专利名称：一种舒巴坦制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药有机化学合成方法，特别是一种舒巴坦制备方法。
背景技术：
以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反 应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，经溴化、氧化、还原三步反应制得 β-内酰胺酶抑制剂一舒巴坦。现有的在以6-ΑΡΑ为原料制备舒巴坦的三步反应过程中的 第二步，在以高锰酸钾作氧化剂的氧化过程中的去除二氧化锰的工序中，是用交替投入硫 酸和亚硫酸氢钠来实现的；还原阶段调PH值工序中是用投加强碱氢氧化钠来调整PH值的； 还原阶段分层萃取工序中采用的只是乙酸乙酯。都用的是强碱和强还原剂，其产品颜色不 稳定，放几天就泛黄了，影响下游产品颜色不合格，含量不稳定，贮存稳定性差，会直接导致 产品不能正常销售。
发明内容
为克服现有技术的不足，根据青霉素产品的共性在强碱状况下易被降解，转变成 为杂质的特点，本发明对现有技术作了改进，降低了副产物，提高了主产物得率，产品稳定 性好，原来泛黄的现象不存在了。本发明解决问题的技术方案是一种舒巴坦制备方法，以6-ΑΡΑ为原料，在硫酸或 氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或 镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，其氧化阶段除二氧化锰工序中采取浓度为50%的 硫酸和20-28%的双氧水交替投加；还原阶段调PH值工序中用投加碳酸氢钠来调整PH值； 还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10%的高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用 饱和氯化钠水溶液洗涤。双氧水的浓度为27. 5%。在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，高锰酸钾溶液的浓度为5%。本发明的有益效果是，降低了副产物，提高了主产物得率，产品稳定性好，原来泛 黄的现象不存在了，为下游产品提供了一个良好的基础。
具体实施例方式一种舒巴坦制备方法，以6-ΑΡΑ为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴 化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，经三步反应 制得β-内酰胺酶抑制剂一舒巴坦，在氧化阶段除二氧化锰工序中，采取用50%硫酸和 20-28%双氧水交替投加法；在还原阶段调PH值工序中，用投加碳酸氢钠来调整PH值；在 还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱 和氯化钠水溶液洗涤。实施例1
于2000ML的四口烧瓶内，加入600ML 二氯甲烷和180ML2. 5N硫酸，搅拌冷却至0°C 以下，加入28ML溴和25g亚硝酸钠，0士0. 2°C，分次加入40g 6-APA，控制温度低于5°C，搅 拌反应lh，然后降温至0°C以下，滴加0°C以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去， 静置分相，水相用100ML 二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤 2次，获6，6-二溴青霉烷酸；将上6，6- 二溴青霉烷酸相转入2000ML烧杯中.加入250ML蒸馏水搅拌，冷却至 5°C以下，滴加4NNaHC03水溶液至pH = 7静置分相，有机相用80ML去离子水萃取3次，合并 水相，水相转入2000ML四口烧瓶中，搅拌冷却至0°C，开始滴加氧化剂(44g KMn04+10. 8ML H3P04+700MLH20搅拌溶解)，30分钟滴加完，滴加过程中控制温度低于10°C，然后保持0 5°C，搅拌反应lh，加入500ML乙酸乙酯，滴加6N硫酸至pH = 1. 25，降温至0°C，慢慢加入 27. 5%双氧水(约45g)至KMn04的颜色褪去，期间继续用6N硫酸保持pH = 1. 25，控制温度 低于10°C，反应IOmi n，过滤，滤液中加入氯化钠至不再溶解，静置分去水相，水相用250ML 乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，并用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相含6，6- 二 溴青霉烷砜酸；
将上6，6- 二溴青霉烷砜酸有机相转入2000ML四口烧瓶中，加入350ML水，降温至 5°C以下，用4N NaHCOjK溶液调pH至5. 0，并加入25ML甲醇，分批加入26g锌粉，并滴加6N 硫酸保持PH 4. 5 5. 5，加完锌粉后，保持5°C以下搅拌反应4h，同时用6N硫酸保持pH = 4. 5 5. 5，过滤，用25ML乙酸乙酯和25ML水洗涤，合并滤液，用6N硫酸调pH至2. 0，加入 氯化钠至水相不溶为止，静置分去水相，水相用150ML乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，在有 机层先用50ML-100ML5%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用150ML饱和氯化钠水溶液 洗涤2次，分层，有机层加2g活性炭脱色，15g无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至料液呈乳 白色，降温到0°C后离心过滤，烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)32g，产品得率为74%，产 品颜色纯白色，室温下放置30天，颜色无变化。实施例2于2000L的反应釜内，加入600L 二氯甲烷和180L2. 5N硫酸，搅拌冷却至0°C以下， 加入28L溴和25Kg亚硝酸钠，0士0. 2V，分次加入40Kg 6-APA,控制温度低于5°C，搅拌反 应lh，然后降温至0°C以下，滴加0°C以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去，静置 分相，水相用100L 二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用100L饱和氯化钠水溶液洗涤2次，获
6，6-二溴青霉烷酸；将上获6，6-二溴青霉烷酸相转入2000L反应釜中.加入250L自来水搅拌，冷却 至5°C以下，滴加4NNaHC03水溶液至pH = 7静置分相，有机相用80L去离子水萃取3次， 合并水相，水相转入2000L反应釜中，搅拌冷却至0°C，开始滴加氧化剂(44Kg KMn04+10. 8L H3P04+700LH20搅拌溶解)，30分钟滴加完，滴加过程中控制温度低于10°C，然后保持0 5°C，搅拌反应lh，加入500L乙酸乙酯，滴加6N硫酸至pH = 1. 25，降温至0°C，慢慢加入 28%的双氧水(约44Kg)至KMn04的颜色褪去，期间继续用6N硫酸保持pH = 1. 25，控制 温度低于10°C，反应IOmi n，过滤，滤液中加入氯化钠至不再溶解，静置分去水相，水相用 250L乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，并用100L饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相含6， 6- 二溴青霉烷砜酸；将上有机相含6，6_ 二溴青霉烷砜酸转入2000L反应釜中，加入350L水，降温至5°C以下，用4N NaHCOjK溶液调pH至5. 0，并加入25L甲醇，分批加入26Kg锌粉，并滴加6N 硫酸保持PH 4. 5 5. 5，加完锌粉后，保持5°C以下搅拌反应4h，同时用6N硫酸保持pH = 4. 5 5. 5，过滤，用25L乙酸乙酯和25L水洗涤，合并滤液，用6N硫酸调pH至2. 0，加入氯化 钠至水相不溶为止，静置分去水相，水相用150L乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，在有机层 先用30-50L10%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用150L饱和氯化钠水溶液洗涤2次， 分层，有机层加2Kg活性炭脱色，15Kg无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至料液呈乳白色，降 温到0°C后离心过滤，烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)31. 5Kg，产品得率为72. 8%，产品 颜色纯白色，室温下放置30天，颜色无变化。实施例3 于1000ML的四口烧瓶内，加入300ML 二氯甲烷和90ML2. 5N氢溴酸，搅拌冷却至 0°c以下，加入14ML溴和12. 5g亚硝酸钠，0士0. 2°C，分次加入20g 6-APA，控制温度低于 5°C，搅拌反应lh，然后降温至0°C以下，滴加0°C以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色 褪去，静置分相，水相用50ML 二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用50ML饱和氯化钠水溶液洗 涤2次，获6，6-二溴青霉烷酸；将上6，6- 二溴青霉烷酸相转入1000ML烧杯中.加入125ML蒸馏水搅拌，冷却至 50C以下，滴加4NNaHC03水溶液至pH = 7静置分相，有机相用40ML去离子水萃取3次，合 并水相，水相转入1000ML四口烧瓶中，搅拌冷却至0°C，开始滴加氧化剂(22g KMn04+5. 4ML H3P04+300MLH20搅拌溶解)，30分钟滴加完，滴加过程中控制温度低于10°C，然后保持0 5°C，搅拌反应lh，加入250ML乙酸乙酯，滴加6N硫酸至pH = 1. 25，降温至0°C，慢慢加入 25%的双氧水(约29g)至KMn04的颜色褪去，期间继续用6N硫酸保持pH = 1. 25，控制温度 低于10°C，反应IOmi n，过滤，滤液中加入氯化钠至不再溶解，静置分去水相，水相用125ML 乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，并用50ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相含6，6- 二 溴青霉烷砜酸。将上有机相含6，6- 二溴青霉烷砜酸转入1000ML四口烧瓶中，加入175ML水，降温 至5°C以下，用4N NaHCO3水溶液调pH至5. 0，并加入12. 5ML甲醇，分批加入13g锌粉，并滴 加6N硫酸保持pH 4. 5 5. 5，加完锌粉后，保持5°C以下搅拌反应4h，同时用6N硫酸保持 pH = 4. 5 5. 5，过滤，用12. 5ML乙酸乙酯和12. 5ML水洗涤，合并滤液，用6N硫酸调pH至 2. 0，加入氯化钠至水相不溶为止，静置分去水相，水相用75ML乙酸乙酯萃取4次，合并有机 相，在有机层先用15ML-35ML7%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用75ML饱和氯化钠水 溶液洗涤2次，分层，有机层加Ig活性炭脱色，7. 5g无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至料液 呈乳白色，降温到0°C后离心过滤，烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)15. 9g，产品得率为 73. 5%，产品颜色纯白色，室温下放置30天，颜色无变化。
权利要求
一种舒巴坦制备方法，以6 APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，其特征是氧化阶段除二氧化锰工序中采取浓度为50％硫酸和20 28％的双氧水交替投加；还原阶段调PH值工序中用投加碳酸氢钠来调整PH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4 10％的高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
2.按照权利要求1所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是双氧水的浓度为27.5%。
3.按照权利要求1所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是在有机层先用高锰酸钾溶 液洗涤，其高锰酸钾溶液的浓度为5%。
全文摘要
一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20-28％双氧水交替投加法；还原阶段调pH值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。降低了副产物，提高了主产物得率，产品稳定性好，原来泛黄的现象不存在了，也为下游产品提供了一个良好的基础。
文档编号C07D499/04GK101967155SQ201010501000
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月20日 优先权日2010年6月9日
发明者卢标, 周灏 申请人:江苏华旭药业有限公司