专利名称：一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸盐ii型晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐II型晶体及制备方法。
背景技术：
中国专利申请200710038209. 7公开了一种有治疗痴呆作用的(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其盐。动物试验发现(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐活性理想，是可能的候选药 物，但试验发现无定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐稳定性不理想，不适合做药物制剂。现有技术迫切的需要一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐用于制备药物制剂。
发明内容
本发明的发明目的是提供-种稳定的㈠-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐。经过大量的试验研究，发现了一种稳定的㈠-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐II型晶体。本发明的技术方案是一种(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角的位置分别是5. 2,9. 6、10. 2、10. 6、
12.4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2,22. 3,22. 5,23. 0,23. 8、
24.4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6。，所对应的相对强度分别为24、
13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、
29、15。本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐II型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3323. 4,2960. 7,2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3、1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4,286. I。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其熔点是96. 2 98. 8。。。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约90 104°C，峰值在约98°C。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其制备方法为将无定型(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐溶解在甲醇和二氧六环混合溶剂中，加热至回流溶解。然后自然降温至10 15°C，于10 15°C保温静置48小时，过滤。固体于50°C烘干。本发明优选的技术方案是甲醇与二氧六环的体积比为I : 5。本发明的有益效果是得到了一种稳定的本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体。
图I 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体X射线粉末衍射图P曰。图2 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体红外图谱。图3 : -美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐II型晶体差示扫描量热法差示热分析图。实施例I在25ml的单口瓶中，将2g无定形(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐加入到IOml甲醇与二氧六环的混合溶剂中(甲醇与二氧六环的体积比为I : 5)，加热至回流溶解。然后自然降温至10-15°C，于10-15°C保温静置48小时，过滤。固体于50°C烘干，得到白色晶体。X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角位置分别是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2、22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6°，所对应的相对强度分别为:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、
13、56、10、10、12、18、29、15。其红外光谱显示的特征吸收用cnT1表示为:3323. 4,2960. 7、2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4、
286.1。差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约90 104°C，峰值在约98°C。熔点96. 2 98. 8。。。实施例2在IOOml的单口瓶中，将5g无定形(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐加入到25ml乙醇与二氧六环的混合溶剂中(乙醇与二氧六环的体积比为I : 5)，加热至回流溶解。然后自然降温至10-15°C，于10-15°C保温静置48小时，过滤。固体于50°C烘干，得到白色晶体。X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角位置分别是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2、22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6°，所对应的相对强度分别为:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、
13、56、10、10、12、18、29、15。其红外光谱显示的特征吸收用cnT1表示为:3323. 4,2960. 7、2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4、
286.1。差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约90 104°C，峰值在约98°C。熔点96. 8 98. 8。。。试验例I :根据中国专利申请200710038209. 7提供的胆碱酯酶抑制活性测试方法测量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐11型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性记录在表I中。表I
权利要求
1.一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7、17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2,22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. O、33. 9、35. 4 和 40. 6° 2 0，所对应的相对强度分别为:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、29、15。
2.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3323. 4,2960. 7,2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7、1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4,286. I。
3.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其熔点是96. 2 98. 80C o
4.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约90 104°C，峰值在约98°C。
5.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐II型晶体的制备方法，其特征是将无定型(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐溶解在甲醇和二氧六环混合溶剂中，加热至回流溶解。然后自然降温至10 15°C保温静置，过滤。固体于50°C烘干。
6.根据权利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐I型晶体的制备方法，其特征是甲醇与二氧六环的体积比为I : 5。
全文摘要
本发明涉及一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐II型晶体及制备方法。本发明提供了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐II型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是5.2、9.6、10.2、10.6、12.4、14.4、15.1、15.7、16.3、16.7、17.2、19.9、20.6、21.0、21.2、22.3、22.5、23.0、23.8、24.4、24.6、25.1、27.7、28.9、31.0、33.9、35.4和40.6°2θ，所对应的相对强度分别为24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、29、15。本发明所述晶体的其熔点是96.2～98.8℃。
文档编号C07C59/255GK102977025SQ20121047391
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月9日 优先权日2012年11月9日
发明者鞠传平, 李颖, 朱坤, 夏克波, 王路泰, 丛日刚 申请人:迪沙药业集团有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 威海迪素制药有限公司, 威海威太医药技术开发有限公司