专利名称：合成多羟基茋化合物的方法
合成多羟基芪化合物的方法本发明的主题是合成多羟基芪化合物的新型方法。本发明更特别地涉及合成白藜芦醇和云鞣杉醇的方法。多羟基芪是在多种植物中发现并且受到特别关注的化合物，因为它们展现出非常 多样的治疗性能。这些衍生物包括下式的白藜芦醇(E_3，5，4'-三羟基芪)和云鞣杉醇(E_3，5， 3’，4'-四羟基芪) 白藜芦醇和云鞣杉醇是属于多酚类型的化合物，其已知发挥出能够防止或延迟氧 化压力的不利影响的抗氧剂效果。在治疗领域中，白藜芦醇被列为血小板抗凝剂、抗炎剂或血管扩张剂或者细胞增 殖抑制剂。大部分用于制备多羟基芪的途径需要保护醚衍生物形式的酚官能团。最通常通过 甲基、亚甲基、异丙基或苄基获得保护。最后，多羟基芪的合成需要脱保护阶段以释放酚官 能团。如J. Chem. Soc. (1944)，330中那样，在简单衍生物例如茴香醚的情况下，酚醚的脱保 护阶段通常容易地用氯化铝进行。然而，在特别是芪衍生物的情况下由于双键的存在，并且 更特别地当分子在分子的芳环上具有活化的基团(即是说，给电子基团)如醚基时，该反应 困难。使用强酸，如氢溴酸或氯化铝，最常用并且最便宜的是路易斯酸，导致在这些脱保护 反应期间分子显著分解。在更特别的苄基醚的情况下，通过氢解进行脱保护，这在芪衍生物 的特定情况下导致双键氢化。为了克服这些缺陷，在这些芪衍生物的情况下，通常在0-去甲基化或0-去苄基化 反应中使用三溴化硼，如W02003/086414中那样，或在四丁基碘化铵的存在下使用三氯化 硼，如Tetrahedron Lett.，44，1 (2003)，193-98，和在异丙基的特定情况下单独使用三氯化 硼，如Tetrahedron, 59 (2003)，3315-21中那样。然而，BC13与BBr3类似，是昂贵的试剂，其 在工业上使用是有危险的。其他试剂如J. Org. Chem.，62，2 (1997)，417-21 中的甲基碘化镁或者 J. Agric. Food Chem.，47，10 (1999)，3974-77中的吡啶鐺氯化氢使用大量的试剂和严格的反应条件
(高温)以获得通常非常普通的产率。一些作者在吡啶中使用氯化铝作为试剂和溶剂以在165-170°C温度下获得白藜芦醇，如专利CN1663939中那样。然而，除了非常特殊的反应条件之外，该溶剂是毒性的并且 要避免用于工业用途。对于特别用于合成白藜芦醇和云鞣杉醇的具体用于0-去苄基化反 应的Akiyama等的反应同样如此，其使用了氯化铝和N，N- 二甲基苯胺作为试剂并且例如报 导在J. Med. Chem. (2003)，46 (16)，3547中。然而，芳胺昂贵、高度毒性并且难以除去，使得 该方法在工业上极少引起兴趣。考虑到上述解决方式中没有一个从工业观点出发真正令人满意，申请人的公司寻 求了更适用于烷氧基或芳烷氧基芪衍生物的脱保护，更特别地用于合成白藜芦醇和云鞣杉 醇的方法。因此，本发明的主题是一种用于通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脱保护来 合成式(I)-(E)的(E)-芪衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或0H基，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地表示氢或选自以下的取代基-卤素；-硝基；-线型或支化的CrQ烷基；-线型或支化的C2_C6烯基；-C3-C10 环烷基；_环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；-单环、双环或三环C6_C14芳基；-C7-C16 芳烷基；-C( = 0)R10基团，其中R1(1表示线型或支化的CfC；烷基，C3-C1(1环烷基，环烷基烷 基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环c6-c14芳基，c7-c16芳烷基；0、基团，其 中Rn表示氧，线型或支化的C「c6烷基，C3"C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上 定义，单环、双环或三环c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；或者nr12r13基团，其中r12和r13独立地 表示氧，线型或支化的c「c6烷基，c3-c10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义， 单环、双环或三环c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；所有上述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基为未取代的或取代的， 其中A表示氢或OR'工基团，并且礼為為和…i独立地表示线型或支化的Q-C； 烷基或者任选地在芳基部分被一个或多个Ci-c;烷氧基或卤素基团取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立 地表示线型或支化的Ci-C；烷基。根据一个优选方面，本发明还涉及一种通过式(II)化合物脱保护合成式(I)的 (E)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或0H基， 其中A表示氢或OR' i基团，并且队术為和R':独立地表示线型或支化的C「C6 烷基或者在芳基部分任选地被一个或多个Ci-c;烷氧基或卤素基团取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立 地表示线型或支化的Ci-C；烷基。在本说明书中，术语“线型或支化的(^-(6烷基”被理解为是指例如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。卤素基团是指Cl、Br、F或I。术语“线型或支化的(^-(；烷基”被理解为是指例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基或叔丁基。术语“线型或支化的C2_C6烯基”被理解为是指例如乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基或己烯基。术语“Ci-C；烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。术语“C3-C1(l环烷基”被理解为是指例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“环烷基烷基”被理解为是指例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己 基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基。术语“单环、双环或三环C6_C14芳基”被理解为是指例如苯基、萘基、茚基或蒽基。术语“C7_C16芳烷基”被理解为表示例如苄基、1-苯基乙基、萘基甲基或1-萘基乙基。本发明的方法特别适合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中R” R2、R3 和R' ！独立地表示线型或支化的Ci-Q烷基或者在苯基部分任选地被一个或多个Ci-C；烷 氧基取代的苄基，并且非常特别适合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中H R3和R' ！独立地表示甲基或苄基，R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定义。根据一个优选方面，本发明的方法适合于使用式(II)的化合物，其中礼、R2、R3和 R' ！独立地表示线型或支化的烷基或者在苯基部分任选地被一个或多个Q-Q烷氧 基取代的苄基，并且非常特别适合于使用式(II)的化合物，其中HRJPR'工独立地表 示甲基或苄基。在本发明中，使用可以选自氯化铝、溴化铝和碘化铝的卤化铝，优选氯化铝。根据本发明的一个优选方面，使用可以选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N, N-二甲基 乙胺、N，N- 二乙基甲胺和N，N- 二甲基丁胺的叔胺，优选三乙胺。在根据本发明的方法中使用的卤化铝叔胺试剂的摩尔比可以为1 1-1 4，优 选1 1-1 2，并且非常特别为1 1.5-1 1.6。一般而言，使用1-10摩尔当量的卤化铝和1-20摩尔当量的叔胺/式(II)-(E)、 (II)-(Z)或(II)的化合物中的待脱保护的醚基，优选1-4摩尔当量的卤化铝和1-6摩尔当 量的叔胺/待脱保护的醚基，并且非常特别是2-2. 2摩尔当量的卤化铝和3-3. 5摩尔当量 的叔胺/待脱保护的醚基。根据本发明，可以在没有溶剂的情况下或者使用不包含羟基并且不包含氧原子的 溶剂来采用根据本发明的方法。优选地，使用溶剂或溶剂混合物。作为适用于本发明的溶 剂的例子，更特别地可以提及卤代脂族烃或者卤代或非卤代芳族烃。作为卤代脂族烃的例 子，更特别地可以提及二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。作为卤代或非卤代芳族烃的例子，更特别地可以提及甲苯或氯苯。优选的溶剂是甲苯和氯苯，并且特别为氯苯。根据本发明的第一选择性形式，对卤化铝和叔胺的使用没有限制。卤化铝和叔胺 可以任何顺序引入。根据本发明的优选的具体实施方案，将卤化铝加入叔胺中并且然后引入式 (II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物。根据本发明的另一个优选实施方案，将式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物加 入叔胺中，并且然后引入卤化铝。根据本发明的第二选择性形式，预先形成卤化铝/叔胺络合物，并且任选地在引 入式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物之前分离。优选地，使卤化铝和叔胺任选地在如上所述的溶剂中在50°C -60°C温度下反应l_4h。进行本发明的方法的温度通常为50°C -120°C。优选使用80°C _100°C的温度范围。反应时间可以根据反应条件，特别是温度和组分而变化。通过HPLC分析反应介 质，使得可以证实式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物消失。式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物可以通过从现有技术中获知的，例如 EP1466884、W02003/086414 和 US2004/0015020 中的方法获得。以下实施例解释本发明，但不具有限制性质。实施例1在三颈圆底烧瓶中将56. 2g三乙胺(555. 4mmol)引入到20ml氯苯中。施加氮气 氛，使反应介质冷却到0-5°C并且在30min内以小份加入45g无水氯化铝(337. 5mmol)。伴 随着搅拌将介质保持在环境温度下30min，并且然后带至60°C，在此将该温度保持lh。随后 在lh内加入溶于20ml氯苯中的10g(E)-3，5，4'-三甲氧基芪(37mmol)。伴随着搅拌将 混合物保持在60°C下4h，并且然后保持在80°C下4h。将其带回至环境温度，通过沉淀进行 分离并且回收上面的氯苯相。将下面的相缓慢加入到100g 50/50冰/水混合物中。将介 质保持搅拌lh并且用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机相用水清洗并且浓缩，得到7. 6g(E)-白藜芦醇，即90%的粗产率。 在60°C下将粗产物溶于乙醇中并且通过加入水使白藜芦醇沉淀从而得到6g沉淀物，其熔 点为 262-264°C。质子和13C NMR光谱与(E)_白藜芦醇的结构一致。实施例2在三颈圆底烧瓶中在氮气氛下在环境温度下并且伴随着搅拌，将4. 5g无水氯化 铝(33.7mmol)引入10.37g三丁胺(56mmol)中。将介质带至60°C并且保持在该值下4h。 然后引入lg(E)_3，5，4'-三甲氧基芪(3.7mmol)并且将反应介质带至80°C 2h，并且带至 100°C2h。将其带回至环境温度，并且然后加入10g 50/50水/冰混合物。伴随着搅拌将其 保持在0-5°C 3h并且用10ml甲乙酮萃取4-5次。将合并的有机相用10ml饱和含水碳酸氢 钠溶液清洗并且然后用10ml水清洗。在使有机相浓缩后，HPLC定量测量(外部校正)得 到75%的(E)-白藜芦醇产率。实施例3将4ml氯苯和6g三乙胺(59. 3mmol)引入三颈圆底烧瓶中。施加氮气氛，使混合物 冷却到0-5°C并且在该温度下以小份引入4. 9g无水氯化铝(36.7mmol)。将介质带至50°C 并且保持在该温度下lh，并且然后在该温度下在lh内加入溶于5ml氯苯中的2g(E)-3，5， 4'-三甲氧基芪(4mmol)。保持该温度4h，并且然后保持80°C的温度4h。将混合物带回 至环境温度，通过沉淀进行分离并且回收重相，并且倒入20ml50/50冰/水混合物中。将介质保持搅拌2h并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱 和含水碳酸氢钠溶液清洗并且然后用水清洗，并且然后浓缩，得到0. 93g粗制(E)-白藜芦 醇，即相对于起始的三苄基白藜芦醇的实际定量产率。实施例4将4. 5ml氯苯和15. 7g三乙胺(155. lmmol ；21mol. eq.)引入三颈圆底烧瓶中。施 加氮气氛，使混合物冷却到0-5°C并且在30min内加入12. 8g无水氯化铝(95mmol ； 13mol.eq.)。将介质带至60°Clh。在该温度下在lh内引入溶于4.5ml氯苯中的2. 2g四甲基云 鞣杉醇(7.3mmol)，并且将反应介质保持在该温度下4h，然后保持在80°C下4h。将其带回 至环境温度，通过沉淀进行分离并且回收重相，并且通过逐滴进入40g 50/50水/冰混合物 中而水解。在该温度下保持混合物搅拌lh 30min。将介质用25ml甲乙酮萃取4次，并且将 有机相用饱和碳酸氢钠溶液清洗，然后用水清洗。回收1.62g褐色固体形状的粗制(E)-云 鞣杉醇。将产物从5/95的甲醇/水混合物中提纯从而得到熔点为233_34°C的云鞣杉醇。质子和13C NMR光谱与(E)-云鞣杉醇的结构一致。实施例5在100ml三颈圆底烧瓶中，将5g(E)-3，5，4'-三甲氧基芪(18. 5mmol)引入20g三 乙胺(197. 6mmol)中。在氮气氛下将混合物加热至50°C，并且在该温度下在30min内以小份 加入16g无水氯化铝(120mmol)。然后将反应介质带至80°C 2h，并且然后带至100°C 2h。使 其冷却至约75°C，缓慢加入10ml无水乙醇并且然后在该75°C温度下在30min内加入50ml 水。然后使反应介质冷却至室温，将其保持在其下3h，将介质用35ml甲乙酮萃取1次和用 30ml甲乙酮萃取3次。将合并的有机相用30ml水清洗，然后用30ml饱和碳酸氢钠溶液和 用30ml水清洗。在使有机相浓缩后，加入15ml无水乙醇，将混合物加热至回流并且然后仍 然在回流下在约lh内加入46g水。将混合物冷却至环境温度并且搅拌3h。滤出沉淀物，并 且在过滤器上用9g水/乙醇混合物(80/20重量)清洗。在真空下在40°C下干燥24h后，得到3. lg(E)_白藜芦醇，即73. 4%的产率。HPLC和匪R分析与(E)-白藜芦醇的结构一致。实施例6将5. 6g三乙胺(55. 5mmol)引入4ml 二氯甲烷中。将介质冷却到0_5°C并且伴随 着搅拌和在氮气氛下在15min内以小份加入4. 5g无水氯化铝(33. 5mmol)。随后将反应介 质带至50°C 4h。使其冷却并且使溶剂和过量的胺在环境温度下浓缩，得到约8. 5g由A1C13/ 三乙胺络合物形成的些微发烟的粉红色固体。将2ml氯苯加入固体中并且将混合物带至 60°C。在该温度下在1小时内加入溶于2ml氯苯中的lg 3,5,4'-三甲氧基芪(3. 7mmol)。 将混合物保持在60°C 4h并且然后保持在80°C 2h。将反应介质带回至环境温度并且然后通 过加入10g水/冰(50/50)混合物而水解。将温度保持在0-5°C lh并且将介质用乙酸乙 酯萃取几次。在使有机相浓缩后，将得到的沉淀物用6ml氯苯清洗并且在真空下干燥，得到 0.6g粗制(E)-白藜芦醇。
权利要求
通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脱保护来合成式(I)-(E)的(E)-茋衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-茋衍生物的方法其中R表示氢或OH基，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地表示氢或选自以下的取代基-卤素；-硝基；-线型或支化的C1-C6烷基；-线型或支化的C2-C6烯基；-C3-C10环烷基；-环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；-单环、双环或三环C6-C14芳基；-C7-C16芳烷基；-C(＝O)R10基团，其中R10表示线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基，C7-C16芳烷基；OR11基团，其中R11表示氢，线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；或者NR12R13基团，其中R12和R13独立地表示氢，线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；所有上述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基为未取代的或取代的，其中A表示氢或OR′1基团，并且R1、R2、R3和R′1独立地表示线型或支化的C1-C6烷基或者任选地在芳基部分被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbRc的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和Rc独立地表示线型或支化的C1-C4烷基。FPA00001115735600011.tif,FPA00001115735600021.tif
2.根据权利要求1的通过式(II)化合物脱保护来制备式(I)的(E)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或OH基， 其中A表示氢或OR' i基团，并且礼、1 2、1 3和1^ i独立地表示线型或支化的C1-C6烷 基或者在芳基部分任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立地表 示线型或支化WC1-C4烷基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于式(II)-(E)或(II)-(Z)中的队术為和…工 独立地表示线型或支化的C1-C3烷基，或者在苯基部分任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或 卤素基团取代的苄基，R4> R5> R6、R7、R8和R9如权利要求1中定义。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于式(II)中的礼、1 2、1 3和1 '工独立地表示线型 或支化的C1-C3烷基，或者在苯基部分任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代的 卞基。
5.根据权利要求3和4任一项的方法，其特征在于式(II)-(E)或(II)-(Z)或者(II) 中的礼、&、民和1 '工独立地表示甲基或苄基。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于卤化铝选自氯化铝、溴化铝和碘化铝。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于卤化铝是氯化铝。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N， N-二甲基乙胺、N，N-二乙基甲胺和N，N-二甲基丁胺。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述叔胺是三乙胺。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于使用1 1-1 2的卤化铝与叔胺的 摩尔比。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于使用1 1.5-1 1.6的卤化铝与叔胺的摩 t匕。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其特征在于使用1-10摩尔当量的卤化铝和 1-20摩尔当量的叔胺/式(II)-(E)或(II)-(Z)或(II)的化合物中的待脱保护的醚基。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于使用1-4摩尔当量的卤化铝和1-6摩尔当量 的叔胺/式(II)-(E)或(II)-(Z)或(II)的化合物中的待脱保护的醚基。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其特征在于使用卤化铝/式NRaRbR。的叔胺的络 合物。
15.根据权利要求1-14任一项的方法，其特征在于反应在没有溶剂的情况下或者在一 种或多种溶剂的存在下进行。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于所述溶剂选自氯苯或甲苯。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其特征在于在50°C-120°C，优选80°C -100°C的 温度下进行操作。
全文摘要
本发明涉及在卤化铝和叔胺的存在下通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物(其中A表示氢或OR′1基团，并且R1、R2、R3和R′1独立地表示烷基或芳烷基)的脱保护合成式(I)-(E)或(I)-(Z)的茋衍生物(其中R表示氢或OH基)的方法。
文档编号C07C37/50GK101868438SQ200880113720
公开日2010年10月20日 申请日期2008年9月23日 优先权日2007年10月3日
发明者A·舒泰唐, D·威廉, J-C·瓦莱若斯 申请人:科莱恩特种精细化学品法国公司