一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法
【专利摘要】一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法，其用到的反应底物是吲哚和亚苄基丙二酸酯，催化体系是Cu(II)-双磺酰胺双胺配体配合物。反应能在以下条件进行，温度：室温～-20℃；溶剂：乙醇，甲醇，异丁醇，正丙醇等醇类溶剂；催化剂量是1-10%；用到的金属前体是三氟甲基磺酸铜（Cu(OTf)2）或高氯酸铜Cu(ClO4)2.6H2O；用到的手性配体：双磺酰胺双胺配体；催化剂制备方法为：N2保护下，把铜的金属前体和手性双磺酰胺双胺配体在室温下醇溶剂中搅拌2小时得到。对各种取代吲哚和亚苄基丙二酸酯可顺利的进行不对称傅克烷基化反应得到相应的手性产物，其收率可高达99%，对映体过量高达96%。
【专利说明】一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种应用Cu和双磺酰胺双胺络合物的均相体系高度对映选择性催化 吲哚和亚苄基丙二酸酯发生不对称傅克烷基化反应的方法。
【背景技术】
[0002] 手性的吲哚衍生物广泛存在于一些具有生物活性的天然产物和药物 中[(a)Faulkner，D. J. Nat. Prod. Rep. 2002，19，1. (b)Chen，F. E. ;Huang，J. Chem. Rev. 2005,105,4671. (c)Kam, T. S. ;Choo, Y. M. J. Nat. Prod. 2004,67,547. (d) Kinsman, A. C. ;Kerr, M. A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14120. (e) Huber, U. ; Moore, R. E. ; Patterson, G. M. L. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1304. (f)Eggert, U. ;Diestel,R. ; Sasse, F. ; Jansen, R. ;Kunze ,B. ; Kalesse, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6478. (g) ffaldmann, H. ; Hu, T. S. ; Renner, S. ; Menninger, S. ; Tannert, R. ; Oda, T. ; Arndt, H. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6473. (h) Cacchi, S. ; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873. (i)Taylor, M. S. ;Jacobsen,E. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10558. (j) Mattson, R. J. ;Catt, J. D. ;Denhart, D. J. ;Deskus,J. A. ;Ditta, J. L. ; Higgins, M. A. ;Marcin, L. R. ;Sloan, C. P. ;Beno,B. R. ;Gao,Q. ; Cunningham, M. A. ;Mattson, G. K. ;Molski,T. F. ; Taber, M.T. ; Lodge, N. J. J. Med. Chem. 2005, 48, 6023. (k) ΝοΓΘΓΓ -Mtlller, A. ;ffilk, ff. ; Saxena, K. ; Schwalbe, H. ;Kaiser, M. ;Waldmann, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5973. ]。Π 引哚和亚节基丙二酸酯 的不对称Friedel-Crafts反应是合成手性卩引哚衍生物的重要方法。2001年，J0gensen 小组首次报道了采用C2对称的手性双噁唑啉配体-Cu(II)配合物催化该反应，最高取 得 69% 的 ee [Zhuang, W. ; Hansen, T. ; J0gensen, K. A. Chem. Commun. 2001, 347]。随后，唐 勇小组发展了 C3-对称的三噁唑啉-Cu(II)配合物，用于催化该反应，反应的对映选择 性有了 较大的提高，最高达 93%[Zhou, J. ; Tang, Y. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9030. (b) Zhou, J. ; Ye, M. C. ; Huang, Z. Z. ; Tang, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 1309; (c) Zhou, J. ; Tang, Y. Chem. Commun. 2004, 432; (d)Ye,M.C. ;Li,B. ;Zhou,J. ;Sun,X.L;Tang,Y.J. Org. Chem. 2005, 70, 6108.]。而Reiser小组也采用手性双噁唑啉配体-Cu(II)配合物，通过 精细的调节配体和金属的比例，进一步提高了反应的对映选择性[(a)Rasappan，R. ;Hage r, M. ;Gissibl,A. ; Reiser, 0. Org. Lett. 2006, 8, 6099; (b) Sch tz,A. ;Rasappan, R. ; Hager ,M. ;Gissibl, A. ; Reiser, 0· Chem. Eur.J. 2008, 14, 7259]。付宾小组将含有噻唑环的双噁 唑啉配体应用于该反应[31111，￥.1;1^，1;21^叩，2.8. ;1^11，1^;￥11，￥.8.;0丨11，2.8.;卩11，8· Adv. Synth. Catal. 2009, 351，3113]。2009年，冯小明小组也成功将手性N，Ν' -氧化物 配体-Sc (III)配合物成功应用于该反应，取得了 59-99%的收率和62-95%ee值[Liu, Υ. L. ; Shang, D. J. ; Zhou, X. ; Liu, X. Η· ; Feng, X. Μ· Chem. Eur. J. 2009, 15, 2055]。虽然吲哚和亚 节基丙二酸酯的不对称Friedel-Crafts反应目前已经取得了一些进展，但是目前该反应 所发展的配体仅限于噁唑啉类和N，Ν' -氧化物配体。考虑到这个反应的实用性，发展更多 不同的有效的手性催化体系尤其是发展新颖的手性配体是十分有意义的。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种Cu催化吲哚和亚苄基丙二酸酯发生不对称傅克烷基化 反应合成手性吲哚衍生物的方法，本发明具有操作简单实用，原料易得，手性配体合成简 便，反应活性高，产率好，对映选择性高，绿色原子经济性等特点。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0005] 以Cu-双磺酰胺双胺配体的配合物为催化剂，反应式和条件如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法，反应底物是吲哚和亚苄基丙 二酸酯，其反应式和条件如下：
式中： 温度：室温?-20°C ; 溶剂：醇溶剂； 反应时间：大于等于2小时； 所述催化剂为铜的金属前体和手性双磺酰胺双胺配体的配合物L* ; 所述反应物和产物中取代基R1为C1-C10的烷基、芳基或卤素，芳基为苯基或苯环上带 有取代基的芳基；苯环上取代基为C1-C10的烧基或者齒素； R2、C1-C10的烷基或含有杂原子0或S的杂芳香基(如噻吩基或呋喃基）或苯基或苯环 上含有取代基的芳基，苯环上取代基为苯基或C1-C10的烷基； R3 为 Me，Et，Bn，iPr 等 C1-C10 的烷基中一种； R4为苯基或-(CH4)2-; R5为C1-C10的烷基、苄基、苯基或苯环上含有取代基的芳基中的一种，苯环上取代基为 苯基或C1-C10的烷基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丁醇、正丙醇或 3-氟乙醇中的一种或多种。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：催化剂采用原位制备方法，在N2保护下，把 铜盐金属前体和手性双磺酰胺双胺配体按摩尔比1 :1. 0-1. 3在室温下醇溶剂中搅拌0. 5-2 小时得到。
4. 如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述金属前体为三氟甲磺酸铜 (Cu(OTf)2)或者高氯酸铜 Cu(C104)2. 6H20。
5. 如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：手性配体为双磺酰胺双胺配体；其中R4 为苯基或-(CH4)2-，R5为C1-C10的烷基、苄基、苯基或苯环上含有取代基的芳基中的一种， 苯环上取代基为苯基或C1-C10的烷基。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于： 所述R1为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基以及卤素中一种，可在吲哚环的2, 4-7位中之 所述R2为C1-C10烷基和苯基或苯环上带有取代基的芳基；苯环上取代基为甲基、甲氧 基、三氟甲基、硝基、F、C1或Br中1、2、3、4或5种；或，R2也可以是含有杂原子0或S的如 噻吩或者呋喃基的杂芳香取代基，也可以是稠环的芳基，如1-萘基或2-萘基； 所述R3为Me，Et，Bn，iPr等C1-C10的烷基中一种； 所述R4为苯基或-(CH4)2-; 所述R5为Me，异丙基，叔丁基，节基等C1-C10烧基中的一种和苯基或苯环上含有取代 基的芳基，苯环上取代基为苯基或C1-C10的烷基。
7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述配体L*中含有R4, R5取代基的手 性中心的构型可以是（S，S)或者（R，R)构型。
8. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述配合物摩尔量为吲哚底物的1 %到 5%，溶剂用量每0. 25毫摩尔吲哚底物用1到3毫升。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为2-12小时。
【文档编号】C07D209/32GK104119262SQ201310141325
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月23日 优先权日:2013年4月23日
【发明者】万伯顺, 吴静, 吴凡, 王东平 申请人:中国科学院大连化学物理研究所