专利名称：一种(-)-石杉碱甲的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种石杉碱甲的拆分方法，该方法通过将消旋体石杉碱甲制备成手性酸盐，再通过重结晶、游离进一步制备成(-)-石杉碱甲。
背景技术：
石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia Serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。通常用其光学异构体(-)_石杉碱甲作为药物活性成分，(-)_石杉碱甲的结构式如下:
权利要求
1.一种(-)-石杉碱甲的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 1)将(土)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐； 2)将(-)_石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)_石杉碱甲， 其中步骤I)中所述手性酸选自:(D) - 二苯甲酰酒石酸、(D)-酒石酸、(D)-苹果酸、(D)-扁桃酸和(D)-樟脑磺酸。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤I)中所述成盐是将(土)_石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(土)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5至1:2，(土)_石杉碱甲和溶剂的比例为1:5-1:15，其中所述溶剂选自:乙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，水中的一种或多种混合溶剂，操作如下: 将(土)_石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，混合均匀后加入手性酸，搅拌0.5-2小时，过滤，固体经重结晶，得(-)_石杉碱甲手性酸盐，其中所述重结晶使用的溶剂选自:丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，其中步骤I)中所述成盐是将(土)_石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，所述溶剂为丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂，丙酮和水的比例 为1:1-5:1 ;乙醇和水的比例为1:1-5:1。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤2)所述脱盐，方法如下: 将(-)_石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:2-1:8，混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节PH到:9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)_石杉碱甲。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: 将(土)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，加入手性酸，搅拌，过滤，固体经重结晶，得(-)_石杉碱甲手性酸盐，将(-)_石杉碱甲手性酸盐加入到水中，以氢氧化钠水溶液调节PH，过滤，固体真空干燥得(-)_石杉碱甲。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: 将(土)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇中，加入(D)-二苯甲酰酒石酸，搅拌I小时，过滤，固体经重结晶，得(-)_石杉碱甲(D)-二苯甲酰酒石酸盐，将(-)_石杉碱甲(D)-二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，以氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)_石杉碱甲。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: 将(土)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇/水混合溶剂中，加入(D)-二苯甲酰酒石酸，搅拌I小时，过滤，固体经无水乙醇重结晶，得(-)_石杉碱甲(D)-二苯甲酰酒石酸盐，将(-)_石杉碱甲(D) - 二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，以氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)_石杉碱甲。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: 将(土)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为1:1-5:1，乙醇和水的比例为1:1-5:1，(土)_石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(土)-石杉碱甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5至1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)_石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2-1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到:9.0-9.3,析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)_石杉碱甲。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下: 将(土)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇/水混合溶剂中，乙醇和水的比例为2.5:1 (土)_石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:10，然后加入D-(-)_ 二苯甲酰酒石酸使成盐，(土)-石杉碱甲和D-㈠-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:1，搅拌I小时，过滤，固体经无水乙醇重结晶，得(-)_石杉碱甲(D)-二苯甲酰酒石酸盐。将(-)_石杉碱甲(D)-二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，两者重量比例为1:4，以40%氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲。
10.石杉碱甲手性酸盐，选自: (土)-石杉碱甲(D) - 二苯甲酰酒石酸盐， (土)-石杉碱甲(D)-酒石酸盐， (土)-石杉碱甲(D)-苹果酸盐， (土)-石杉碱甲(D)-扁桃酸盐， (土)-石杉碱甲(D)-樟脑磺酸盐， (-)-石杉碱甲(D) - 二苯甲酰酒石酸盐， (-)-石杉碱甲(D)-酒石酸盐， (-)-石杉碱甲(D)-苹果酸盐， (~)-石杉碱甲(D)-扁 桃酸盐， (_)-石杉碱甲(D )-樟脑磺酸盐。
11.权利要求10的石杉碱甲手性酸盐在制备(-)-石杉碱甲中应用。
12.—种(-)_石杉碱甲的纯品，其特征在于，用权利要求1的方法制备，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
13.一种含有(-)_石杉碱甲的药物制剂，其特征在于，其中所述的(-)_石杉碱甲用权利要求I的方法制备。
14.一种含有(-)_石杉碱甲的药物制剂，其特征在于，其中所述的(-)_石杉碱甲用权利要求1-8的任何一种方法制备。
15.一种含有(-)_石杉碱甲的药物制剂，其特征在于，其中所述的(-)_石杉碱甲纯品光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
16.根据权利要求13-15任何一项药物制剂，其特征在于，其中所述药物制剂为任何一种适合服用的药物剂型。
17.根据权利要求16所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自:片剂，胶囊齐IJ，颗粒剂，粉剂，栓剂，透皮剂，滴丸剂，口服液，喷雾剂和注射剂以及各种缓释，控释，填埋剂型。
18.根据权利要求16所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自:片剂，胶囊齐U，滴丸剂，口服液和注射剂。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂，其中片剂的制备方法如下: 将(-)_石杉碱甲与20至100重量份溶剂经溶解成溶液，然后按以下步骤操作: Α、通过分散喷加的方法将溶液加入到60至800重量份基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片；或B、通过制备固体分散物的方法将溶液加入到20至200重量份熔融的辅料基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，所述固体分散物是使用(_)-石杉碱甲通过加溶剂溶解后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎，制成均匀的固体分散物，固体分散物再加入到20至200重量份辅料基质中搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片； 其中所述的溶剂选自:水、稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮； 所述的辅料基质选自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40 )酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，黄芪胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，甲壳素及氨基葡萄糖。
20.根据权利要求18所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂，其中胶囊剂的制备方法如下: 将(-)_石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，然后按以下步骤操作: A、通过分散喷加的方法将溶液加入到60至800重量份基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，装胶囊； B、通过制备固体分散物的方法，将石杉碱甲溶液加入到20至200重量份熔融的辅料基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，所述固体分散物是使用(-)_石杉碱甲通过加溶剂溶解后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎，制成均匀的固体分散物，固体分散物再加入到20至200重量份辅料基质中搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，填充成胶囊剂； 其中所述的溶剂选自:稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮； 所述的辅料基质选自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40 )酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，甲壳素及氨基葡萄糖。
21.根据权利要求17所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂，其中滴丸剂的制备方法如下: 将I重量份(-)-石杉碱甲与10至100重量份溶剂经溶解成溶液，通过分散滴加分散的方法加入200至1500重量份熔融的基质中，搅拌均匀，按滴丸滴制法在冷却剂中滴制，冷凝成丸，擦除冷却剂，干燥，即得； 其中，所述的溶剂选自:稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇，所述基质选自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、虫蜡、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、药用植物油、甘油明胶，黄芪胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，氨基葡萄糖； 所述的冷却剂选自:二甲基硅油，液体石蜡，食用植物油，乙醇，冰盐水。
22.根据权利要求18所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂，其中注射剂的制备方法如下: 取(-)_石杉碱甲与辅料混合配制而成，其中辅料包括:水溶性填充剂、PH调节剂、注射用水、滲透压调节剂等等，其中所述的注射剂包括冻干粉针、小针注射液和大输液，其在水溶液状态下其PH值为5-9， 其中，所述水溶性填充剂选自:甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂选自:枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；滲透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖。
23.根据权利要求22所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂， 其中冻干注射剂的配方如下(-)-石杉碱「P0.05%-().1%水溶性填充_50%-90%Wi 调节剂O, m%-().io%滲透以调节剂0.5 其中小容量注射液配方如下 (-)-石杉碱甲0.05%-0.1% PH 调节剂0.01%-0.05% 其余为注射用水 其中大输液的配方如下 (-)-石杉碱甲0.05% -0.1% PH 调节剂0.01%-0.05% 滲透压0.1%-0.5% 其余为注射用水。
全文摘要
本发明涉及一种(-)-石杉碱甲的制备方法，所述方法是将化学合成得到的(+)-石杉碱甲混合物，在适宜条件下与手性酸形成石杉碱甲手性酸盐，该手性酸盐经有机溶剂重结晶，碱游离，得到光学纯的(-)-石杉碱甲，该方法操作方便，适合工业化生产；采用该方法得到的(-)-石杉碱甲化学纯度和光学纯度均大于99.5%，满足了制药行业对原料药纯度的要求。
文档编号C07D221/22GK103224467SQ20131018359
公开日2013年7月31日 申请日期2013年5月17日 优先权日2013年5月17日
发明者赵守明, 陈平, 彭少平, 庄银枪, 石荣珍, 谢金生, 谢蔚华 申请人:浙江万邦药业股份有限公司