专利名称：一种舒巴坦制备方法
技术领域：
本发明涉及一种舒巴坦制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
舒巴坦，化学名称为(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-I-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4- 二氧化物；分子量233. 24 ;分子式=CltlH11NO5S,结构式为
权利要求
1.一种舒巴坦制备方法，其特征是，包括以下步骤 (I)以6-氨基青霉烷酸为原料，于-15飞。C，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，反应得到含产物6 a -溴青霉烷酸的反应液；上述反应液再经萃取、盐洗；然后往有机相中加入水,再加入固体无机碱调pH值至6 8 ;静置分层,弃去有机相,得到6 a -溴青霉烧酸水溶液； (2 ) -5飞。C下，往步骤(I)中制得的6 a -溴青霉烷酸水溶液中滴加高锰酸钾的磷酸水溶液，经反应制得含6 a -溴青霉烷砜酸的反应液；然后往含6 a -溴青霉烷砜酸的反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸调pH值I. 2以下，保持温度O 5°C下加入25±5%的亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次或三次以上；合并有机相，减压蒸去大部分溶剂，制得含6 a -溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液； (3)往步骤(2)中制得的6 a -溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液加入水，在pH值3. 5 4. O下分批加入锌粉，进行还原反应得到含舒巴坦酸的反应液；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，然后将反应液过滤，滤液调pH至I. 6 2. 0,静置分层,水相再经乙酸乙酯萃取后合并有机相；料液再经蒸馏至干、加水溶解、活性炭脱色、降温至0-5°C析晶，过滤并干燥后制得舒巴坦固体。
2.如权利要求I所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，步骤(I)所涉及亚硝酸钠的加入量以6-氨基青霉烷酸计为I. 0-3. Omol/mol ;所涉及氢溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸计为2. 5-4. 5mol/mol ;步骤(2)中所涉及高锰酸钾的加入量以6-氨基青霉烷酸计为1.0-2. Omol/mol ;步骤(3)中所涉及锌粉的加入量以6-氨基青霉烷酸计为4. 0-5. Omol/mol o
3.如权利要求2所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，步骤(I)所涉及亚硝酸钠的加入量以6-氨基青霉烷酸计为I. 5-2. Omol/mol ;所涉及氢溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸计为3. 0-3. 5mol/mol ;步骤(2)中所涉及高锰酸钾的加入量以6-氨基青霉烷酸计为I. 2-1. 6mol/mol o
4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤(I)有机相中水的加入量为6-氨基青霉烷酸的5-8倍(ml/g)。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤(2)反应完成后向6 a -溴青霉烷砜酸的反应液中加入的乙酸乙酯的量为6-氨基青霉烷酸的3-6倍(ml/g)。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤(3)水的加入量为6-氨基青霉烧酸的8-12倍(ml//g)。
7.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤(3)饱和氯化钠水溶液的加入量为为6-氨基青霉烧酸的3-5倍(ml/g)。
全文摘要
本发明公开了一种舒巴坦制备方法，属于医药技术领域。本发明采用“一锅法”，由6-APA出发，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，经溴代反应得到含产物6α-溴青霉烷酸的反应液，然后进一步经氧化、还原反应得到固体舒巴坦。该反应制备过程中无需分离直接制得舒巴坦酸固体，操作简单，易于工业化生产；该方法采用单溴代反应取代双溴代反应，且不使用污染相对较大的溴素作为原料，而以氢溴酸作为原料，操作简单，成本低；由该方法制得的舒巴坦固体，收率高，质量好。
文档编号C07D499/86GK102702228SQ20121021279
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月26日 优先权日2012年6月26日
发明者吴柯, 周先国, 张兆珍, 张雷雷, 李保勇, 李哲, 杨庆坤, 董廷华 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司