超声波辅助法合成曲克芦丁的制作方法
【专利摘要】超声波作为一种新的能量形式用于有机化学反应，不仅使很多以往不能进行或难以进行的反应得以顺利进行，而且它作为一种方便、迅速、有效、安全的合成技术大大优越于传统的搅拌、外加热方法。将超声波用于羟乙基芦丁的合成，反应时间仅为45min，而传统的液相法为90～120min，反应时间缩短了一半，反应温度降低了30～40℃，而醚化率提高20％。醚化率可达95％；且工艺简单，易于工业化生产。
【专利说明】超声波辅助法合成曲克芦丁
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及超声波辅助法合成曲克芦丁。
【背景技术】
[0002]曲克芦丁又名羟乙基芦丁、托克芦丁、三羟乙基芦丁、维脑路通、维生素P4，英文名称Troxerutine。本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色粉末，无臭，味微咸，有引湿性，在水中易溶，甲醇、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。
[0003]曲克芦丁具有抑红细和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。曲克芦丁对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性， 有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。
[0004]目前，曲克芦丁的合成主要有采用芦丁在甲醇中与环氧乙烷反应和芦丁在水中鱼环氧乙烷反应，曲克芦丁由芦丁和环氧乙烷经Willanson醚化亲核取代反应，会产生大量羟乙基化合物，导致含量低，收率低，成本高，本发明采用超声波辅助法合成曲克芦丁，反应时间短，成本低，含量高。
[0005]超声波作为一种新的能量形式用于有机化学反应，不仅使很多以往不能进行或难以进行的反应得以顺利进行，而且它作为一种方便、迅速、有效、安全的合成技术大大优越于传统的搅拌、外加热方法。实验结果表明，在羟乙基芦丁的合成过程中使用超声波，反应时间缩短了近50%，而且反应条件简单，易于工业化生产。
【发明内容】
[0006]第一超声波辅助 合成:芦丁在分散介质中，在催化剂和超声波存在的条件下与醚化剂反应。
[0007]第二脱色，过滤:将反应好的反应液加入活性炭脱色，得到脱色反应液。
[0008]第三结晶离心:脱色好的反应液调pH值至酸性，静置，结晶，离心，得到粗品曲克芦丁。
[0009]第四洗涤，干燥:将离心好的粗品曲克芦丁以溶剂洗涤，得到精品曲克芦丁。
[0010]第五粉碎，混合，包装:将离心后的曲克芦丁湿品转移到干燥机中干燥，将干燥后的曲克芦丁用粉碎机粉碎；确定混批批次后，将曲克芦丁加入到总混机，旋转混合。
【具体实施方式】
[0011]封闭好反应釜口，将计量准确的300.0kg甲醇用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入芦丁粗品80.0kg,吡啶2.0kg,充氮气2次，在真空度 90.64kPa。密封反应釜口，催化0.5h，催化温度为10~25°C。将计量准确的环氧乙烷35kg用真空抽入反应釜，冷搅一段时间后开始，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，超声波辐射时间在40~60min，辐射强度40kHz，待反应釜上压力表指示压力达到0.15MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至0.16MPa开始计时，釜内压力在0.15~0.18MPa，醚化温度50+5°C下保持
0.5~1.0h，在反应0.5h后从取样口取样检测，眼观反应液清澈透明、流动性好后以高效液相检测，证明反应完全，醚化结束，先排气至环氧乙烷吸收塔，压力降至0.05MPa,否则，继续反应直至检测合格。每隔5min记录一次压力，并做好压力调整记录。反应体系加入双氧水后控制升温到(60±5)°C，恒温继续反应20min。将反应液压入脱色釜。
[0012]向脱色釜加入1.5kg活性炭封闭釜口，将反应好料液压入加好活性炭的脱色釜， 待约1/3料液进入脱色釜后开启脱色釜搅拌，待反应液压完后，关闭脱色釜进料阀，开启脱色釜载热蒸汽阀，待脱色釜温度升至(70±5)°C，压力升至0.10~0.12MPa时关闭脱色釜载热蒸汽，保持此条件搅拌脱色30min。
[0013]从储料罐将过滤好料液移至结晶槽上的结晶缸内，结晶槽内水温不高于30°C )， 待料液温度降至30°C以下时，用约醋酸调节pH值至5.5~6.5，加酸时应缓慢滴加，并充分搅拌。计算用酸量做好记录。从加酸搅拌结束开始计时结晶24h后离心。给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机Imin使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料约40kg倒入离心机离心约5min，待离心机出液口母液成滴时，关闭离心机将离心物料装入干净塑料袋内，每批约离心3~4次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测。
[0014]将离心后的曲克芦丁湿品均分两次转移到干燥机中，在-(0.06~0.08)MPa温度 40~60°C条件下干燥2.5h。检查干燥质量合格后，放料称重交粉碎岗位。将干燥后的曲克芦丁用粉碎机粉碎，粉碎完成后将粉碎物料交中间站申请取样检测。按混批后曲芦丁成品重量为500.0kg计算，确定混批批次将其加入到总混机，以2r/min的转速旋转30min，混合完成。物料分装在聚乙烯包装袋中，一在内包装间调整每袋装量在25.0±0.1kg，取样检测，扎封口，套第2层包装袋，扎封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库。
【权利要求】
1.超声波辅助法合成曲克芦丁，其特征在于以NFll版芦丁为原料，加入反应介质，催化剂，醚化剂在超声波辅助下合成，反应液经过脱色，过滤，结晶，洗涤，干燥，粉碎，包装，得到成品曲克芦丁。
2.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，所述的反应介质为下列之一:水，甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇，正丁醇，1，2-二甲氧基乙烷。
3.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，所述的催化剂为下列之一:吡啶，三乙胺，四羟乙基乙二胺，羟乙基乙二胺。
4.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，所述的醚化剂为下列之一:2_氯乙醇，环氧乙烷，乙二醇碳酸酯。
5.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，超声波辐射时间在40~60min，辐射强度40kHz，醚化温度50+5 °C。
6.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，其中的合成方法是加压反应，反应中醚化剂需一次性加入，反应介质的用量为芦丁量的2~5倍，反应压力在0.40~0.50Mpa，时间1.0~3.0h,醚化剂用量为芦丁量的20~30%，催化剂用量为芦丁量的0.5 ~1.5%。
7.根据权利I所述的超声波辅助法合成曲克芦丁，其中的纯化方法是曲克芦丁反应液中加入3~6%的活性炭，脱色 釜温度升至75±5°C，压力0.10~0.12Mpa脱色30min，过滤，滤液以浓盐酸调节PH3~4，结晶，离心，粗品以I~3倍量(w/w)的甲醇或乙醇洗涤，干燥，粉碎，混合包装，得到成品。
8.根据权利1，2，3，4，5，6，7，8超声波辅助法合成曲克芦丁，其特征在于，经过以上步骤的处理，曲克芦丁的收率在80~90%，含量在85% (HPLC)以上。
【文档编号】C07H1/00GK103601772SQ201310588902
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月12日 优先权日:2013年11月12日
【发明者】李玉山 申请人:李玉山