专利名称：一种α-氨基酸铬(III)螯合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸微量元素螯合物及其制备方法，尤其涉及一种a-氨基酸铬(III)螯合物及其制备方法。
背景技术：
目前我国主要的铬盐产品包括重铬酸钠、铬酸酐、重铬酸钾、三氧化二铬、碱式硫酸铬、氯化铬等。铬盐产品的应用领域十分广泛，涉及鞣革、颜料、染料、电镀、防腐、有机合成、化学制剂、陶瓷、玻璃、石油开采、印刷制版、磁性材料等方面。其产品与15%商品品种有关，是国民经济不可缺少的重要材料。但是这些产品主要是无机产品，高附加值产品少，所以有必要对高附加值铬盐产品进行研究。络盐广品闻值化方向有医药、保健、食品、词料添加剂等，闻值化的广品有有机 铬、颜料级氧化铬等。虽然六价铬是有毒的，但是三价铬Cr(III)却是人体和动物维持正常的糖代谢和脂代谢必需的微量元素之一。自1959年Schwarz及Mertz (Schwarz K,Mertz W. Chromium(111)and the glucose tolerance factor.Archs Biochem.Biophys. 1959,86:292)提出三价铬是葡萄糖耐量因子(GTF)的活性成分，没有Cr (III)，GTF就没有生物活性的假说之后，大量研究表明三价铬对鼠类，鸡、鸭等家禽，猪，牛，羊等家畜及人等哺乳动物的糖代谢和脂代谢有非常重要的作用。从20世纪90年代开始，三价铬成为微量元素研究领域的热点之一。Cr(III)的主要生物学功能包括作为胰岛素的增强剂参与糖代谢及脂类代谢，维持血液中胆固醇平衡；参与蛋白质和核酸的合成，促进氨基酸进入细胞，提高蛋白质合成能力，参与核酸的稳定和完善过程；三价铬对动物体内矿物代谢也有着非常重要的作用。自从认识到三价铬的作用后，人们就开始开发各种能补充三价铬的产品。第一代铬产品为无机铬产品。此类铬产品种类较多，主要有氯化铬、硫酸铬等。用法主要是将氯化铬等与奶粉混合，或与其他微量元素如碘、锌、硒等混合而制得的产品。这些产品既为人们补铬带来了便利，也存在很多无法克制的问题(I)吸收率低，仅为广3%;(2)无生物活性，需要转化成有生物活性的GTF铬才有调节代谢的作用，但糖尿病及冠心病患者的机体基本没有这种转化能力；(3)无机铬的有害作用。随后人们又开发了有机铬产品，其中吡啶酸甲酸铬、烟酸铬、丙酸铬等为第二代铬产品。它们在人体内易被吸收，生物利用率较高。目前通过商业途径获得的铬络合物中最常见的就是吡啶甲酸铬，然而一些最新研究结果对其安全性提出了质疑，如在(JK Speetkens, et al.The Nutritional Supplement Chromium(III)Tris (picolinate)Cleaves DNA Chem.Res. Tpxocpl. 1999, 12:483)和(D M Stearns.Chromium(III)picolinate produces chromosome damage in Chinese hamster ovary cells, FASEBJ. 1995，9:1643)有所报道。氨基酸铬是第三代铬产品，吸收率为1(Γ25%，生物利用率高，可以同时补充生物体所需的氨基酸及三价铬。目前在市场上主要用于饲料、食品及医药行业中。用在饲料中作为其添加剂，可以有效地提高饲料报酬，提高畜禽生长性能、降低胴体脂肪和背膘厚度，可以减少动物的应激反应，促进生长，日粮中添加能显著提高产仔率，提高配种率，改善动物的繁殖体况。在食品和医药行业，主要用于辅助治疗II型糖尿病，也用作减肥保健食品的辅助成分。目前报道的α-氨基酸铬(III)螯合物的合成方法一般都是将α-氨基酸及可溶性三价铬盐如氯化铬等在水中搅拌混合充分后，在搅拌下滴加浓氢氧化钠溶液调节溶液PH使生成的α -氨基酸铬(III)螯合物沉淀并析出，静置冷却后过滤，滤饼用水及乙醇洗涤后充分干燥得到α-氨基酸铬产品。此方法操作较繁琐，而且通过滴加氢氧化钠溶液调节pH使产品沉淀的方法在工业上没有利用价值，无法实现连续生产。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种α-氨基酸铬(III)螯合物，所述螯合物颜色均匀、晶型及粒度良好。 一种α-氨基酸铬(III)螯合物，通式如下
R
\
CH
O^c/ Χνη2//
\I
\ \ / \
O \
CH —R
/ \ H2 H2N、〇
\ /
R/ \
O
(I )式中，R是天然α-氨基酸正常所带的有机基团。优选地，选取R以使α-氨基酸为选自组氨酸、丙氨酸、精氨酸、亮氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或半胱氨酸中的任意一种的氨基酸，优选为蛋氨酸、甘氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸及半胱氨酸中的任意一种的氨基酸。本发明的目的之二至于在于提供一种立足国内原料资源，醇体系中制备α-氨基酸铬(III)螯合物的方法。所述方法生产成本低，反应条件温和，反应后产品分离简便，从而建立一种可实现工业化生产的制备α -氨基酸铬(III)螯合物的方法。为实现本发明目的，本发明以无机六价铬盐为主要原料，还原六价铬为三价铬，然后再与α-氨基酸反应制备α-氨基酸铬(III)螯合物。所述螯合物的制备方法，包括如下步骤(I)将无机六价铬盐还原为三价铬盐；(2)配制α -氨基酸和碱/碱性盐的溶液；(3)将步骤(2)得到的溶液与三价铬盐混合，在常压下，3(T90°C温度下，反应l 5h后，冷却，过滤，洗涤和干燥， 得到α -氨基酸铬(III)螯合物。所述无机六价铬盐还原为三价铬盐的方法为已有技术，本领域技术人员可以参考现有技术或者新技术公开的内容进行六价铬的还原，作为优选方案，步骤(I)所述六价铬还原的方法为在酸性介质中，在还原剂的作用下，将无机六价铬盐还原为三价铬盐。可以配制六价铬盐的水溶液，在酸性介质下，添加还原剂，进行六价铬的还原。优选地，所述α -氨基酸与六价铬盐的摩尔比为η: 1，η在:T9之间。优选地，碱/碱性盐与六价铬盐的摩尔比为η: 1，η在T9之间。步骤(2)配制α -氨基酸和碱/碱性盐的溶液即配制α -氨基酸和碱的溶液或者配制α -氨基酸和碱性盐的溶液，所述碱/碱性盐为或的关系。优选地，步骤(3)所述反应温度为40 88°C，例如41 °C、43°C、47°C、51 °C、55°C、60°C、64°C、68°C、72°C、76°C、78°C、80°C、82°C、84°C、86°C、87°C，优选 45 85°C，进一步优选55 85。。。优选地，步骤(3)所述反应的时间为I. 5 5h，例如I. 8h、2. Ih,2. 4h、2. 7h、3h、3. 3h、3. 6h、3. 9h、4. 2h、4. 5h、4. 8h、4. 9h，优选 2 5h。所述常压指一个标准大气压，即101325Pa。步骤(3)所述反应可以在搅拌条件下进行，所述洗涤可以采用水洗。优选地，所述六价铬盐选自重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸酐、或铬酸钠中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如铬酸钠和铬酸钾的混合物，铬酸酐和重铬酸钠的混合物，重铬酸钾和铬酸钠的混合物，铬酸钾和铬酸酐的混合物，重铬酸钠和重铬酸钾的混合物，铬酸钠、铬酸钾和铬酸酐的混合物，重铬酸钠、重铬酸钾和铬酸酐的混合物，铬酸钠、铬酸钾、铬酸酐和重铬酸钠的混合物。优选地，所用碱/碱性盐选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或者至少两种的混合物。优选地，所述还原剂选自一元低碳醇，优选广12个碳原子的一元醇，进一步优选Γ5个碳原子的直链一元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，更进一步优选甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种或者至少两种的混合物，再进一步优选乙醇，最优选无水乙醇。优选地，步骤(2)所述溶液的溶剂选自一元低碳醇，优选f 5个碳原子的直链一元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，进一步优选甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种或者至少两种的混合物，再进一步优选乙醇，更优选体积分数为1(Γ100%的乙醇，最优选体积分数为50 75%的乙醇，例如体积分数分别为20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%的乙醇。当体积分数为100%时，所述乙醇即为无水乙醇。步骤(2)所述溶液的溶剂在反应结束过滤后可以回收循环利用，重新进入步骤(2)中进行溶液的配制。优选地，所述α-氨基酸为医药级、食品级或饲料级α-氨基酸中的任意一种，可以根据所述螯合物产品应用于医药、食品及饲料行业不同的用途进行选择。本发明所述α-氨基酸铬(III)螯合物可以用于饲料、食品及医药行业。例如α-氨基酸铬(III)螯合物可以用在饲料中作为添加剂，可有效地提高饲料报酬，提高畜禽生长性能、降低胴体脂肪和背膘厚度，可以减少动物的应激反应，促进生长，日粮中添加能显著提高产仔率，提高配种率，改善动物的繁殖体况。在食品和医药行业，可以用于辅助治疗II型糖尿病，也用作减肥保健食品的辅助成分。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果(I)本发明建立了常温常压制备α-氨基酸铬(III)螯合物的新工艺，与传统制备工艺和最新水溶液中合成方法相比较本发明合成方法是在醇溶液中进行，不采用水作反应介质，避免了反应过程中的质子化作用，反应温度低、操作时间短，在常压下反应f5h，收率达到80%以上；(2)本发明所述的方法避免了用氢氧化钠水溶液调节pH的繁琐步骤，简化了操作； ( 3 )本发明提出的方法与目前的制备工艺相比实现了常温常压高效的反应，可在低转速搅拌下制备出颜色均匀、晶型及粒度良好的α -氨基酸铬(III)螯合物，产品干燥过后无需粉碎，而且关键设备工业化可靠性强；(4)本发明所述方法在保证高收率的前提下，在一定条件下反应介质可以回收循环再利用，且由于溶剂沸点低，因此在溶剂的回收循环过程中能耗低。(5)本发明所述方法在洗涤过程中带走的一部分α-氨基酸铬(III)螯合物产品，可以回收，避免了产品的损失；(6)本发明提出的制备α-氨基酸铬(III)螯合物的工艺流程简单，易实现工业化，工艺稳定，关键设备的工业可靠性强。
下面结合附图并通过具体实施方式
来进一步说明本发明的技术方案。图I :α-氨基酸铬(III)螯合物制备工艺流程简图；图2 蛋氨酸铬(III)螯合物红外光谱图；图3 甘氨酸铬(III)螯合物红外光谱图；图4 苏氨酸铬(III)螯合物红外光谱图；图5 :苯丙氨酸铬(III)螯合物红外光谱图；图6 :半胱氨酸铬(III)螯合物红外光谱图。
具体实施例方式为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下实施例I在带冷凝管的反应器中加入重铬酸钠I. 49g(0. 005mol)及IOmL水搅拌溶解，然后向其中滴加4mL浓盐酸(36%)及IOmL无水乙醇的混合液，滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液。6. 40g D, L-蛋氨酸(O. 0425mol)、氢氧化钠I. 70g(0. 0425mol)以及体积分数为50%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，80°C，反应2小时。反应结束后，过滤，洗涤，干燥，得到紫红色结晶性粉末，蛋氨酸铬螯合物收率91. 9%。蛋氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，蛋氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得蛋氨酸含量为89. 56%，三价铬含量为10. 44%。实施例2在带冷凝管的反应器中加入重铬酸钾I. 47g(0. 005mol)及IOmL硫酸溶液(1+3，即I份硫酸+3份水)，搅拌溶解，然后向其中滴加IOmL无水乙醇的混合液，滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液。2. 27g甘氨酸(O. 03mol)、氢氧化钾I. 68g(0. 03mol)以及体积分数为75%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，750C，反应4小时。反应结束后，过滤，洗涤，干燥，得到玫红色结晶性粉 末，甘氨酸铬螯合物收率84.8%。甘氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，甘氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得甘氨酸含量为80. 96%，三价铬含量为19. 04%ο实施例3在带冷凝管的反应器中加入铬酸酐I. Olg (O. Olmol)及IOmL水搅拌溶解，然后向其中滴加3. 5mL浓盐酸(36%)及IOmL无水乙醇的混合液，滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液，3. 61g苏氨酸(O. 03mol)、碳酸钠3. 18g(0. 03mol)以及体积分数为50%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，85°C，反应3小时。反应结束后，过滤，洗涤，干燥，得到粉红色结晶性粉末，苏氨酸铬螯合物收率91. 8%。苏氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，苏氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得苏氨酸含量为87. 21%，三价铬含量为12. 79%。实施例4在带冷凝管的反应器中加入铬酸钾I. 94g (O. OlmolXS IOmL水搅拌溶解，然后向其中滴加4. OmL浓盐酸(36%)及IOmL无水乙醇的混合液，滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液，5. Olg苯丙氨酸(O. 03mol)、碳酸钾8. 32g (O. 06mol)以及体积分数为50%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，80°C，反应3小时。反应结束后，过滤、洗涤、干燥，得到紫色结晶性粉末，苯丙氨酸铬螯合物收率82. 5%。苯丙氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，苯丙氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得苯丙氨酸含量为90. 4%，三价铬含量为9. 6%。实施例5在带冷凝管的反应器中加入铬酸钠I. 62g (O. Olmol)及IOmL硝酸(50%)搅拌溶解，然后向其中滴IOmL无水乙醇的混合液,滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液，3. 67g半胱氨酸(O. 03mol)、氢氧化钠2. 41g (O. 06mol)以及体积分数为75%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，700C，反应5小时。反应结束后，过滤、洗涤、干燥，得到宝蓝色结晶性粉末，半胱氨酸铬螯合物收率81. 4%。半胱氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，半胱氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得半胱氨酸含量为87. 43%，三价铬含量为12. 57%。实施例6在带冷凝管的反应器中加入铬酸钠I. 62g (O. Olmol)及IOmL硝酸(50%)搅拌溶解，然后向其中滴IOmL无水乙醇的混合液,滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液，10. 98g半胱氨酸(O. 09mol)、氢氧化钠3. 60g (O. 09mol)以及体积分数为10%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶液中，添加结束后，常压下，300C，反应5小时。反应结束后，过滤、洗涤、干燥，得到宝蓝色结晶性粉末，半胱氨酸铬螯合物收率80. 8%。半胱氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，半胱氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得半胱氨酸含量为88. 45%，三价铬含量为11. 55%。实施例7在带冷凝管的反应器中加入重铬酸钾I. 49g(0. 005mol)及IOmL水搅拌溶解，然后向其中滴加4. OmL浓盐酸(36%)及IOmL无水乙醇的混合液，滴加结束后保温反应20min，得到深绿色三价铬盐的溶液，6. 72g D, L-蛋氨酸(O. 045mol)、氢氧化钾2. 52g (O. 045mol)以及体积分数为10%的乙醇，搅拌溶解得到溶液，将其加入到上述三价铬盐的溶 液中，添加结束后，常压下，90°C，反应I小时。反应结束后，过滤、洗涤、干燥，得到紫色结晶性粉末，蛋氨酸铬螯合物收率84. 6%。苯丙氨酸铬螯合物中三价铬含量采用ICP方法测定，蛋氨酸含量利用柱前衍生高效液相色谱法进行测定，测得蛋氨酸含量为89. 46%，三价铬含量为10. 54%。申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
权利要求
1.一种a -氨基酸铬(III)螯合物，其特征在于，所述螯合物通式如下
2.如权利要求I所述的螯合物，其特征在于，选取R以使a-氨基酸为选自组氨酸、丙氨酸、精氨酸、亮氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或半胱氨酸中的任意一种的氨基酸，优选为蛋氨酸、甘氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸及半胱氨酸中的任意一种的氨基酸。
3.—种如权利要求I或2所述的螯合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤 (1)将无机六价铬盐还原为三价铬盐； (2)配制a-氨基酸和碱/碱性盐的溶液； (3)将步骤(2)得到的溶液与三价铬盐混合，在常压下，3(T90°C温度下，反应f5h后，冷却，过滤，洗涤和干燥，得到a -氨基酸铬(III)螯合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(I)所述的方法为 在酸性介质中，在还原剂的作用下，将无机六价铬盐还原为三价铬盐。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述a-氨基酸与六价铬盐的摩尔比为n: I, η在3 9之间； 优选地，碱/碱性盐与六价铬盐的摩尔比为η: 1，η在:T9之间。
6.如权利要求3-5之一所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述反应温度为4(T88°C，优选45 85°C，进一步优选55 85°C ； 优选地，步骤(3)所述反应的时间为I. 5 5h，优选2 5h。
7.如权利要求3-6之一所述的方法，其特征在于，所述六价铬盐选自重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸酐、铬酸钾或铬酸钠中的任意一种或者至少两种的混合物； 优选地，所用碱/碱性盐选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或者至少两种的混合物。
8.如权利要求4-7之一所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自一元低碳醇，优选f 12个碳原子的一元醇，进一步优选1飞个碳原子的直链一元醇，更进一步优选甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种或者至少两种的混合物，再进一步优选乙醇，最优选无水乙醇。
9.如权利要求3-8之一所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述溶液的溶剂选自一元低碳醇，优选广5个碳原子的直链一元醇，进一步优选甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种或者至少两种的混合物，再进一步优选乙醇，更优选体积分数为1(Γ100%的乙醇，最优选体积分数为50 75%的乙醇； 优选地，步骤(2 )所述溶液的溶剂过滤后可以回收并进入步骤(2 )循环利用。
10.如权利要求3-9之一所述的方法，其特征在于，所述α-氨基酸为医药级、食品级或饲料级a-氨基酸中的任意一种。
全文摘要
本发明公开了一种α-氨基酸铬(III)螯合物，本发明还公开了所述螯合物的制备方法。所述方法以无机六价铬盐为原料，酸性介质中，以乙醇为还原剂，还原六价铬为三价铬，然后再与α-氨基酸在常压下，30-90℃，反应1~5小时，制备得到α-氨基酸铬(III)螯合物。本发明具有原料易得，生产成本低，反应条件温和，操作简单等优点，具有较好的工业化应用前景。
文档编号C07C323/58GK102898338SQ201210393318
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月16日 优先权日2012年10月16日
发明者肖清贵, 唐海燕, 徐红彬, 张懿 申请人:中国科学院过程工程研究所