光黄素的合成方法
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，涉及一种光黄素的合成方法。本发明方法按以下步骤进行：步骤1：将4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在浓硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液，反应完成后，得N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺；步骤2：将步骤1合成的N-甲基-4,5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在乙酸中，将锌粉加入溶液中，制成反应液；步骤3：将步骤2制成的反应液经过滤后倒入四氧嘧啶单水合物和硼酸的溶液中，常压，室温进行反应；步骤4：对步骤3得到的粗产品经乙醚、甲酸处理，再用柱层析色谱纯化，制得光黄素。本发明可在室温下进行光黄素的合成，无需氮气保护，反应时间短，产率高。
【专利说明】光黄素的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种光黄素的合成方法。
【背景技术】
[0002] 维生素 B2又叫核黄素，微溶于水，在中性或酸性溶液中加热是稳定的。为体内黄 酶类辅基的组成部分(黄酶在生物氧化还原中发挥递氢作用)，当缺乏时，就影响机体的生 物氧化，使代谢发生障碍。其病变多表现为口眼和外生殖器部位的炎症，如口角炎唇炎舌炎 眼结膜炎和阴囊炎等，故本品可用于上述疾病的防治。体内维生素 B2的储存是很有限的， 因此每天都要由饮食提供。
[0003] 光黄素是核黄素(维生素 B2)的一种衍生物。日本学者研究发现，鸡蛋中还含有抗 癌物质光黄素，一个鸡蛋约含光黄素 10微克，光黄素能抑制诱发喉癌和淋巴癌的EB病毒增 殖。因此，光黄素的人工合成一直是研究的重点。
[0004] 目前，已经报道的有关光黄素的制备方法有两种，Kino, Katsuhito等人 在 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 19(7)，2070-2074;2009 中报道的维 生素 B2分解制备光黄素，产率为8 % ；Yasushi Imada等人在Chemistry An Asian Journal. 1(1-2)，136-147; 2006中报道的四氧嘧啶闭环法制备光黄素，产率为12%。由于 产率低，因而制造成本和市售价格高昂。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述两种合成方法中产率低的问题，本发明的目的是提供一种可在室温 下进行，无需氮气保护，反应时间短，产率高的光黄素的合成方法。
[0006] 本发明的光黄素的合成方法按以下步骤进行：
[0007] 步骤1 :将4，5-二甲基-2-硝基苯胺溶解在浓硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液， 恒温60?70°C，搅拌，反应完成后，产物经碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、丙酮重结晶， 得N-甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺；
[0008] 步骤2 :将步骤1合成的N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺溶解在乙酸中，将锌 粉加入溶液中，常压，室温，搅拌制成反应液；
[0009] 步骤3 :将步骤2制成的反应液经过滤后倒入四氧嘧啶单水合物和硼酸(对甲苯磺 酸，氧化硼，氧化铝）的溶液中，常压，室温进行反应，薄层层析色谱检测反应过程；
[0010] 步骤4 :对步骤3得到的粗产品经乙醚、甲酸处理，再用柱层析色谱纯化，制得光黄 素。
[0011] 所述步骤1中4，5- 二甲基-2-硝基苯胺与浓硫酸质量比为1:18. 5。
[0012] 所述步骤1中甲醛水溶液与浓硫酸体积比为1:1。
[0013] 所述步骤1中甲醛水溶液滴加时间为2?4小时。
[0014] 所述步骤2中N-甲基_4，5-二甲基-2-硝基苯胺与乙酸的质量比为1:40?60。
[0015] 所述步骤2中N-甲基_4，5-二甲基-2-硝基苯胺与锌粉的摩尔比为1:8?15。
[0016] 所述步骤3中N-甲基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺、四氧嘧啶单水合物、硼酸(对甲 苯磺酸，氧化硼，氧化铝）的摩尔比为5 :5?8:5?8。
[0017] 所述步骤3中反应时间为2?3小时。
[0018] 所述步骤4中采用乙醚、甲酸处理粗产品。
[0019] 所述步骤4中采用洗脱剂进行柱层析色谱纯化，该洗脱剂由石油醚和乙酸乙酯制 成，石油醚和乙酸乙酯的体积比为20?40:1。
[0020] 本发明方法具有以下优点：
[0021] 1、步骤1中的甲基化产物采用丙酮重结晶，提高纯度。
[0022] 2、步骤2硝基还原后的反应液直接减压抽滤，无需氮气保护，操作简便。
[0023] 3、步骤3中的反应时间由其他方法需要的12小时缩短至2?3小时。
[0024] 4、步骤4中采用乙醚甲酸处理粗产物，可方便得到光黄素，提高产品收率。
[0025] 5、光黄素的最终产率30%左右，是现有报道过的光黄素最高产率的2. 5倍。
【具体实施方式】
[0026] 本发明方法具体按以下步骤进行：
[0027] 步骤1 :将4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在浓硫酸中，向溶液中滴加与浓硫酸相 等体积的甲醛水溶液，控制滴加速度，用时2?4小时，滴加结束后，体系恒温60?70°C， 搅拌60分钟，停止搅拌，冷却至室温后倒入大量冰水中，减压抽滤，固体产物用乙酸乙酯溶 解，经碳酸氢钠水溶液洗涤硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，产物用丙酮重结晶， 得N-甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺；
[0028] 步骤2 :将步骤1合成的N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺溶解在乙酸中，N-甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺与乙酸的质量比按1:40?60加入，按N-甲基-4，5- 二甲 基-2-硝基苯胺与锌粉的摩尔比为1:8?15的比例将锌粉加入溶液中，常压，室温，搅拌20 分钟制成反应液；
[0029] 步骤3 :按N-甲基-4，5- 二甲基_2_硝基苯胺：四氧嘧啶单水合物：硼酸(对甲苯 磺酸，氧化硼，氧化铝)的摩尔比为5:5?8:5?8的比例，将步骤2制成的反应液经过滤后 倒入配置好的四氧嘧啶单水合物和硼酸的溶液中，常压，室温进行反应2?3小时，薄层层 析色谱检测反应过程；
[0030] 步骤4 :对步骤3得到的粗产物加入适量乙醚，析出粗产物，再向沉淀物中加入甲 酸，弃去固体产物，保留母液，减压除去母液中的溶剂，固体残留物采用石油醚和乙酸乙酯 制成的洗脱剂进行柱层析色谱纯化，石油醚和乙酸乙酯的体积比为20?40:1，制得光黄 素。
[0031] 本发明方法的具体步骤反应式如下所示：
[0032]
【权利要求】
1. 一种光黄素的合成方法，其特征在于：该合成方法按以下步骤进行， 步骤1 :将4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在浓硫酸中，向溶液中滴加甲醛水溶液，恒 温6(T7(TC，搅拌，反应完成后，产物经碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、丙酮重结晶，得 甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺； 步骤2 :将步骤1合成的甲基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺溶解在乙酸中，将锌粉加 入溶液中，常压，室温，搅拌制成反应液； 步骤3 :将步骤2制成的反应液经过滤后倒入四氧嘧啶单水合物和硼酸的溶液中，常 压，室温进行反应，薄层层析色谱检测反应过程； 步骤4 :对步骤3得到的粗产品经乙醚、甲酸处理，再用柱层析色谱纯化，制得光黄素。
2.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤1中4，5-二甲 基-2-硝基苯胺与浓硫酸质量比为1:18. 5。
3.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤1中甲醛水溶液与 浓硫酸体积比为1:1。
4.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤1中甲醛水溶液滴 加时间为2?4小时。
5.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤2中甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺与乙酸的质量比为1:4(Γ60。
6.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤2中甲 基-4，5- 二甲基-2-硝基苯胺与锌粉的摩尔比为1:8?15。
7.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤3中Ν-甲 基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺、四氧嘧啶单水合物、硼酸的摩尔比为5 :5?8:5?8。
8.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤3中反应时间为 2^3小时。
9.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤4中采用乙醚、甲 酸处理粗产品。
10.根据权利要求1所述的光黄素的合成方法，其特征在于，所述步骤4中采用洗脱剂 进行柱层析色谱纯化，该洗脱剂由石油醚和乙酸乙酯制成，石油醚和乙酸乙酯的体积比为 20?40:1。
【文档编号】C07D475/14GK104045641SQ201310472623
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】韩光范, 邢正, 陈立庄, 王仲夏 申请人:镇江市高等专科学校