一种羟基肉桂酸胺类生物碱及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一类具有下式所示结构的羟基肉桂酸胺类生物碱（HCA）或其生理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂化物，及其制备方法和用途。所述的羟基肉桂酸胺类生物碱具有u阿片受体激动剂，人COMT抑制剂等多重药理作用，并且具有良好的理化性质和口服生物利用度，细胞实验表明，该类化合物具有显著而长效的抑制COMT活性的作用，可用于易被COMT酶分解而不能发挥作用的药物的辅助药。
【专利说明】一种羟基肉桂酸胺类生物碱及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体而言，涉及一类羟基肉桂酸胺类 生物碱及其制备方法，以及在作为COMT抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] COMT是人体内一种重要的酶，它的活性与众多药物的代谢相关。如，治疗帕金森病 的左旋多巴胺，容易被COMT酶代谢为3-氧位-甲基多巴（3-0MD)，这使左旋多巴的生物利 用度降低，并减少了脑内可利用的左旋多巴总量。为了提高左旋多巴类的生物利用度，需要 将该类药物与COMT酶抑制剂同时使用。早前的报道中，诺华制药研发的恩他卡朋片就具有 抑制COMT酶活性，提升左旋多巴等药物的生物利用度的作用。但服用恩他卡朋以后，容易 让人产生幻觉、眩晕、腹痛、腹泻等不良反应。为了提高左旋多巴类药物的生物利用度，同时 减少联合用药带来的副作用，开发新型的COMT酶抑制剂尤为重要。
[0003] 羟基肉桂酸胺类化合物是一类重要的含酚羟基的化合物，由于其独特的结构，可 能具备抗COMT酶的活性。但它在生物体内的合成往往伴随一些极端条件，如植物受损，缺 氧等。塘沽特山莨菪是50种基础传统医药之一，是近年在西藏和青海民间调查发掘的镇痛 药物。由于其极端的生长环境(缺氧、高寒等)，产生羟基肉桂酸胺化合物的可能性较大，故 本发明以该药材为主要研究对象，进行羟基肉桂酸胺化合物的发现和活性筛选。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的是提供如式（I)所示的羟基肉桂酸胺类生物碱或其生理上可接 受的盐。
[0005] 化物：
【权利要求】
1. 一种羟基肉桂酸胺类生物碱，其为具有通式（1)所示结构的羟基肉桂酸胺类生物 碱、或其生理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂化物中的一种或二种以上：
其中，1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?10、1?11、1?12、1?13、1?14或1?15各自独立地为11、011，(：1-06直链或C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链或C3-C6卤代支链烷基、C2-C6酰基、苯基、呋喃基中的 一种；或R3和R4连接形成-CH=CH-;或R1和R2、R1和R5、R5和R4、R2和R3、R11和R12、 R12和R13、R13和R14、R14和R15中之一连接形成-CH2-, -0-; R6、R7、R8、R9各自独立地为C1-C6直链或C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链或C3-C6 卤代支链烷基、C2-C6酰基、苯基、呋喃基中的一种； 但不包含以下两种化合物：
2. 如权利要求1所述的羟基肉桂酸胺类生物碱，其特征在于，所述化合物具有以下式 1?21中之一所示的主体结构：
3. 根据权利要求1所述羟基肉桂酸胺类生物碱，其特征是：所述生理上可接受的盐为 药理学上可接受的盐，可为上述羟基肉桂酸胺类生物碱与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝 酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸所成的盐；或其 钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐所成的盐中的一种或二种以上。
4. 一种权利要求1?3任一所述的羟基肉桂酸胺类生物碱的制备方法，既可以从天然 产物中提取分离得到，也可以通过合成或半合成方式获得。
5. 根据权利要求4的制备方法，所谓的从天然产物中分离得到的方法为： 将含羟基肉桂酰胺类化合物的植物(如山莨菪、卷柏、番茄、番薯、枸杞等)，用体积浓度 5%-100%乙醇在0-100°C之间提取，每次提取10-300分钟，共提取1-3次，合并提取液，得总 提取液1000-2000升，在0-80°C下浓缩至40-80升，提取液用非水SPE方法处理； 非水SPE方法处理过程具体为，取硅胶基质的强阳离子交换（SCX)SPE柱，用纯甲醇活 化、平衡，取粗碱溶液上样。用甲醇清洗SPE柱以除去粗碱中的非生物碱；最后用大于0至 250毫摩尔/每升的高氯酸铵-甲醇溶液洗脱生物碱；最后，得到山莨菪的生物碱富集片 段，该片段所含的非生物碱极少，极大的简化了山莨菪中生物碱的定量分析过程并提高了 定量的准确度； 以粒径5-10微米的XChargeC18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A)和200毫摩 尔/每升的硫酸钠水溶液（PH2. 3) (B)和纯水（C)为流动相，将生物碱富集片段进行梯度洗 脱；洗脱梯度（V/V)为：0-30 分钟，5%-15%A，10%B;30-40 分钟，15-60%A，10%B;收集一维片 段，并用质谱鉴定，纯度在85%以上的化合物不用进行二维制备，脱盐即可得纯化合物，纯 度低于85%的一维片段进行二维制备； 二维制备中，以粒径5-10微米的XChargeSCX硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈(A) 和100毫摩尔/每升的磷酸二氢钠水溶液（pH2. 8) (B)和纯水（C)为流动相，进行梯度洗脱； 洗脱梯度（V/V)为：0-30分钟，5%-50%A，30%B;收集二维片段，用质谱鉴定，纯度在85%以上 的化合物不用进行三维制备，脱盐即可得纯化合物，纯度低于85%的一维片段进行三维制 备； 三维制备中，以粒径5-10微米的XChargeC18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈(A) 和0. 1%FA水溶液（B)为流动相，进行洗脱并收集片段用于纯度鉴定。
6. 根据权利要求4所述的羟基肉桂酸胺类生物碱的制备方法，其特征是：以天然提取 或人工合成下列化合物为原料：
然后，经过按权利要求1通式（I)中所述的R1，R2，R3，R4，R5，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12,R13,R14,R15进行衍生，然后对其中的某一羟基进行保护，然后使另一羟基与卤代 烃、磺酸酯、酰氯、酸酐、磺酰氯等试剂中的一种或二种以上反应，脱保护后得到单羟基的羟 基肉桂酸胺类生物碱衍生物，该类化合物又可进一步与上述试剂反应。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：反应中用到的保护基团，可以为酚羟 基保护常用的各种保护基团，其中R6优选为甲氧基甲基（MOM)，苄氧基甲基（BnOCH2)等； R7优选为三甲基硅（TMS)，三乙基硅（TES)，叔丁基二苯基硅（TBDPS)，叔丁基二甲基硅 (TBDMS)，二异丙基硅（DIPS)，二苯基硅（DPS)和1，1，3,3，_四异丙基二硅氧基（TIPDS)等 硅烷保护基中的一种或二种以上。
8. -种权利要求1?3任一项所述羟基肉桂酸胺类化合物的应用，其特征在于：所述 羟基肉桂酸胺类化合物作为左旋多巴胺辅助剂的活性成份，与左旋多巴胺一起用于制备治 疗COMT酶相关疾病的药物。
9. 按照权利要求6所述的应用，其特征在于：所述COMT酶相关疾病为帕金森病。
10. 按照权利要求6所述的应用，其特征在于：所述羟基肉桂酸胺类化合物为苯环上带 有羟基和烯丙酸基的化合物； 具体为权利要求1和2中所述化合物以及N1，N1Q-di-dihydrocaffeoylspermidine(结 构式如下）中的一种或二种以上：
【文档编号】C07C235/34GK104276973SQ201310282757
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月5日 优先权日:2013年7月5日
【发明者】梁鑫淼, 龙珍, 张秀莉, 郭志谋, 薛兴亚, 葛广波, 杨凌 申请人:中国科学院大连化学物理研究所