IeodomycinA和B立体选择性合成方法
【专利摘要】本发明涉及对链状不饱和酯IeodomycinA和B不对称合成的方法，以香叶醇（geraniol）为原料，经Swern氧化，间氯过氧苯甲酸环氧化反应，Wittig反应，高碘酸氧化切断反应来制备中间体5。中间体2乙酰乙酸甲酯，经过两步与三甲基氯硅烷反应制得。关键中间体9的合成通过烯醇硅醚8和醛5在四异丙醇钛/(S)-BINOL的催化作用下合成得到。再通过羟基诱导的还原反应得到最终产物IeodomycinA和B。该合成路线总共8步，设计简单合理，原料价廉易得，产物收率高，且光学纯度高。
【专利说明】Ieodomyc in A和B立体选择性合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及一类天然抗菌、抗肿瘤化合物IeodomycinA.和B的不对称合成新方法。
技术背景
[0002]天然产物Ieodomycin A和B (见图1)是Shin等人首次分离得到的一种具有抗癌、抗菌活性类海洋真菌的次级代谢产物。生物活性测试发现该化合物对于对枯草芽孢杆菌，大肠杆菌具有高效的抑制作用，且对人体的癌细胞有较高的细胞毒性。由于其较好的生物活性，吸引了合成化学家、生物学家及药理学家的极大兴趣。
[0003]目前文献报导的合成化合物IeodomycinA和B的方法存在着要么合成步骤长，要么需要用到较大量的昂贵的手性助剂等问题。
【发明内容】
[0004]本发明提供的Ieodomycin A和B的合成方法旨在改进存在的合成步骤多、合成成本高等问题，为Ieodomycin A和B的合成提供一条全新的合成工艺路线。
[0005]具体路线如图2所示。已有的工艺路线要么步骤长达15步，要么利用昂贵的Evans手性助剂，而我们提供的合成工艺路线利用不对称的Mukaiyama羟醛反应为关键反应来构建碳-3位羟基的手性中心，原料采用价格低廉的乙酰乙酸乙酯和香叶醇；手性的引入利用便宜的四异丙醇钛和催化量的(R)-BINOL来引入。在我们的工艺路线里，中间体5的合成以香叶醇(geraniol)为原料,经过四步简单的反应得到,包括Swern氧化,间氯过氧苯甲酸环氧化反应，Wittig反应，高碘酸氧化切断反`应来制备中间体5。而中间体2则由乙酰乙酸甲酯为原料，经过两步与三甲基氯硅烷的简单反应制得。关键中间体9的合成具体是通过烯醇硅醚8和醛5在四异丙醇钛/ C?)-BINOL的催化作用下合成得到，利用8%的四异丙醇钛/和16%的C?)-BINOL配比体系，外加一定量的分子筛的组合，催化合成碳-3位的手性羟基。然后在合成制备化合物9的基础上，再通过羟基诱导的还原反应得到最终产物Ieodomycin A和B。整个路线是典型的二分法合成路线,工艺路线简单,原料便宜易得,极大地降低了合成成本,产物对映选择性高，ee值高大90%。
[0006]结合附图2，本发明涉及的具体反应步骤包括:
1)化合物2的合成
在-78°C条件下，将草酰氯与二甲基亚砜于二氯甲烷中混合，再缓慢滴加香叶醇；加入三乙胺二氯甲烷溶液反应得化合物2 ；
2)化合物3的合成
在0°C条件下，将化合物2溶于二氯甲烷，加入间氯过氧苯甲酸充分反应，饱和碳酸氢钠溶液终止反应，二氯甲烷.萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得3 ；
3)化合物4的合成在O °c条件下，取三苯基磷甲基溴鎗盐，在氮气保护下加入新蒸的四氢呋喃溶液，在充分搅拌下，缓慢滴加正丁基锂溶液，I小时后，将反应瓶置于-78°C，缓慢滴加已溶于四氢呋喃的化合物2，常温充分反应,水淬灭,二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得化合物4 ；
4)化合物5的合成
在O °C条件下，化合物4溶于四氢呋喃:水溶液中，加入高碘酸充分反应，饱和碳酸氢钠溶液终止反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得浅黄色油状液体化合物5 ；
5)化合物7的合成
取乙酰乙酸甲酯溶于正己烷，加入三乙胺，降温至0°C，充分搅拌下加入三甲基氯硅烷室温下反应18个小时，硅藻土过滤，滤液浓缩减压蒸馏得到化合物7 ；
6)化合物8的合成
取二异丙基胺基锂冷却至_78°C，滴加化合物7的四氢呋喃溶液，反应30分钟，缓慢加入三甲基氯硅烷溶液，升温至0°C，在0°C下再反应I小时；在低于25°C，水泵旋蒸除去大部分溶剂后，加入正己烷稀释，再水泵旋蒸出去大部分溶剂，如此重复三次后过滤除去固体析出物得到烯醇硅醚化合物8的粗产品；
7)化合物9的合成 在室温下，四异丙醇钛加入到装有新烘好的4A分子筛和(ZP)-BINOL中加入四氢呋喃，室温反应I小时；将反应液降温至_78°C，加入化合物5反应30分钟后，取化合物8烯醇硅醚的四氢呋喃溶液缓慢加入到反应液中，在_78°C下反应2小时后升温至室温，并在室温下再反应16小时；重新降温至_78°C，加入三氟乙酸，又升温至室温，并在室温下反应I小时；反应结束后加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸氢钠溶液中和酸性；有机相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶快速柱层析色谱分离得到无色油状液体化合物9 ；
8)Ieodomycin A 的合成
将三醋酸基硼氢化三甲胺溶解在无水乙腈中，室温下加入冰醋酸，在室温下搅拌30分钟后冷却至_20°C ;将化合物9溶于体积比1:1的冰醋酸/无水乙腈溶液，缓慢加入反应液中，-20°C反应2小时；将饱和酒石酸钾钠溶液和乙酸乙酯溶液加入反应体系中和多余的酸，在室温下剧烈搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶快速柱层析色谱分离得到Ieodomycin A ；
9)Ieodomycin B 的合成
将Ieodomycin A溶解于苯中，加入对甲氧基苯甲酸吡唳盐，加热条件下搅拌I小时；将反应混合液冷却至室温，后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得黄色油状Ieodomycins B。
[0007]步骤(4)中所述四氢呋喃:水溶液中四氢呋喃与水体积比为5:3。
[0008]从图2可以看出，本合成路线设计思路新颖独特，据此合成设计，线性步骤6步，总步骤8步即可实现Ieodomycin A的不对称全合成；线性步骤7步,总步骤9步即可实现Ieodomycin B的不对称全合成,无需昂贵的手性助剂,极大地降低了合成成本。【专利附图】
【附图说明】
[0009]图1 Ieodomycin A 和 B 结构。
[0010]图2 Ieodomycin A和B的合成路线。
【具体实施方式】
[0011]为了使本发明更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0012]一、化合物2的合成
在-78°C条件下将草酰氯(9 mL, 97.24 mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120 mL)中，之后，将二甲基亚砜(14 mL, 194.49 mmol)溶于二氯甲烧(50 mL)中，再混合，15min之后，向混合溶液中再缓慢滴加香叶醇(10.0 g, 64.83 mmol) 30min内加完。将三乙胺(66 mL,374.72 mmol)溶于干燥的二氯甲烷(80 mL)中，将此混合液缓慢加入到反应瓶中，之后继续在-78°C的条件下放应I h，随后将反应瓶置于冰水中直至常温，过夜，点板检测反应之后用盐酸溶液淬灭反应，用乙醚萃取(3 X IOOmL).合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得化合物2，7.88g，收率80%。1H NMR (400 MHz,⑶Cl3):δ 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，5.07 (s, 1H)，2.25-2.18(m, 4H), 2.16 (s, 3H)，1.68 (s, 3H)，1.62 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ190.02,162.545, 131.86，126.66，122.05，39.84，25.07，24.85，16.89。
[0013]二、化合物3的合成
在(TC时，将化合物2 (7.88 g, 51.76 mmol)溶于二氯甲烷(300 mL)再加入间氯过氧苯甲酸(12.51g，75%, 54.35 mmol)之后再反应30分钟，点板检测反应至完全结束，之后用饱和碳酸氢钠溶液(35 m`L)终止反应,然后用二氯甲烧.萃取(3 X 80 mL),合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得3，7.40g，收率 85%。屮 NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H)，2.41-2.33 (m, 2H)，2.19 (s, 3H)，1.78-1.68(m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.90，164.70，128.73，64.78，59.05，38.97，24.73，23.24，19.25，18.96。
[0014]三、化合物4的合成
在O °C条件下，三苯基磷甲基溴鎗盐(19.24 g, 98%, 52.78 mmol)加入到圆底烧瓶中，在氮气保护下加入新蒸的四氢呋喃溶液(89.5 mL)，在充分搅拌下向该悬浊液中然后缓慢滴加正丁基锂(50.59 mmol, 20.2 mL )溶液，观察到悬浊液逐渐变成鲜艳的橙黄色溶液。I小时后，将反应瓶置于_78°C，在该温度下通过双通导管向反应瓶中缓慢滴加已溶于四氢呋喃(14.8 mL)中的化合物3 (7.40 g, 43.99 mmol)，之后常温反应过夜，点板检测反应至完全结束，用水淬灭(20 mL)，然后用二氯甲烷萃取(3 X 80 mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得4，5.49 g，收率75%O1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.56 (ddd, J = 6.4, 10.4, 10.4 Hz, 1H)，5.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H)，5.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H)，2.71 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.70-1.63 (m, 2H)，1.30 (s,3H), 1.25 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.05，133.07，125.98，11507,64.21, 63.77, 36.39, 27.23, 24.79, 18.88。
[0015]四、化合物5的合成
在O °C条件下，环氧化物4溶于四氢呋喃:水(5:3，86.4 mL)溶液中，之后，加入高碘酸(8.97 g, 99%, 38.98 mmol).在该温度下反应30 min。点板检测反应至结束，之后用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)终止反应，然后用二氯甲烷萃取(3 X 60 mL).，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得浅黄色油状液体 5，3.38 g，收率 84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H)，6.54 (ddd,J = 10.8, 16.8, 10.4 Hz, 1H)，5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，5.12 (d, J = 16.8 Hz,1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H)，2.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H)，2.39 (t, J = 7.4 Hz,1H), 1.77 (s, 3H) Q13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 201.99，136.95，132.88，126.19，115.75，41.91, 31.78，16.69。
[0016]五、化合物7的合成
乙酰乙酸甲酯(6g, 51.7mmol)溶于正己烧(60mL)中，然后加入三乙胺(9.42mL,67.2mmol)，降温至0°C，充分搅拌下加入三甲基氯硅烷(7.89mL，62.lmmol)，然后反应在室温下进行18个小时的反应后，硅藻土(棉花)过滤，滤液浓缩减压蒸馏得到化合物7。屯NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.12 (s, 1H)，3.65 (s, 3H)，2.26 (s, 3H)，0.26 (s, 9H)。
[0017]六、化合物8的合成
将新制备的二异丙基胺基锂(10.48mmOl)冷却至_78°C，然后向其中滴加(5) (1.79g，
9.53mmol)的四氢呋喃溶液(3mL),滴加完后在该温度下反应半个小时后,缓慢加入三甲基氯硅烷(1.67mL，13.33mmol)溶液，然后升温至0°C，在0°C下再反应I个小时。接下来，在低于25°C，水泵旋蒸除去大部分溶剂后，加入正己烷稀释，再水泵旋蒸出去大部分溶剂，如此重复三次后过滤除去固体析出物得`到8的粗产品，直接用于后面的反应。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.48 (s, 1H)，4.15 (s, 1H)，3.94 (s, 1H)，3.56 (s, 3H)，0.26(s, 9H), 0.24 (s, 9H)。
[0018]七、化合物9的合成
在室温下，四异丙醇钛(0.07 mL, 0.024 mmol)加入到装有新烘好的4A分子筛(1.06g)和(7?)-BINOL(0.14 g, 0.48 mmol)中加入四氢呋喃(12 mL)，然后在室温下反应I个小时。接下来，将反应液降温至_78°C，加入化合物5(0.38 g, 0.31 mmol)，反应半个小时之后，烯醇硅醚8(2.36g，9.09mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)缓慢加入到反应液中，在_78°C下反应两个小时后升温至室温，并在室温下再反应16个小时。之后，重新降温至-78°C，加入三氟乙酸(1.21mL)，又升温至室温，并在室温下反应I个小时。反应结束后加入乙酸乙酯(10 mL)稀释，并加入饱和碳酸氢钠溶液中和酸性。有机相用乙酸乙酯萃取(10X3)，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶快速柱层析色谱分离(正己烷:乙酸乙酯=10:1)得到无色油状液体9。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (ddd,J = 10.4, 16.4, 10.8 Hz, 1H)，5.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H)，5.09 (d, J = 17.2 Hz,1H), 4.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H)，4.10-4.03 (m, 1H)，3.74 (s, 3H)，3.5 (s, 2H)，
2.78-2.64 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.68-1.50 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ203.40，167.41，138.59，133.14，125.90，115.08，67.15，52.45，49.62，35.57，34.40，16.58 ； ee 值:90%。
[0019]八、IeodomycinA 的合成
将三醋酸基硼氢化铵(0.55g, 2.lmmol)溶解在无水乙腈(1.5mL)中，室温下加入冰醋酸(1.5mL)，在室温下搅拌30分钟后冷却至_20°C，将化合物9 (0.1g, 0.42mmol)的冰醋酸/无水乙腈溶液(v/V 1:1, ImL)缓慢加入，然后在-20°C下反应2h。然后饱和酒石酸钾钠溶液(IOmL)和乙酸乙酯溶液(IOmL)加入反应体系中和多余的酸，在室温下剧烈搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取(10X3)，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶快速柱层析色谱分离得到Ieodomycin A，0.09g，产率89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.56 (ddd, J = 10.4，16.8，10.4 Hz, 1H)，5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，5.09 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，4.32-4.23 (m, 1H)，3.94-3.82 (m,1H), 3.71 (s, 3H), 2.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H)，2.33-2.08 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.68-1.50 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.81，140.02，134.62，126.91，115.49，68.68，66.49，52.10，45.31，43.82，37.41，36.88，16.70。
[0020]九、IeodomycinB 的合成
将Ieodomycin A (100 mg, 0.41 mmol)溶解于苯(15 mL)中，加入对甲苯横酸吡唳盐(20 mg, 0.08 mmol),加热条件下,搅拌I小时,之后，将反应混合液冷却至室温，点板检测反应至结束，之后用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)终止反应,然后用乙酸乙酯萃取(3X 50 mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得黄色油状 化合物 Ieodomycin B (76 mg, 88%)。IH NMR (400 MHz, CDCl3):d 6.58 (ddd, J = 17.0, 10.8, 10.8 Hz, 1H)，5.89 (d, J= 10.8 Hz, 1H)，5.07(dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H)，4.97 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H),4.22-4.16 (m, 1H)，2.86 (dd, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz,1H), 2.30 - 2.24 (m, 2H)，2.21-2.15 (m, 1H)，1.83 - 1.79 (m, 2H)，1.78 (s, 3H)，1.56 - 1.49 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.0, 139.0, 134.5，127.6，115.5，78.5, 64.3, 40.1, 38.6, 36.1, 34.9, 16.6，。
[0021 ] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种Ieodomycin A和B立体选择性合成方法.，其特征在于包括如下步骤: 1)化合物2
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述四氢呋喃:水溶液中四氢呋喃与水体积比为5:3。
【文档编号】C07D309/30GK103755568SQ201310661259
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】黄双平, 张建廷, 竹承林, 王李平, 王晓季 申请人:江西科技师范大学