专利名称：一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类中间体及其衍生物，特别是式I和式II化合物的新的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀I丐,英文名:Rosuvastatin Calcium,化学名为:双-[E_7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚_6_烯酸]钙盐。目前有两条主要路线制备该产品。路线1:
权利要求
1.一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，其特征在于式(IV)化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式(II)化合物，式(II)化合物再在碱催化下与式(III)化合物缩合即得到式(I)化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于X为氯、溴或者碘洱为(:卜6的直链或支链烷基、苄基或苯基况选自氟或氯中的一种或几种。
3.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于在氧化反应中，所述碱金属盐催化剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾，优选碘化钠或碘化钾；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、二异丙胺或吡啶，优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于在氧化反应中，式(IV)化合物与碱金属盐催化剂和碱的摩尔比为1.0:0.1 10.0:0.5 15.0，优选的摩尔比为1.0:0.5 3.0:1.5 5.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在氧化反应中，式(IV)化合物与DMSO的摩尔比为1:1.0 50，优选为1:2 15.0 ;氧化反应的温度为40 170°C，优选为100 140。。。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在缩合反应中，所述碱为钠氢，式(II)化合物与碱的质量比为2 10:1 ;反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为50 70°C。
7.—种式(II)化合物的制备方法，其特征在于式(IV)化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式(II)化合物，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于X为氯、溴或者碘；R为Cu的直链或支链烷基、苄基或苯基；所述碱金属盐催化剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、二异丙胺或吡啶d(IV)化合物与碱金属盐催化剂、碱和DMSO的摩尔比为1.0:0.1 10.0:0.5 15.0:1.0 50 ;氧化反应的温度为40 170°C。
9.一种式(II)化合物的制备方法，其特征在于氧化反应后的式(II)化合物粗品溶于有机溶剂后先与亚硫酸氢 钠饱和溶液进行加成反应制备得到式(V)化合物，然后在碱存在下游离得到式(II)化合物；
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为烷烃类、芳烃类或醇类有机溶剂，优选正己烷、石油醚、甲苯、甲醇乙醇；所述加成反应的温度为-5 80°C，优选为5 45°C ;游离用碱为无机碱或有机碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
全文摘要
本发明公开了一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，式(Ⅳ)化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再在碱催化下与式(III)化合物缩合即得到式(I)化合物；式中，X为卤素，R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；R1选自C1～6的烷基、卤素中的一种或几种。与现有技术相比，式(Ⅳ)化合物不经过酯化和水解制备醇，然后再氧化制备醛(式(Ⅱ)化合物)，直接由式(Ⅳ)化合物一步法制备得到式(Ⅱ)化合物，该制备方法步骤简短，操作简单，适宜于工业化大生产。
文档编号C07D319/06GK103113357SQ20131007763
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月12日 优先权日2013年3月12日
发明者万新强, 徐春涛, 尹晓龙, 胡传宝, 郭婷 申请人:江苏阿尔法药业有限公司