白藜芦醇三聚体茋类化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
【专利摘要】本发明属药物领域，涉及白藜芦醇三聚体茋类化合物及其制备方法和用途。该类白藜芦醇三聚体茋类化合物具有式（Ⅰ）（Ⅱ）（Ⅲ）的结构。本发明进行了抗肿瘤活性试验，所述白藜芦醇三聚体茋类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备治疗肿瘤的药物或药物组合；该药物或药物组合通过抑制H1299、HCT116和U251等不同类型的肿瘤细胞的生长、导致细胞凋亡以达到治疗肿瘤的作用，可用于但不局限于治疗肺癌、结肠癌及胶质母细胞瘤；所述的药物或药物组合可用载体或赋形剂给予全身或局部给药，可经鼻、经口、透皮、非肠道、静脉或肌肉注射给药。
【专利说明】白藜芦醇三聚体芪类化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
【技术领域】
[0001]本发明属药物领域，涉及白藜芦醇三聚体芪类化合物，具体涉及其中的化合物a -viniferin, caragaphenol A和caragaphenol B化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002]目前，危害人们健康的重大疾病之一仍然是恶性肿瘤，临床实践中，对恶性肿瘤的治疗通常采用手术、放疗和化疗，其中，化疗作为肿瘤治疗的三大传统手段之一，在肿瘤治疗中占据着重要地位。从天然药物中寻找发现活性成分一直是抗肿瘤药物研究的一大热点。
[0003]豆科锦鸡儿属植物富含芪类化合物，主要包括单体白藜芦醇(resveratrol)，白藜芦醇二聚体、白藜芦醇三聚体及白藜芦醇四聚体等化合物。该属多种植物是我国民间常用药物，其中的中药金雀根，即锦鸡儿(Caragana sinica)的根,主要用于治疗虚损劳热、咳嗽、高血压、妇女白带、血崩、关节痛风、跌打损伤等。有研究发现，金雀根中富含多种白藜芦醇低聚体苗类化合物，主要包括三聚体化合物ct -viniferin和四聚体化合物kobophenolA等。国内外对白藜芦醇低聚体芪类化合物的化学和药理的研究，主要集中在植物性雌激素样作用和抗炎活性等方面，尚未见有关其抗肿瘤方面的活性的报道[1];偶有文献对白藜芦醇低聚体芪类化合物的几个混合物的抗肿瘤活性做过初步的研究，显示其对一些肿瘤细胞具有一定的抑制生长作用[2]。此外，关于天然白藜芦醇低聚体芪类化合物间化学转化或合成的研究也鲜有报道。
[0004]与本发明相关的参考文献有:
[0005][I]Tao Shen,Xiao-Ning Wang and Hong-Xiang Lou.Natural stilbenes:anoverview.Naural Product Reports, 2009, 26(7):916-935.[0006][2]盛智，徐光.二苯乙烯类化合物对肺癌细胞株生长的抑制作用.上海医科大学学报，1998，25(5):327-330.[0007][3] Kitanaka S, Ikezawa T, Yasukawa K, et al.(+)-a -Viniferin, anant1-1nflammatory compound from Caragana chamlagu root.Chemical andPharmaceutical Bulletin, 1990, 38(2):432-435.[0008][4]Pryce RJ, Langcake P.a-Viniferin:an antifungal resveratrol trimerfron grapevines.Phytochemistry 1977,16:1452-1454.[0009][5]Hongxia Liu,Wenhan Lin and Junshan Yang.0ligomeric stilbenesfrom the root of Caragana stenophylla.Chemical and PharmaceuticalBulletin, 2004，52(11):1339-1341.
【发明内容】
、
[0010]本发明的目的是提供一种新的用于治疗肿瘤的药物和药物组合，具体涉及白藜芦醇三聚体苗类化合物，尤其是其中的化合物a-viniferin, caragaphenol A和caragaphenol B化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0011]本发明涉及的白藜芦醇三聚体芪类化合物，具有通式(I)、(II)或(III)的结构，
[0012]
【权利要求】
1.一类白藜芦醇三聚体芪类化合物，其他特征在于，具有通式(I)、(II)或(III)的结构，
2.按权利要求1所述的藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，通过提取分离的方法从植物中得到。
3.按权利要求1或2所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，通过提取分离的方法从豆科锦鸡儿属植物或其他同科植物中得到。
4.按权利要求1或2所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，采用氧化铝或硅胶色谱方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇有机溶剂，从豆科锦鸡儿属植物或其他同科植物的提取物中分离制备得到，或采用反相色谱或大孔吸附色谱方法，用水、丙酮、异丙醇乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃有机溶剂，从豆科锦鸡儿属植物或其他同科植物的提取物中分离制备得到。
5.权利要求1或2所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤: 取豆科锦鸡儿属植物或其他同科植物根，粉碎后用95%酒精渗漉，减压浓缩为酒精浸膏，悬浮于水后分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层共四个部位，乙酸乙酯部位经正反相硅胶柱色谱进行分离，分别用不同比例的氯仿-甲醇和甲醇-水进行洗脱，最终分离到化合物1-3。
6.按权利要求1所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通过化学反应的方法从通式(I)化合物制备得到。
7.按权利要求6所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述白藜芦醇三聚体芪类化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通过酸性反应条件从通式(I)化合物制备得到。
8.按权利要求6所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述白藜芦醇三聚体芪类化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通过在盐酸、硫酸、硝酸等无机酸或者醋酸等有机酸等酸性反应条件下，常温或者溶剂回流条件下，从通式(I)化合物制备得到。
9.按权利要求6所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物，其特征在于，所述白藜芦醇三聚体芪类化合物中，从通式(I)化合物制备通式(II)化合物和通式(III)化合物所需要的酸性反应条件，使用甲醇、乙醇、丙酮等易与反应所用酸试剂互溶的有机溶剂或水为反应溶剂。
10.权利要求1所述的白藜芦醇三聚体芪类化合物在制备抗肿瘤药物或药物组合中的用途。
11.按权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、结肠癌或胶质母细胞瘤。
12.按权利要求10所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合抑制H1299、HCTl16和U251的肿瘤细胞的生长、导致细胞凋亡。
13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的药物或药物组合用载体或赋形剂给予全身或局部给药。
14.按权利要求10的用途，其特征在于，所述的药物经鼻、经口、透皮、非肠道、静脉或肌肉注射给药。
【文档编号】C07D493/06GK103467476SQ201210389908
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年10月15日 优先权日:2012年10月15日
【发明者】程科军, 胡昌奇, 俞培忠, 李炜, 石智, 程文亮, 陈张金 申请人:丽水市农业科学研究院, 复旦大学, 暨南大学