niL)和DCM(5mL)内的溶液中加入4NHCl在EtOAc中的溶液(5mL,20mmol)。将盖上的反应混合物在室温搅拌。4小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了l画(4-[3-(乙基氨基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺二盐酸盐(3-2),为黄色固体。HRMS(M+H)+:实测值=435.2302,计算值=435.2292。按照类似于实施例3-2的方法制备了下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>3-5^^^^K463.2605463.25893-6H—Cli^VNV^h-c，,N~>/N-N492.2870492.2888反应方案44-7「1-"-氯苯基〗环戊基1氨基甲酸叔丁酯(4-1)化合物4-1是按照类似于1-1的方法制备的；HRMS(M+Na)+:实测值=318.1233,计算值=318.1231。n-(4-氰基苯基)环戊基l氨基甲酸叔丁酯(4-2)化合物4-2是按照类似于1-2的方法制备的；MS(M-55):实测值=231.2。U-「4-(苯基乙酰基)苯基l环戊基)氨基曱酸叔丁酯(4-3)化合物4-3是按照类似于1-3的方法制备的；MS(M+H)+=380.2。U-r4-(5-氯-3-苯基-l,6-二氮杂萘-2-基)苯基l环戊基l氨基甲酸叔丁酯翻化合物4-4是按照类似于1-4的方法制备的；HRMS(M+H)+:实测值=500.2082,计算值=500.2100。0-「4-(5-肼基-3-苯基-1,6-二氮杂恭-2-基)苯基1环戊基}氨基甲酸叔丁酯魁化合物4-5是按照类似于1-6的方法制备的；HRMS(M+H)+:实测值=496.2702,计算值=496.2707。n画M-「3-n-甲基-lH-咪唑-4-基V9-苯基[1.2.41三唑并『3.4-f1-1.6-二氮杂萘-8-基1苯基}环戊基)氨基曱酸叔丁酯(4-6)化合物4-6是按照类似于1-8的方法制备的；HRMS(M+H)+:实测值=586.2910,计算值=586.2925。144-『3-n-曱基-lH-咪唑-4-基V9-苯基n.2.41三唑并「3.4-fl-1.6-二氮杂萘-8-基1笨基}环戊胺二盐酸盐(4-7)化合物4-7是按照类似于1-9的方法制备的；HRMS(M+H)+:实测值=486.2401,计算值=486.239。化合物4-8l-M-r3-甲基-9-(4-氟苯基)「l,2,41三唑并「3,4-fl-l,6-二氮杂萘-8-基l苯基l环戊胺盐酸盐〖4-8)化合物4-8是按照类似于实施例4-7的方法制得的；HRMS(M+H)+:实测值=420.2176，计算值=420.2183。化合物5-1l-M-『3-n-甲基-lH-咪唑-4-基V9-苯基n.2.41三唑并『3.4-fl-1.6-二氮杂萘-8-基1苯基}环己胺二盐酸盐(5-1)化合物5-1是按照类似于1-9的方法由l-(4-氯苯基)环己烷曱酸制得的；MS(M+H)+:实测值=502,计算值=502。化合物5-2144-〖3-甲基-9-苯基『U,41三唑并『3,4-fl-1.6-二氮杂萘-8-基l苯基l环己胺盐酸盐(5-2)化合物5-2是按照类似于实施例5-1的方法制得的；MS(M+H)+:实测值=435,计算值=435。化合物6-1H一CI6-1844-n-氨基环己基)苯基l-N-乙基-9-苯基『1.2.41三唑并r3,4-f1丄6-二氮杂萘-3-胺二盐酸盐(6-l)化合物6-1是按照类似于实施例3-2的方法制备的；MS(M+H)+:实测值=465,计算值=465。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。将水层用1MHC1酸化，然后萃取到EtOAc内。将有机层用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩，获得了7-1,为褐色油状物。n"4-溴苯基)环丁基l氨基甲酸叔丁酯(7-2)将l-(4-溴苯基)环丁烷甲酸(7-l，10.89g，42.7mmo1)、Boc酐(10.90mL，47.0mmol)、叠氮化钠(9,71g,149mmol)、溴化四丁基铵(2.048mL,6.40mmol)和三氟甲磺酸锌(0.155g，0.427mmol)在THF(100ml)中于60°C搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，向该混合物中加入EtOAc和饱和碳酸氪钠水溶液。将该悬浮液经由玻璃料过滤，并且将滤液用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩至褐色油状物。通过正相快速色谱法纯化粗产物，用5-15%EtOAc/己烷洗脱，获得了7-2，为白色固体。{1-「4-(苯基乙炔基)苯基l环丁基}氨基曱酸叔丁酯(7-3)将硪化铜(I)(0.092g，0.481mmol)和二(三叔丁基膦)钯(O)(0.369g,0.722mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(4ml)中，抽空，并且用氮气回填。经由注射器滴加二异丙基胺(16.23ml，116mmol)、[l-(4-溴苯基)环丁基]氨基曱酸叔丁酯(7-2,7.85g,24.06mmol)和苯基乙炔(12.68ml，116mmol)的溶液。将该反应混合物搅拌过夜，通过LCMS检查原料已经完全消耗。加入EtOAc,然后将该混合物经由二氧化硅过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，通过正相快速色谱纯化残余物，用50-100%CH2Cl2/己烷洗脱，获得了7-3，为棕色油状物。MS(M+H)+:实测值=348.1,计算值=348.2。(l-M-『氧代(苯基)乙酰基1苯基1环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7-4)向{1-[4-(苯基乙炔基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(7-3，6.65g,19.14mmol)在无水丙酮(38.3mL)内的溶液中加入KMn04(12.10g,77mmol)。将该反应混合物在35。C加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，向该混合物中加入EtOAc和水。将该悬浮液经由玻璃料过滤，并且将滤液萃取到EtOAc内用n-r4-(6-氯-3-苯基吡啶并『2,3-bl吡嗪-2-基)苯基l环丁基l曱基氨基曱酸叔丁酯(7-5-l)和n-r4-(6-氯-2-苯基吡啶并f2,3-bl吡嗪-3-基〗苯基l环丁基)氨基曱酸7k丁酯(7-5-2)向6-氯吡啶-2,3-二胺(8-l，1.706g,11.89mmol)和(l-(4-[氧代(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基曱酸叔丁酯(7-4，4.51g,11.89mmol)在乙醇(50mL)内的溶液中加入乙酸(40ml，699mmol)。将该混合物在60。C搅拌45分钟。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用饱和碳酸氬钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。将残余油状物通过正相快速色谱纯化，用7-50%EtOAc/己烷洗脱，获得了7-5-1和7-5-2的混合物。MS(M+H)+:实测值=487.1,计算值=487.2n-「4-(6-肼基-3-苯基吡啶并「2,3-bl吡嗪-2-基〗苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯(7-6-l)和n-「4-(6-肼基-2-苯基吡啶并「2,3-bl吡嗪-3-基)苯基l环丁基l氨基甲酸，叙丁酯(7-6-2)将(l-[4-(6-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基]环丁基〉甲基氨基曱酸叔丁酯(7-5-l)和U-[4-(6-氯-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡。秦-3-基)苯基]环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7-5-2)的混合物(1.97g，4.05mmol)和肼(2.54ml,81mmol)溶解在二氧杂环己烷(10ml)中，并且加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涂。将有机层用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。将残余油状物通过正相快速色谱純化，用5-50o/。MeOH/CH2Cl2洗脱，获得了(7-6-l)和(7-6-2)的混合物，为棕色固体。MS(M+H)+:实测值=483.1,计算值=483.2n國『4-(2國苯基-9國p比口定曙4國基『l,2,41三唑并『4，,3，l,61吡啶并『2,3画bl吡嗪-3画基)苯基l环丁基l氨基甲酸叔丁酯(7-7-l)和n-「4-(3-苯基-9-吡啶-4-基ri、2.41三唑并『4，,3，丄61吡啶并[2,3-bl吡嗪-2-基)苯基l环丁基l氨基甲酸分又丁酯(7-7-2)将(l-[4-(6-肼基-3-苯基p比啶并[2,3-b]p比嗪-2-基)苯基]环丁基)氨基曱酸叔丁酯(7-6-l)和(l-[4-(6-肼基-2-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的混合物(7-6-2)(921mg,1.912mmol)、异烟酸(1.91mmol)、EDC(403mg,2.104mmol)和HOBT(322mg，2.104mmol)溶解在DMF(4ml)中，并且在微波下于100°C加热15分钟。将该反应混合物冷却至室温，萃取到EtOAc内，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。将中间体粗产物溶解在AcOH(5ml，52.4mmol)和DMF(1ml)中，并且在樣i波下于100。C加热15分钟。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩，获得了(7-7-l)和(7-7-2)的混合物。MS(M+H)+:实测值=570.2，计算值=570.33-「4-(1-铵基环丁基)苯基1-2-苯基-9-吡啶-4-基「1,2,41三唑并「4，,3，:1,61吡啶并f2,3-bl吡嗪-8-镭二〖三氟乙酸盐)(7-8-l)和2-『4-(l-铵基环丁基)苯基l-3-苯基-9-吡啶-4-基「l,2.41三唑并『4，.3，:1.61吡啶并「2,3-51吡嗪-8-镜二(三氟乙酸盐U7-8-2)将(l一[4國(2誦苯基國9國p比啶-4國基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡溱-3-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(7-7-1)和{1-[4-(3-苯基-9-吡啶-4-基[1，2,4]三唑并[4，，3，:1,6]。比啶并[2,3-1]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(7-7-2)的混合物(1.091g,1.915mmol)溶解在EtOAc中，加入饱和HCl/EtOAc(10mL),并且将该反应用盖子封闭1小时。将该溶液真空浓缩，通过自动反相色谱纯化(乙腈/水，0.P/oTFA梯度)，获得了7-8-1和7-8-2.MS(M+H)+:实测值=470.1,计算值=470,2。化合物7-9l-「4-(2-苯基-9-p比咬-3-基n.2.41三唑并「4，.3，::L61吡啶并『2,3-bl吡嗪-3-基)苯基l环丁胺(7-9)化合物7-9是按照类似于制备化合物7-8-1的方法制得的。MS(M+H)+:实测值=470.0，计算值=470.2。反应方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>l-「4-(2-苯基-9-p比嗪-2-基『l,2,41三唑并r4，,3，:l,61吡啶并r2,3-bl吡嗪-3-基)苯基l环丁胺盐酸盐(8-8)6-氯-3-苯基吡啶并『2,3-bl吡嗪-2-醇(8-2)向6-氯吡啶画2,3-二胺(8國1,Oguchi，等人，J.Med.Chem.(2000),43，3052-3066;15g，105mmol)在DMF(53mL)内的搅拌着的溶液中加入氧代(苯基)乙酸乙酯(23mL,160mmol)和DEPEA(37ml，210mmol)。72小时后，将该反应浓缩至干。将所得残余物悬浮在乙酸乙酯/水中，并过滤，获得了8-2,为固体。将有机相用水、NaHC03和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗混合物悬浮在DCM(200mL)中并过滤，获得了另一批8-2,为固体。MS计算值257.7;实测值258.0。6-肼基-3-苯基吡啶并『2,3-bl吡嗪-2-醇(8-3)向烧瓶中依次加入6-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡。秦-2-醇(8-2,3.41g,13.23mmol)、无水肼(5.0mL,159mmol)和1,4-二氧杂环己烷(60mL)。然后将该搅拌着的反应混合物在连接有气冷回流冷凝器的热油浴中加热至100°C。反应完全后，将该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，并且依次用饱和碳酸氬钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了8-3,为橙色/褐色泡沫状物。HRMS(M+H)+:实测值=254.1041,计算值=254.1037。N，-(2-羟基-3-苯基吡啶并『2,3-bl吡嗪-6-基)p比嗪-2-甲酰肼(8-4)向微波瓶中依次加入6-肼基-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡。秦-2-醇(8-4，1.0g,3.95mmol)、EDC(0.757g,3.95mmol)、HOBt(0.534g，3,95mmol)、吡。秦-2-曱酸(0.490g,3.95mmol)和NMP(15mL)。然后将该反应混合物在孩i波照射下于100。C加热5分钟。将该反应混合物冷却至室温，悬浮在乙酸乙酯中，并且用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将该悬浮液过滤，用水洗涤固体，然后用乙醚洗涤。将残余物真空干燥，获得了8_4,为棕色固体。HRMS(M+H)+:实测值=360.1217，计算值=360.1204。3-氯-2-苯基-9-p比嗪-2-基『1.2.41三唑并『4，.3，:l,61吡啶并「2.3-bl吡嗪(8-5)向微波瓶中依次加入N，-(2-羟基-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)p比口秦画2-曱酰肼(8國4，0.412g,1.147mmol)、MeCN(5.0mL)和三氯氧化磷(0.687mL，7.37mmol)。然后将该反应混合物在热油浴中于100。C加热(用盖子封闭)过夜。将该反应混合物冷却至室温，用MeCN稀释，并真空浓缩。然后将所得残余物悬浮在乙酸乙酯中中，依次用饱和碳酸氪钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了8-5,为棕色固体。HRMS(M+H)+:实测值=360.0773，计算值=360.0759。n-「4-(4,4,5,5-四甲基-U,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基l环丁基l氨基曱酸^又丁酯(8-6)将[1_(4-氯苯基)环丁基]氨基曱酸叔丁酯(1-1,2g,7mmol)和Pd(PBu3)2(0.1g,0.2mmo1)、KOAc(lg,10.6mmol)和((t^^',-八曱基-2,2'-联-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2g,8.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(51mL)中的混合物于80。C搅拌46小时。将该反应混合物冷却，并且过滤，将滤液真空浓缩，并且在EtOAc与饱和NaHC03之间分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，分离并且用MgS04干燥。除去溶剂后，将残余物溶解在有限量的DMSO中，并且通过快速硅胶色谱纯化(100%己烷至900/o己烷/10o/oEtOAc),获得了8-6，为白色固体。MS(M+H)+:实测值=374.3,计算值=374.3n國r4-(2-苯基-9-吡嗪-2國基n,2.4三唑并r4，,3，丄61吡啶并r2,3扁bl吡嗪國3隱基)苯基l环丁基l氨基曱酸叔丁酯(8-7)向微波瓶中加入3-氯-2-苯基-9-p比嗪-2-基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3陽b]吡。秦(8-5，0,151g,0.421mmol)、{1-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2画二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(8-6,0.236g，0.631mmol)、碳酸钾(0.174g，1.262mmol)、二(三叔丁基膦)4巴(0)(21.51mg,0.042mmol)、水(0.2mL)、NMP(0.2mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)。然后将该反应混合物在微波照射下于80。C加热10分钟。将该反应混合物冷却至室温，用NMP/MeOH稀释，并且经由注射滤器过滤。将所得残余物通过反相柱色谱纯化(SunfireC18),用5-100%乙腈/(0.1%TFA/水)进行梯度洗脱。然后将合适的级份真空浓缩，获得了8-7,为绿色固体。HRMS(M+H)+:实测值=571.2591,计算值=571.2565。l-『4-(2-苯基-9-p比嗪-2-基『1.2.41三唑并『4，.3，:1.61吡啶并『2,3-bl吡嗪-3-基)苯基l环丁胺盐酸盐(8-8)将4NHC1在EtOAc中的溶液(10mL,40mmol)加到{1画[4-(2-苯基画9國吡。秦-2國基[l,2,4〗三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3國b]吡嗪画3-基)苯基]环丁基}氨基曱酸井又丁酯(8-7,0.110g，0.193mmol)在MeOH(2mL)和DCM(2mL)内的搅拌着的溶液中。4小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了l-[4-(2國苯基画9-p比口秦-2國基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3國b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺盐酸盐(8-8)，为橙色/褐色固体。HRMS(M+H)+:实测值=471.2076,计算值=471.2040。化合物8-9<image>imageseeoriginaldocumentpage140</image>1—f4-(2-苯基-9-丙基『l丄41三唑并「4，,3，:l,61吡啶并『2.3-bl吡嗪-3-基)苯基l环丁胺(8-9)化合物8-9是按照类似于制备化合物8-8的方法制得的。MS(M+H)+:实测值=435,2276,计算值=435.2292。反应方案9<image>imageseeoriginaldocumentpage140</image>n-r4-(3-乙氧基-9-苯基n,2，41三唑并D,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-l)向微波瓶中依次加入{1-[4-(3-羟基-9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基)氨基甲酸叔丁酯(l-5e)(113mg,0.223mmol)、氧化4艮(310mg,1.336mmol)、溴乙烷(0.062mL,0.826mmol)和NMP(1mL)。然后将该反应混合物在微波照射下于80°C加热10分钟。将该反应混合物过滤后，通过反相柱色谱纯化(SunfireC18),用20-100%乙腈/(0.1%TFA/水)进行梯度洗脱。然后将合适的级份合并，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了{1-[4-(3-乙氧基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基〉氨基曱酸叔丁酯(9-l),为褐色固体。MS(M+H)+:实测值=536.4，计算值=536.64。l-『4-(3-乙氣基-9-苯基『l,2，41三唑并「3,4-fl-l，6-二氮杂萘-8-基)苯基l环丁胺n-ioo)将(l-[4-(3-乙氧基-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁基}氨基曱酸叔丁酯(9-1)(0.775g,0.133mmol)溶解在MeOH(2mL)和DCM(2mL)中，加入4NHC1在EtOAc中的溶液(IOmL,40mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌，用盖子封闭，但是不在氮气氛下。l小时后，将该反应混合物真空浓缩，通过反相柱色谱纯化所得残余物(SunfireC18),用5-95%乙腈/(0.1%TFA/水)进行梯度洗脱。然后将合适的级份合并，悬浮在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了l-[4-(3-乙氧基-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺(1-100),为灰白色固体。HRMS(M+H)+:实测值=436.215,计算值=436.2132。实施例1人Akt同工型和APH-Aktl的克隆pS2neo载体(于2001年4月3日保藏于ATCC，保藏号为ATCCPTA-3253)按下述方法制备用BglII切割pRmHA3载体(按照Nucl.AcidRes.16:1043-1061(1988)中介绍的方法制备)，分离出2734bp片段。也用BglII切割pUChsneo载体(按照EMBOJ.4:167-171(1985)中介绍的方法制备)，分离出4029bp片段。将所分离出的这两个片段连接起来产生载体，被称为pS2neo-l。该质粒在金属硫蛋白启动子和醇脱氢酶聚腺苷酸添加位点间含有多接头。它还有一个热休克启动子驱动的neo抗性基因。用Psp511和BsiWI切割pS2neo-l载体。合成两个互补寡核苷酸，然后退火(CTGCGGCCGC(SEQ.ID.NO.:1)和GTACGCGGCCGCAG(SEQ.ID.NO.:2))。将经切割的pS2neo-l与经退火的寡核苷酸连接起来产生第二个载体，即pS2neo。这一基因转变加入了Notl位点，有助于在转染到S2细胞前线性化。用以下引物将人脾cDNA(Ckmtech)通过PCR(Clontech)扩增人Aktl基因5'引物5，CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG3，(SEQ.ID.NO.:3)，和3，引物5，CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3，(SEQ.ID.NO.:4)。5'引物包括EcoRI和BglII位点。3'引物包括用于克隆目的的Xbal和BamHI位点。所得的PCR产物作为EcoRI/XbaI片段亚克隆到pGEM3Z(Promega)中。为了表达/纯化目的，用PCR引物5，GTACGATGCTGAACGATATCTTCG3，(SEQ.ID.NO.:5)。在全长Aktl基因的5，末端加上中间T标记。所得的PCR产物包含5，Kpnl位点和3，BamHI位点，用于与含有生物素标记的昆虫细胞表达载体pS2neo—起符合读框地亚克隆所述片段。为了表达Aktl的血小板白细胞C激酶底物同系结构域(PH)缺失模型(Aaa4-129，其中包括Aktl铰链区一部分的缺失)，用pS2neo载体中的全长Aktl基因作为模板，进行PCR缺失诱变。分两步进行PCR,使用重叠内部引物(5'GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG3'(SEQ.ID.NO.:6)，和5，CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC3，(SEQ.ID.NO.:7))，该重叠内部引物包含缺失；以及5，和3，侧翼引物，该5，和3，側翼引物在5'端具有Kpnl位点和中间T标记。最终的PCR产物用Kpnl和Smal消化，并连接成为pS2neo全长AktlKpnl/Smal切割载体，用缺失形式有效地替换克隆的5，端。用氨基端寡聚引物5,GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG3，(SEQ.ID.NO.:8);和羧基端寡聚引物5,TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG3，(SEQ.ID.NO.:9)。通过成年脑cDNA(Clontech)的PCR，扩增人Akt3基因。这些引物包括用于克隆目的的5，EcoRI/Bglll位点和3，Xbal/BglH位点。将所得的PCR产物克隆到pGEM4Z(Promega)的EcoRI和Xbal位点。为了表达/纯化目的，用PCR引物将中间T标记加到全长Akt3克隆的5，端，该PCR引物为5'GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG3，(SEQJD.NO.:10)。所得的PCR产物包含5，Kpnl位点，允许用含有生物素标记的昆虫细胞表达载体pS2neo进行符合读框地克隆。用以下引物，通过从人胸腺cDNA(Clontech)的PCR扩增人Akt2基因氨基端寡聚引物5,AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC3，(SEQ.ID.NO.:11);和羧基端寡聚引物5'GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC3，(SEQ.ID.NO.:12)。这些引物包括用于克隆目的的5，Hindlll/Bglll位点和3，EcoRI/BamHI位点。所得的PCR产物可亚克隆到pGem3Z(Promega)的HindlII/EcoRI位点。为了表达/纯化目的，用PCR引物5，GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG3'(SEQ.ID.NO.:13)。将中间T标记加到全长Akt2的5，端。所得的PCR产物亚克隆到如上所述的pS2neo载体内。实施例2人Akt同工型和APH-Aktl的表达用磷酸钙方法，将pS2neo表达载体中含有经克隆的Aktl、Akt2、Akt3和APH-Aktl基因的DNA纯化，并转染果蝇(Dmso//n7a)S2细胞(ATCC)。选出抗生素(G418,500]ug/ml)抗性细胞集合体。将细胞扩展至l.OL体积(约7.0xl06/ml)，加入生物素和CuS04,使之终浓度分别为50pM和50mM。细胞在27°C下生长72小时，通过离心收获。细胞沉淀物(paste)置于-70"C冷藏待用。实施例3人Akt同工型和APH-Aktl的纯化将实施例2中描述的由1LS2细胞中得到的细胞沉淀物，在50ml含1%CHAPS的緩冲液A(50mMTrispH7.4、lmMEDTA、lmMEGTA、0.2mMAEBSF、10jxg/ml苯甲脒、各5|iig/ml的亮抑酶肽、抑蛋白酶肽和抑胃酶肽、10%甘油和lmMDTT)中，用超声处理进行裂解。可溶性部分用装有9mg/ml抗中间T单克隆抗体的G蛋白琼脂糖凝胶(Sepharose)快流(Pharmacia)柱纯化，用75EYMPME(SEQ.ID.NO.:14)肽于含25%甘油的緩冲液A中的溶液洗脱。合并含有Akt/PKB的级分，通过SDS-PAGE对蛋白质纯度进行评价。使用标准Bradford方案定量测定纯化蛋白质。用液氮快速冷冻纯化蛋白质，并贮藏于-70。C。需要激活从S2细胞中纯化的Akt和Akt血小板白细胞C激酶底物同系结构域缺失。Akt和Akt血小板白细胞C激酶底物同系结构域缺失在含有下述成分的反应物中被激活(Alessi等，CurrentBiology7:261-269):10nMPDKl(UpstateBiotechnology,Inc.)、脂嚢泡(10pM磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(Metreya，Inc.)、IOOjuM磷脂酰胆碱和100iuM磷脂酰丝氨酸(AvantiPolarlipids,Inc.))以及激活緩冲液(50mMTrispH7.4、l.OmMDTT、O.lmMEGTA、1.0|uM微嚢藻素一LR、0.ImMATP、10mMMgCl2、333iug/mlBSA和O.lmMEDTA)。反应物在22。C下孵育4小时。将等分试样在液氮中快速冷冻。实施例4Akt激酶测定用GSK衍生生物素化肽底物，对活化的Akt同种型和血小板白细胞C激酶底物同系结构域缺失构建体进行测定。可使用对磷酸肽特异性的锎螯合物(Lance)偶联的单克隆抗体，以及将会在肽上与生物素部分结合的与链霉抗生物素蛋白连接的别藻蓝蛋白(allophycocyanin)(SA-APC)荧光团，通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定肽磷酸化的程度。当镧螯合物和APC接近时(即与同一磷酸肽分子结合)，从镧螯合物到APC产生非辐射能量转移，随后在665nm从APC发出发射光。测定所需的材料A.活化的Akt同工酶或血小板白细胞C激酶底物同系结构域缺失构建体；B.Akt肽底物GSK3a(S21)肽#3928生物素國GGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.:15),Mac讓olecularResources;C.Lance标记的抗磷酸GSK3a单克隆抗体(Ce11SignalingTechnology,克隆#27);D.SA國APC(Prozyme目录号PJ25S批号896067);E.MicrofluorBU形底微量滴定板(DynexTechnologies,目录号7205);F.DiscoveryHTRF微型板分析仪，PackardInstrumentCompany;G.100x蛋白酶抑制剂混合物(ProteaseInhibitorCocktail)(PIC):lmg/ml苯甲脒，0.5mg/ml抑胃酶肽，0.5mg/ml亮抑酶肽，0.5mg/ml抑蛋白酶肽；H.IOX测定緩冲液500mMHEPES,pH7.5,1%PEG,mMEDTA,lmMEGTA,1%BSA,20mM3-甘油磷酸酯；I.猝灭緩冲液50mMHEPESpH7.3,16.6mMEDTA,0.1%BSA,0.1%TritonX画100，0.17nMLance标记的单克隆抗体克隆#27，0.0067mg/mlSA-APC;J.ATP/MgCl2使用液1X测定緩冲液，ImMDTT,1XPIC,125mMKCl，5%甘油，25mMMgCl2,375TMATP;K.酶使用液IX测定緩冲液，ImMDTT,IXPIC,5%甘油，活性Akt。选择最终的酶浓度，使得测定在线性反应范围内；L.肽使用液IX测定緩沖液，ImMDTT,IXPIC,5%甘油，2TMGSK3生物素化肽弁3928。在96孔微量滴定板适当的孔中加入16TLATP/MgCl2使用液，以便组建反应。加入抑制剂或媒介物(1.0T1)，随后加入10T1肽使用液。加入13Tl酶使用液并混合，反应即开始。反应进行50分钟，然后加入60T1HTRF猝灭緩沖液停止反应。在室温下，孵育停止反应的反应物至少30分钟，然后在Discovery仪器上读数。用于抗生物素蛋白链菌素快速板测定的方法步骤1:将1pi测试化合物的100%DMSO溶液加入到20pl2X底物溶液(20uMGSK3肽，300faMATP,20mMMgCl2,20nCi/ml[y33P]ATP,IX测定緩冲液，5%甘油，1mMDTT，IXPIC,0.1%BSA和100mMKC1)中。通过加入19|ul2X酶溶液(6.4nM活性Akt/PKB,IX测定緩冲液，5%甘油，ImMDTT,IXPIC和0.1%BSA),来引发磷酸化反应。然后，在室温下将上述反应孵化45分钟。歩骤2:通过加入170|ul125mMEDTA,使反应终止。将200)al终止的反应转移入抗生物素蛋白链菌素FlashplatePLUS(NENLifeSciences,目录号SMP103)中。在平板振荡器上，在室温下将上述反应孵化^10分钟。将孔中物质从各孔中吸出，并且用200jLilTBS/孔清洗各孔两次。然后，用200plTBS/孔将各孔洗涤5分钟，洗涤三次，在洗涤步骤的同时，在平台振荡器上在室温下对板进行孵化。用密封带盖上板并且利用具有适当设置的PackardTopCount对Flashplates中的[3卞]进行计数。用于抗生物素蛋白链菌素滤板测定的方法步骤1:如以上用于抗生物素蛋白链菌素快速板分析的步骤1中所述的方式进行酶促反应。歩骤2:通过加入207.5M的盐酸胍终止反应。将50jal终止的反应物转移入抗生物素蛋白链菌素滤板(SAM2TMBiotinCapturePlate,Promega,目录号V7542)中，并且在施加真空之前，在过滤器上将反应孵化1~2分钟。然后，如下所述利用真空歧管对板进行洗涤1)4x200ili1/孔的2MNaCl;2)6><200iul/孔的2MNaCl与1%H3P04;3)2x200)ul/孔的双蒸水；和4)2xl00iul/孔的95%乙醇。然后，在加入闪烁剂之前，使得膜得到完全风干。用白色基带将板的底部密封，将30inl/孔的Microscint20(PackardInstruments,目录号6013621)加入其中。用透明密封带密封板的顶部，然后利用具有["P]的适当设置和液体闪烁剂的PackardTopCount对板进行计数。磷酸纤维素滤板测定的方法步骤1:如上述抗生物素蛋白链菌素快速板分析的步骤1中所述的方式进行酶促反应，使用KKGGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.:16)作为底物代替生物素-GGRARTSSFAEPG。歩骤2:通过加入20jul0.75%H3P04终止反应。将50pl终止的反应物转移入滤板(UNIFILTERTM,WhatmanP81强阳离子交换剂，白色聚苯乙烯96孔板，Polyfiltronics,目录号7700-3312)中，并且在施加真空之前，在过滤器上将反应孵化1~2分钟。然后，如下所述利用真空歧管对板进行洗涤1)9x200ili1/孔的0.75%H3PO4;2)2x200pl/孔的双蒸水。用白色基带将板的底部密封，将30iul/孔的Microscint20加入其中。用透明密封带密封板的顶部，然后利用具有[^P]的适当设置和液体闪烁剂的PackardTopCount对板进行计数。PKA测定每个单独的PKA测定由下列成分组成A.5XPKA测定緩冲液(200mMTrispH7.5,lOOmMMgCl2,5mM必-巯基乙醇，0.5mMEDTA);B.50|uM用水稀释的肯普肽(Kemptide)(Sigma)贮液；C.通过将1.0|ul33P-ATP[10mCi/ml]稀释成200Tl50)uM未标记ATP贮液制备的33P-ATP;D.10jLil稀释至0.5mg/mlBSA的70nMPKA催化亚基(UBI目录#14-114)贮液；E.PKA/肯普肽使用液等体积的5XPKA测定緩冲液，肯普肽溶液和PKA催化亚基。在96深孔测定板中进行反应。向10T1"P-ATP溶液中加入抑制剂或媒介物(IOTl)。向各孔中加入30TlPKA/肯普肽使用液，反应即开始。反应物经混合，在室温下孵育20分钟。加入50TllOOmMEDTA和100mM焦磷酸钠，混合，反应停止。用p81磷酸纤维素96孔滤板(Millipore)收集酶反应产物(磷酸化肯普肽)。向p81滤板各孔中加入75mM磷酸以制板。通过板底抽真空，经过滤，排空各孔。向各孔中加入磷酸(75mM,170|li1)。在含磷酸滤板的相应孔中，加入30iLi1等分的各已停止反应的PKA反应物。抽真空后，肽被截留在滤板上，用75mM磷酸洗涤滤板5次。最后一次洗涤后，将滤板风干。向各孔中加入闪烁液(30jul),在TopCount(Packard)上对滤板进行计数。PKC测定每个PKC测定都由下列成分组成A.IOXPKC辅激活緩冲液2.5mMEGTA、4mMCaCl2;B.5XPKC激活緩冲液1.6mg/ml磷脂酰丝氨酸，0.16mg/ml二酰甘油，lOOmMTrispH7.5,50mMMgCl2,5mM3画巯基乙醇；C.在将l.Opl33P-ATP[10mCi/ml]稀释成100^1100jiM未标记的ATP贮液制备的33P-ATP;D.用水稀释的髓鞘碱性蛋白(350pg/ml，UBI);E.稀释至0.5mg/mlBSA的PKC(50ng/ml，UBI目录#14-115);F.PKC/髓鞘碱性蛋白使用液将PKC辅激活緩冲液和髓鞘碱性蛋白各5倍体积与PKC激活緩冲液和PKC各IO倍体积混合而制得。在96深孔测定板中进行测定。在33P-ATP中加入抑制剂或媒介物(IOTl)。加入PKC/髓鞘碱性蛋白使用液，混合，反应即开始。反应物在30。C下孵育20分钟。加入50TllOOmMEDTA和lOOmM焦磷酸钠，混合后，停止反应。在96孔滤板的PVDF膜上收集磷酸化髓鞘^5咸性蛋白，用闪烁计数进行定量测定。用上述测定法，对反应方案和表格中描述的本发明化合物进行测定，发现所述化合物对Aktl、Akt2和Akt3中的一种或多种具有S50pM的IC50。实施例5基于细胞的测定以便确定Akt/PKB的抑制将细胞(例如具活化Akt/PKB的LnCaP或PTEN"。肿瘤细胞系)接种到100mM培养皿中。当细月包生长至约70-80%汇合时，再补力。5ml新培养基和试验化合物溶液。对照包括未处理细胞、经媒介物处理的细胞和分别用以20^M或者200nM存在的LY294002(Sigma)或渥曼青霉素(Sigma)处理的细胞。细胞孵育2、4或6小时，弃培养基。细胞用PBS洗涤，刮出，并转移到离心管中。使细胞成团粒，再次用PBS洗涤。最后，将细胞团粒重悬于裂解緩冲液(20mMTrispH8、140mMNaCl、2mMEDTA、l%Triton、lmM焦石粦酸钠、10mM3-甘油石舞酸酯、10mMNaF、0.5mMNaV04、lpMMicrosystine和1x蛋白酶抑制剂混合物)中，在水上放置15分钟，温和涡旋使细胞裂解。将裂解液放入Beckman台式超速离心机中，在4。C以100,000xg离心20分钟。通过标准Bradford方案(BioRad)对上清液中的蛋白质进行定量分析，贮藏于-70。C待用。按下述方法，对澄清裂解液中的蛋白质进行免疫沉淀(IP):对于Aktl/PKBI，将裂解液与NETN(100mMNaCl、20mMTrispH8.0、lmMEDTA、0.5%NP-40)中的SantaCruzsc-7126(D-17)混合，加入A/G蛋白琼脂糖凝胶(SantaCruzsc-2003)。对于Akt2/PKB3，将裂解液与NETN中的抗Akt-2琼脂糖(UpstateBiotechnology#16-174)混合，至于kt3,将裂解液与NETN中的抗Akt3琼脂糖(UpstateBiotechnology#16-175)混合。免疫沉淀物(IP)在4。C下孵育过夜，洗涤，用SDS-PAGE进行分离。使用蛋白质印迹分析总Akt，pThr308Aktl，pSer473Aktl,以及Akt2和Akt3上相应的磷酸化位点，和Akt下游目标，其中利用特异性抗体(CellSignalingTechnology)进行抗总Akt(目录号9272)、抗磷酸Akt丝氨酸473(目录号9271)和抗磷酸Akt苏氨酸308(目录号9275)。在4。C下，与用PBS+0.5。/。脱脂奶粉(NFDM)稀释的合适第一抗体孵育过夜后，洗涤印迹，在室温下与PBS+0.5%NFDM中的辣根过氧化物酶(HRP)标记的第二抗体孵育1小时。用ECL试剂(Amersham/PharmaciaBiotechRPN2134)检测蛋白质。实施例6调蛋白刺激的Akt活化将MCF7细胞(为PTEN+"的一种人乳癌系)以1x1()6细胞/100mM板接种到培养板中。当细胞为70-80%汇合时，再补加5ml无血清培养基并孵育过夜。次日上午，加入化合物，孵育细胞l-2小时，然后加入调蛋白(诱导Akt的活化)30分钟，用上述方法对细胞进行分析。实施例7肿瘤生长的抑制癌细胞生长抑制剂的体内功效，可通过几种本领域众所周知的方案加以确定。第0天，在6-10周龄的雌性无胸腺小鼠(雄性小鼠[10-14周龄]还用于前列腺肺瘤异种移植[LnCaP和PC3])(Harlan)左胁处，皮下注射人肿瘤细胞系，该细胞系具有PI3K途径(例如LnCaP、PC3、C33a、OVCAR-3、MDA-MB-468、A2780等)失调。随机将小鼠分为媒介物组、化合物组或联合治疗组。从第一天起，每天经皮下给药，并在实验过程中连续给药。或者，可选用连续输注泵，给予抑制剂试验化合物。化合物、化合物组合或媒介物以总体积为0.2ml给药。通常在注射细胞后4-5.5周，当所有媒介物治疗的动物的损害直径为0.5-1.0cm时，切除肿瘤并称重。计算每一治疗组每一细胞系肿瘤的平均重量。实施例8斑点多路测定(SpotMultiplexAssay)该方法描述了用于检测在96孔格式板中相同的孔内多个磷酸化蛋白质的三明治免疫测定(sandwichimmunoassay)。在96孔^反中培养细胞裂解液，在该96孔板上，不同的捕捉抗体在空间上布置在相同孔内的不同斑点上。添加磷酸化-特异性兔多克隆抗体，通过用电化学荧光标记物做标记的抗兔抗体检测复合物。96孔LNCaP板+/-化合物在BeckmanJ6中以1200rpm离心IO分钟，吸出介质。添力口50|ul/孔TBS(Pierce#28376-20mMTrispH7.5,150mMNaCl)+l%TritonX-100+蛋白酶和磷酸酶抑制剂。包在塑料包装内，在完全冷冻前放置在-70。C冷冻器内。用3%封阻剂A在IX的Tris洗涤緩沖液中封阻多路(Multiplex)板(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg,MD),150jil/孔。用板密封带覆盖，在Micromix振荡器上在室温下培养2小时(最少2小时)。用1XRCM51(TTBS)洗涤。在水上解冻细胞裂解液板，向被封阻的板内添加40|ul的裂解液/孔。用板密封带覆盖，在Micromix振荡器上在4。CO/N培养，用1XRCM51洗涤。在1%封阻剂A在lXTris洗涤緩冲液中稀释二级抗体抗磷酸AKT(T308),抗磷酸马铃薯球蛋白(Tuberin)(T1462)，单独或组合。添力。25inl/孑L，用板密封带覆盖，在Micromix振荡器上在室温下培养3小时，用IXRCM51洗涤。在1%封阻剂A在IXTris洗涤緩冲液中稀释Ru-GAR。添加25|^1/孔，用板密封带覆盖，在Micromix振荡器上在室温下培养1小时，用IXRCM51洗涤。用水将4X读数緩冲液T稀释到IX,添加每孔200|iil经稀释的读数緩沖液。在Sector6000成像器上读数。蛋白酶和磷酸酶抑制剂微嚢藻素-LR，Calbiochem弁475815到linM的最终浓度(贮液-500)uM)Calbiochem#524624，100XSetICalbiochem#524625,100XSetHCalbiochem#539134，訓XSetIII抗磷酸AKT(T308):CellSignallingTechnologies#9275抗磷酸马铃薯球蛋白(T1462):CovanceAffinityPurified(兔MS2731/2732)Ru-GAR=钌化(Ruthenvlated)山羊抗兔抗体10XTris洗涤緩冲液、封阻剂A和4X读数緩冲液T10XRCM51(IOXTTBS,RCM51)lX=20mMTrispH7.5,140mMNaCl，0.1%吐温國20实施例9细胞基(体内)试验该方法描述了用于Akt丝氨酸/苏氨酸激酶的细胞基(体内)活性试验。活化的内源性Akt能够使生物素酰化的特异性Akt底物(GSK3P)肽磷酸化。通过均相时间分辨荧光(HTRF)使用与铕Kryptate[Eu(K)]结合的磷肽特异性抗体和与链霉抗生物素蛋白连接的XL665荧光团(其将与肽上的生物素部分结合)进行检测。当[Eu(K)]和XL665接近时(即与同一磷肽分子结合时)，从Eu(K)向XL665发生非辐射能量转移，然后在665nm从XL665发射光。如果各自都存在特异性抗体的话，该试验可用于检测来自各种不同物种的所有三种Akt同功酶(Aktl、Akt2和Akt3)的抑制剂。材谇牛和试剂A.CellCultureMicrotiterFlatBottom96孑W反，CorningCostar,目录编号3598B.Reacti-Bind蛋白A覆层96孔板，Pierce,目录编号15130C.Reacti-Bind蛋白G覆层96孔板，Pierce,目录编号15131D.Micromix5振荡器E.MicrofluorBU形底微量滴定板，DynexTechnologies,目录编号7205F.96孔一反洗涤器，Bio-TekInstruments,目录编号EL404G.DiscoveryHTRF微量滴定板分析器，PackardInstrumentCompany緩沖液A.IP激酶细胞裂解緩冲液1XTBS;0.2%吐温20;IX蛋白酶抑制剂混合物III(贮液为100X,Calbiochem,539134);IX磷酸酶抑制剂混合物I(贮液为100X,Calbiochem,524624);和IX磷酸酶抑制剂混合物II(贮液为100X,Calbiochem,524625)。B.10X测定緩冲液500mMHepespH7.5;1%PEG;1mMEDTA;1mMEGTA;和20mM卩-甘油石粦酸酯。C.IP激酶测定緩冲液IX测定緩冲液；50mMKCl;150|uMATP;10mMMgCl2;5%甘油；ImMDTT;每50ml测定緩冲液1片蛋白酶抑制剂混合物；和0.1。/。BSA。D.GSK3(3底物溶液IP激酶测定緩沖液；和500nM生物素酰化GSK3(3肽。E.Lance緩冲液50mMHepespH7.5;0.1%BSA;和0.1%TritonX國IOO。F.Lance终止緩冲液Lance緩沖液；和33.3mMEDTA。G.Lance检测緩冲液Lance緩冲液；13.3|iig/mlSA-APC;和0.665nMEuKAba國磷酸(Ser-21)GSK3(3。多步骤免疫沉淀Akt激酶测定第一天A.接种C33a细胞步骤板60,000C33a细胞/孔，在96孔微量滴定板。B.在37。C培养细胞过夜。第二天D.化合物添加步骤将在新鲜培养基(a-MEM/10Q/。FBS，室温)中的化合物添加到上述的96孔板并在组织培养保温箱中培养5小时。E.细胞裂解步骤吸出培养基并添加lOOiul的IP激酶细胞裂解緩沖液。F.在-70。C冷冻96孔微量滴定板(注解该步骤可进行至少1小时或过夜。)第三天G.涂覆蛋白质A/G96孔板步骤向以下孔中添加在100|ulPBS中的适当浓度的a-Akt抗体(Aktl、Akt2或Akt3):a隱Akt1(20ng/孔/100iul)a-Akt2(50ng/孔細jal)兔國IgG(150ng/孔/100jul):B2>》》〉B10/行B國G/Aktl板B2〉〉〉〉〉>B10/行B國G/Akt2板在每个板上的Bll-Gll(Aktl和Akt2)H.在Micromix5上在冷房间(+4匸)培养4小时(形式(Form)20;姿态(Attitude)2)(注解姿态根据Micromix5机器而定)。I.吸出a-Akt抗体溶液并向每个孔中添加100|li1的PBS。J.Akt免疫沉淀步骤向得自步骤(I)的100|ul的PBS中添加5iul解冻的细胞裂解液用于Aktl板和添加lO)iil解冻的细胞裂解液用于Akt2板。注解在水上解冻细胞裂解液。在转移到抗体板之前通过移液管上下吸取10次混合解冻的裂解液。在水上保存细胞裂解液。在将细胞裂解液转移到抗体板之后在-70°C重新冷冻细胞裂解液的板。K.在Micromix5振荡器(形式20,姿态3)上在冷的房间(+4。C)培养过夜。第4天L.免疫沉淀板洗涤步骤使用96孔板洗涤器用TTBS(RCM51,IX=2个循环)洗涤96孔板IX。用TTBS填充各孔并培养10分钟。用TTBS洗涤96孔板2X。(注解使用前准备好板洗涤器1.检查緩沖液容器，确保它们装满，和2.腾空废液容器。M.手动板洗涤步骤添加180|iil的IP激酶测定緩冲液。N.开始Akt酶反应吸出上清液。添加60|ul的GSK3(3底物溶液。0.在Micromix5振荡器上在室温培养2.5小时。注解应当调整培养时间，使得柱10/柱11的比不大于10。P.将30|ul的Lance检测緩冲液与30|ul的Lance终止緩冲液合并(60pl总体积/孔)，并添加到MicrofluorU形底96孔黑色板中。Q.停止Akt酶反应将得自步骤(O)的蛋白质A/G96孔板由来的40jal的Akt酶反应混合物转移到得自步骤(P)的MicrofluorU形底96孔黑色板中。U.在Micromix5振荡器(形式20,姿态3)上在室温下培养1-2小时，然后使用Akt程序用DiscoveryHTRF微板分析器读数。IP激酶细胞裂解緩冲液100iu1/孑L<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>IP激酶测定緩沖液100iu1/孑L<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>GSK3(3底物溶液60iu1/孑L<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>Lance终止緩沖液30nl/孑L<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>Lance检测緩沖液30iu1/孑L<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>权利要求1.式A化合物其中E、F、G、H、I、J、K、L和M独立地选自C或N、其中每个E、F、G、H、I、J、K、L和M任选被R1取代；a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；p独立地为0、1、2、3、4或5；环Y是(C4-C7)环烷基，所述环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CO2H、卤素、CN、OH和NH2；环Z选自(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R1选自H、氧代基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤素、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R2独立地选自氧代基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)链烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤素、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R6是(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、卤素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代基、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代；R6a选自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-芳基、(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亚烷基-CO2H，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rb)2；R7和R8独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-杂环基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代，或者R7和R8可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R6a的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；并且Rb独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa；或其可药用盐或立体异构体。2.式A化合物，其中选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>并且所有其他取代基和变量如权利要求1中所定义;或其可药用盐或立体异构体。3.式B化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中p是Q、1或2;R2独立地选自(C广C6)烷基、(d-C6)烷氧基、C02H、卣素、OH和NH2;并且所有其他取代基和变量如权利要求2中所定义；或其可药用盐或立体异构体。4.式C化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;R2独立地选自(d-C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、C02H、卤素、OH和NH2;环Y是(CrC7)环烷基；R1选自H、氧代基、(CO)aOb(CrCu))烷基、(CO)aCV芳基、(C二0)aOb(C2画d。)链烯基、(C-0)aOb(C2誦do)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(CK))aOb(C3-C8)环烷基、S(0)mNR7R8、SH、S(O)m(Crdo)烷基和(C二O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自W的取代基取代；其中:R6是(C,aObd腸C0烷基、(C,aOb芳基、C2-d。链烯基、C2-C10炔基、(C二O)aOb杂环基、C02H、卣素、CN、0H、ObCi國C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧代基、CHO、(N=0)R7R8、S(0)mNR7R8、SH、S(0)m-(d-d。)烷基或(C二0)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R"的取代基取代；R"选自(C-0)aOb(Crd。)烷基、Oa(C广C3)全氟烷基、(Co-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卣素、CN、(C2-do)链烯基、(CVCo)炔基、(C3-C"环烷基、(Co-C6)亚烷基-芳基、(Co-C6)亚烷基-杂环基、(Cq-Q)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(Co-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(C。-C6)亚烷基-C02H,所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(C广C6)烷氧基、卤素、C02H、CN、0a(O0)b(C广C6)烷基、氧代基和N(R、；R7和R8独立地选自H、(C-O)aOb(d-do)烷基、(CO)aOb(C3-Cs)环烷基、(CK))aOb-芳基、(OO)aOb-杂环基、(C2-do)链烯基、(C2-do)炔基、SH、S02Ra和(C二0)aNR152,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R&的取代基取代，或者R和RS可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R&的取代基取代；Ra是(CrC6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；并且Rb独立地为H、(d-C6)烷基、芳基、杂环基、(CrC6)环烷基、(C二0)aOb(d-C6)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。5.式D化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;R2独立地选自(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、C02H、卣素、OH和NH2;环Y是(C4-C7)环烷基；R1选自H、氧代基、(C-O)aOb(d-Cu))烷基、(C二O)aCV芳基、(C二0)aOb(C2國do)链烯基、(CK))aOb(C2-Co)炔基、C02H、卣素、OH、Ob(C广C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8"T、烷基、S(0)mNR7R8、SH、S(O)m-(Crdo)烷基和(CO)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自W的取代基取代；R6是(C-O)aObd-d。烷基、(CK))aOb芳基、C2國d。链烯基、C2-C10炔基、(C二O)aOb杂环基、C02H、卣素、CN、OH、ObC广C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧代基、CHO、(N=0)R7R8、S(0)mNR7R8、SH、S(0)m-(Crd。)烷基或(C:0)aObC3画C8环烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R&的取代基取代；R6a选自(CO)aOb(Crd。)烷基、Oa(d-C3)全氟烷基、(C。-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卣素、CN、(C2-do)链烯基、(C2-C10,基、(C3-Q)环烷基、(Co-C6)亚烷基-芳基、(QrC6)亚烷基-杂环基、(QrC6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(C(rC6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(Co-C6)亚烷基-C02H，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(C广C6)烷氧基、卤素、C02H、CN、Oa(C二0)b(d-C6)烷基、氧代基和N(Rb)2;R7和R8独立地选自H、(CK))aOb(d-d())烷基、(C:0)aOb(C3-Cs)环烷基、(OO)aOb-芳基、(C-O)aOb-杂环基、(C2-d。)链烯基、(C2-do)炔基、SH、S02Ra和(CK))aNR、，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R"的取代基取代，或者R和RS可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环原子，并且除了该氮之外，任选含有l或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R"的取代基取代；Ra是(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；且Rb独立地为H、(C广C6)烷基、芳基、杂环基、(CVC6)环烷基、(OO)aOb(d-Q)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。6.式B化合物a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;p是0、1或2;R2独立地选自(d-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、C02H、卤素、OH和NH2;环Y是(CrC7)环烷基；X是0或NR9;W选自(C二0)aOb(C广d。)烷基、(C:O)aOb画芳基、(。=0)30"。2-(:10)链烯基、(C二0)aOb(C2-do)炔基、C02H、卤素、OH、Ob(C广C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C-0)aOb(C3-Cs)环烷基、S(0)2NR7R8、SH、S(0)2-(Crdo)烷基和(C二0)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔g夕Y>其中:基、环烷基和杂环基任选被下列基团取代(C二O)aOb(d-do)烷基、Oa(d-C3)全氟烷基、(Co-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-do)链烯基、(C2國do)炔基、(C3國C6)环烷基、(C。國C6)亚烷基画芳基、(Co-C6)亚烷基-杂环基、(C。-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)R3、(C()-C6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(QrC6)亚烷基-C02H;R7和R8独立地选自H、(OO)aOb(C广do)烷基、(C二0)aOb(C3-C8)环烷基、(CO)aOb-芳基、(CO)aOb-杂环基、(C2-d。)链烯基、(C2-C!0)炔基、SH、S02R，(C=0)aNRb2;R9选自(00)aOb(d-CQ)烷基、(CK))aOb國芳基、(CK))aOb(C2國d。)链烯基、(C-0)aOb(C2-d。)炔基、OH、Ob(C广C6)全氟烷基、(CO)aNR7R8、CN、(CK))aOb(C3-Cs)环烷基、S(0)2NR7R8、S(0)r(C广do)烷基和(C二O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被下列基团取代(CK))aOb(d-Cu))烷基、Oa(C广C3)全氟烷基、(Co-C6)亚烷基-S(0)mRa、SH、氧代基、OH、卤素、CN、(CVd。)链烯基、(C2-do)炔基、(CVQ)环烷基、(CQ-Q)亚烷基-芳基、(QrC。亚烷基-杂环基、(Co-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、(QrC6)亚烷基-C02Ra、C(O)H和(C。-C6)亚烷基-C02H;Ra是(CVC6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；且Rb独立地为H、(C广C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-Q)环烷基、(C二0)aOb(d-C6)烷基或S(0)mRa;或其可药用盐或立体异构体。7.式E化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>、/环Y是环丁基；W是H、嘧啶基、OH、甲基或环丙基；或其可药用盐。8.选自下列的化合物l一(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基-[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-[l,2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l画[4-(9-苯基-3-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l誦[4-(3-咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-6-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6画二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,3-三唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-[4-(9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-5]-1,6-二氮杂萘國3-醇；l-[4-(3-曱基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-(4-[3-(二氟曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺；{8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-3-基)甲醇；l-(4-[3-(曱氧基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基]乙醇；2-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}丙-2-醇；l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(3-环己基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1國{4-[3-(4-甲基吗啉-2-基)-9-笨基-[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘画8-基]苯基)环丁胺；l國(4-[3-(2-曱基四氢-2H-吡喃-2-基)-9-苯基-[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國(4-[9-苯基-3-(四氳-2H-吡喃-3-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l画(4-[9-苯基-3-(四氬-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-[4-(3-咪唑并[l,2-a]吡溱-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l國(4-[3-(l-曱基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l画[4-(3-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(lH-吡唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；1_(4-{3-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘_8_基}苯基)环丁胺；l画(4-[3-(4-羟基苯基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國(4-(3-[4-(羟基曱基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8画基)苯基)环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-吡啶-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l國[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-哒嗪-3-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l画[4-(9-苯基-3-嘧啶-5-基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-吡嗪-2-基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；3國(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘陽3國基)-5-氧代醫4,5漏二氢國lH國l,2,4國三唑；1-{4隱[3-(6-羟基吡啶陽2國基)國9國苯基[1,2,4]三唑并[3,4陽。画1,6-二氮杂萘漏8-基]苯基)环丁胺；l-(4-[3-(2-羟基苯基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8_基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(3-羟基吡啶-2-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺；l-(4-[3-(6-羟基吡啶-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8國基]苯基}环丁胺；l画(4-(3-[5-(曱氧基羰基)p比啶-2-基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺；1國{4-[3-(5-羟基吡嗪-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺；1-{4-[3-(4-羟基嘧啶-5-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-!]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺；l画[4-(:3-氨基甲酰基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；4誦((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)吗啉；8國[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-四唑-l-基曱基)[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘；8國[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基曱基)[l，2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘；8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基-3-(lH-吡唑-l-基曱基)[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘；1-(4-[3-(氮杂环丁烷-l-基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1國[4-(3-{[乙基(曱基)氨基]甲基}-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4<1-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；1_{4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基曱基)[1，2，4]三唑并[3,4力-1,6-二氮杂萘國8-基]苯基}环丁胺；1画(4-{3-[(二乙基氨基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘画8-基}苯基)环丁胺；2-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)(曱基)氨基]乙醇；l-(4-[9-苯基-3-(哌啶-l-基曱基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8画基]苯基)环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(哌嗪-l-基甲基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；(3R)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘_3-基}曱基)吡咯烷-3-醇；(3S)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)p比咯烷-3-醇；1-[4-(3-{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]曱基}-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；2,2'-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)亚氨基]二乙腈；4-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌嗪-2-酮；1-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-3-醇；l國(4-(3-[(4-氟哌啶-l-基)甲基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺；2-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)(丙基)氨基]乙醇；(3R)-l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘_3-基}曱基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；[l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-2-基]曱醇；[l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-3-基]甲醇；1-[4-(3-([(2R)-2-(甲氧基曱基)吡咯烷-l-基]甲基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；[l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}甲基)哌啶-4-基]曱醇；2-[((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)(丁基)氨基]乙醇；1-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-4-曱酰胺；l一(4-(3-[(4-乙酰基哌。秦-l-基)曱基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘_8_基}苯基)环丁胺；2-[l-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}曱基)哌啶-4-基]乙醇；l画(4-[3-(3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基甲基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1-[4-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]曱基}-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4^-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；1-(4_{9-苯基-3-[(丙基氨基)曱基][1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺；l國(4-(3-[(苄基氨基)曱基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基〉苯基)环丁胺；l-(4-P-[(甲基氨基)甲基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基)环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(lH-l,2,4-三唑-3-基)[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國(4-[3國(5-羟基吡啶-2國基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4國f]-l，6-二氮杂萘國8國基]苯基}环丁胺；1_{4-[3-(铵基曱基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-3-[(l-曱基-lH-咪唑-4-基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘；l國[4-(9-苯基-3-吡啶-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[l,2,4]三唑并[3,4-fJ-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基〗环丁胺；l一(4-[3-(3-羟基苯基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1-(4-{3-[羟基(曱氧基)曱基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-1]-1,6-二氮杂萘-8-基}苯基)环丁胺；l-[4-(3,9-二苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(3-环丁基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-(4-[3-(环丙基曱基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；2_{8_[4-(1-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-。-1,6-二氮杂萘-3-基}哌啶；l-[4-(9-苯基-3-丙基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-[4-(3-乙基…-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-S-基)苯基]环丁胺；-l-[4-(3-乙氧基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l-((8-[4-(l-铵基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-3-基}甲基)-4-羟基哌啶；l画[4-(3-异丁基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；l國(4-[3-(2-羟基-2-曱基丙基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(l-羟基丙基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國(4-[9-苯基-3-(lH-吡唑-5-基)[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l一(4-[3-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(4-哒嗪基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基〉环丁胺；l-(4-[3-(3-甲基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1^4-[3-(3-曱基-lH-吡唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(l,4,5,6-四氬环戊二烯并[c]吡唑-4-基)[l,2,4]三唑并[3,4_5]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(2-曱基-l,3-噻唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1画{4-[3-(1-苯并噻吩-2-基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-5]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(lH-吲哚-2-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l國(4-[3-(lH-吲哚-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(5-甲基-4-异P恶唑基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1國{4-[3-(2-曱基-3-呋喃基)-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘國8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(l,34恶唑-4-基)-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[9-苯基-3-(3-噻吩基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-二氮杂萘-8-基]苯基〉环丁胺；4國(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l，2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3醫基}國111國败唑國3醫胺；l國(4-[3-(lH-吲唑-3-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(5-曱基-3-异嗯唑基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；!國(4-[3-(5-曱基-l,2,3-噻二唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1國{4-[9-苯基-3-(1,2,5-噻二唑-3-基)[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘画8-基]苯基}环丁胺；l國(4画[3國(l,2,5-P恶二唑-3-基)-9画苯基[l,2,4]三唑并[3,4画f]-l,6-二氮杂萘國8画基]苯基}环丁胺；l画(4-[3-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6國二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；1國{4-[3-曱基-9-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-—/]-1,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环丁胺；l-(4-[3-(乙基氨基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环丁胺；l-[2-((8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-基}氨基)乙基]-1-曱基哌啶；8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-环己基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-fl-l,6-二氮杂萘-3-胺；8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-N-(叔丁基)-9-苯基[l,2，4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-胺；N'-(8-[4-(l-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[U,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘隱3誦基)画N,N國二甲基丙國1,3-二胺；l画(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环戊胺；l画(4-[3-甲基-9-(4-氟苯基)[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环戊胺；l画(4-[3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基}环己胺；l國(4-[3-甲基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基]苯基)环己胺；8-[4-(l-氨基环己基)苯基]-N-乙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-3-胺；l-[4-(2-苯基-9-p比啶-4-基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺；l醫[4画(2-苯基陽9-p比啶-3-基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3國b〗吡嗪國3國基)苯基]环丁胺；l隱[4-(2-苯基-9-p比。秦-2-基[l，2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺；和l画[4國(2曙苯基画9-丙基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3画b]吡嗪-3-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐或立体异构体。9.化合物，所述化合物是1-[4-(9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-￡]-1,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐。10.化合物，所述化合物是l-[4-(9-苯基-3-嘧。定-2-基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐。11.化合物，所述化合物是8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3，4-f]-l,6-二氮杂萘-3(2H)-酮；或其可药用盐。12.化合物，所述化合物是l-[4-(3-曱基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐。13.化合物，所述化合物是l-[4-(3-环丙基-9-苯基[l,2,4]三唑并[3,4-f]-l,6-二氮杂萘-8-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐。14.化合物，所述化合物是l-[4-(2-苯基-9-吡溱-2-基[l,2,4]三唑并[4，,3，:l,6]吡啶并[2,3-b]吡。秦-3-基)苯基]环丁胺；或其可药用盐。15.药物组合物，所述组合物包含可药用载体和分散在其中的治疗有效量的权利要求1的化合物。16.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防需要该治疗的哺乳动物的癌症的药物中的用途。全文摘要本发明提供了抑制Akt活性的取代的二氮杂萘化合物。特别地，所公开的化合物选择性地抑制一种或两种Akt同工酶。本发明还提供了包括这种抑制性化合物的组合物以及通过给予需要治疗癌症的患者所述化合物来抑制Akt活性的方法。文档编号C07D409/00GK101600706SQ200780050967公开日2009年12月9日申请日期2007年12月3日优先权日2006年12月6日发明者J·王,M·E·利括里,M·E·莱顿,M·J·凯利,P·E·桑德森,Y·奥吉诺,Y·奥诺扎基申请人:默克公司;万有制药株式会社