制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，具体地，包括：将阿扎那韦游离碱溶解在有机溶剂中，然后向溶液中加入浓硫酸，析晶，得到阿扎那韦硫酸氢盐的A型结晶。本发明的方法操作简便，收率高，适合工业化生产。
【专利说明】制备阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及阿扎那韦硫酸氢盐的A型结晶的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿扎那韦是一种氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂，对HIV-1病毒具有高度的抑制活性。其化学名称为(3S，8S，9S，12S) -3, 12-双(1，1-二甲基乙基)_8_羟基-4-11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2_吡啶基)_苯甲基]_2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸二甲酯，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)提供阿扎那韦游离碱与有机溶剂混合的混合体系，其中，所述的有机溶剂选自下组:DMSO, DMF、或含DMSO和/或DMF的混合溶剂，其中所述混合溶剂由选自(i)组的一种或多种溶剂与选自(ii)组的一种或多种溶剂构成， ⑴组溶剂为=DMSO和DMF ； (?)组溶剂为 :丙酮、醚类溶剂和酯类溶剂； 2)向上述体系中加入浓硫酸； 3)从所述体系中析出晶体，得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂选自下组:乙醚、环氧丙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚，或其组合；和/或 所述的酯类溶剂选自下组:醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在混合溶剂中，各溶剂的用量均可以为I~100重量份，较佳地为I~30重量份。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)中，有机溶剂与阿扎那韦游离碱的体积重量比为I~100ml:1g,优选为I~50ml:1g,更佳地,有机溶剂与阿扎那韦游离碱的体积重量比为I~20ml:1g0
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中浓硫酸与阿扎那韦游离碱的摩尔比为0.1~2:1，优选为0.5~1.8:1，更优选为0.9~L 5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在析出晶体过程之前、或之中加入晶种，较佳地加入阿扎那韦A型晶体作为晶种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述晶种的投料量与阿扎那韦游离碱质量之比为:0.1~30:100，优选为0.5~2:100。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还具有一个或多个以下特征: (a)在步骤(1)中，在25~60°C下(较佳地30~50°C)，将阿扎那韦游离碱溶解于有机溶剂，形成溶液； (b)在步骤⑵中，在20~70°C下(较佳地35~50°C)，加入浓硫酸； (c)在步骤(3)中，在20~80°C下(较佳地45~60°C)，加入晶种； (d)在步骤(3)中，析出晶体时间为8~10小时； (e)在步骤(3)中，在-20~30°C下(较佳地-10~20°C)，从所述溶液中析出晶体； (f)在步骤(3)中，还包括对析出晶体后的溶液进行过滤，从而分离得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。
9.据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)中，所述的阿扎那韦游离碱溶解于有机溶剂的溶液，是经过过滤处理和/或脱色处理的溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸的摩尔浓度为15~ 18.4mol/L。
【文档编号】C07D213/42GK103664753SQ201210324747
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月4日 优先权日:2012年9月4日
【发明者】李金亮, 赵楠, 王锰 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司