治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中整体如在说明书中所定义。该要求保护的化合物用于治疗细菌性感染。还要求保护的是包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的所要求保护的化合物的组合物，所要求保护的化合物或组合物在制备用于治疗细菌性感染的药物中的用途和制备所要求保护的化合物的方法。
【专利说明】治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物
[0001] 本发明涉及对治疗细菌性疾病，特别是由某种非分枝杆菌金黄色葡萄球菌 atfreiAs)引起的疾病有用的化合物。该化合物可用于任何哺乳动物（如 人或动物）。本发明还涉及新的化合物、组合物、方法和用途。
[0002] 发明背景 细菌性感染是世界流行的，并且存在对治疗细菌性感染的化合物的高度需求。存在几 种已知类型/菌株的细菌，发现对某些类型/菌株的细菌有选择性活性的化合物是医学领 域的特定目标。
[0003] 已有几种已知具有对抗非分枝杆菌的活性的药物，但仍需要这样的化合物，特别 是因为细菌可获得对某些化合物/药物的抗性。具有对抗某些类型/菌株的细菌的选择性 活性的化合物明显是有利的，例如这些化合物可具有所述细菌不能建立对其它菌株的细菌 有抗性的优点。
[0004] 实际上，本发明的目的是提供对特定的非分枝杆菌，特别是金黄色葡萄球菌具有 选择性活性的化合物。
[0005] 某些嘧啶化合物是可公开获得的或已通过化学文摘服务公开，但这样的化合 物没有任何特定用途归因于它们。国际专利申请WO 2005/070899和美国专利申请US 2005/182073二者公开某些可用于控制有害的生物体（例如攻击植物的生物体）的嘧啶。 国际专利申请WO 2003/077656公开某些可用作抗菌药的嘧啶。这些文件仅公开某些类型 的嘧啶。
[0006] 美国专利US 6 887 870 Bl公开多种化合物作为钠/质子交换抑制剂，但没有公 开用于治疗细菌性感染的这样的化合物。国际专利申请WO 2011/073378、W0 2011/060976 和WO 2011/061214明显地公开某些用作抗菌药的化合物，但这些文件仅公开有限范围的 化合物。
[0007] 发明概述 在此提供用作药剂/药物的式I化合物，其中式I表示：
【权利要求】
1. 一种用作药物的式I化合物，其中式I表示：
(ii) -CF3； (iii) 烷基）2 (例如-N(CH3)2);或 (iv) C3_6环烷基（例如环丙基）； Nv、Nw、Nx、NlPNz独立地表示-N=或-C〇l)=，但其中Nv、Nw、Nx、NlPNz中只有最多3个 可表示-N=; n表示0、1或2 (但优选地表示0); X1和X2独立地表示-N-或-C⑶-; 当X1表示-N-时，Q1表示直接的键、-C(0)-或-S(0) 2_ ; 当X1表示-C⑶-时，Q1表示直接的键或-N(Rz)-; 1^表不氛或C卜6烧基； Rx表示Ch烷基（任选地被一个或多个选自=0和A1的取代基取代）、芳基或杂芳基 (其中后两个基团各自分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代）； Ry、Ryl和Ry2独立地表示氢、卤素、-CN、-OR1(1、-N(Rn) (R12)或(V6烷基（任选地被一个 或多个卤素（例如氟）原子取代）； A1、A2、A3和A4独立地表示卤素、-CN、-0R1、-S(0)hCh烷基、C^烷基（任选地被一个 或多个卤素取代基取代）、杂环烷基（任选地被一个或多个选自Ci_3烷基和卤素的取代基 取代）、芳基或杂芳基（其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B1和B2的取代基取 代）； 每个R1和R1(1独立地表示氢、C:_6烷基（任选地被一个或多个卤素取代基取代）、芳基 或杂芳基（其中后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、Ci_3烷基和-0-Ci_3烷基的取代 基取代）； R11和R12独立地表示氢或Ch烷基； B1和B2独立地表示卤素（例如氯或氟K-CNXh烷基（任选地被一个或多个卤素（例 如氟）原子取代）、-0H或-0-Ch烷基（任选地被一个或多个卤素（例如氟）原子取代）， 或其药学上可接受的盐，前提是所述化合物不是：
2. -种用作药物的式I化合物，其中式I表示：
(ii) -CF3;或 (iii) C3_6环烷基（例如环丙基）； Nv、Nw、Nx、NlPNz独立地表示-N=或-C〇l)=，但其中Nv、Nw、Nx、NlPNz中只有最多3个 可表示-N=; n表示0、1或2 (但优选地表示0); X1和X2独立地表示-N-或-C⑶-; 当X1表示-N-时，Q1表示直接的键、-C(0)-或-S(0) 2_ ; 当X1表示-C⑶-时，Q1表示直接的键或-N(Rz)-; 1^表不氛或C卜6烧基； Rx表示Ch烷基（任选地被一个或多个选自=0和A1的取代基取代）、芳基或杂芳基 (其中后两个基团各自分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代）； Ry、Ryl和Ry2独立地表示氢、卤素、-CN、-OR1(1、-N(Rn) (R12)或(V6烷基（任选地被一个 或多个卤素（例如氟）原子取代）； A1、A2、A3和A4独立地表示卤素、-CN、-0R1、-S(0)hCh烷基、C^烷基（任选地被一个 或多个卤素取代基取代）、杂环烷基（任选地被一个或多个选自Ci_3烷基和卤素的取代基 取代）、芳基或杂芳基（其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B1和B2的取代基取 代）； 每个R1和R1(1独立地表示氢、C:_6烷基（任选地被一个或多个卤素取代基取代）、芳基 或杂芳基（其中后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、Ci_3烷基和-0-Ci_3烷基的取代 基取代）； R11和R12独立地表示氢或Ch烷基； B1和B2独立地表示卤素（例如氯或氟K-CNXh烷基（任选地被一个或多个卤素（例 如氟）原子取代）、-0H或-O-Ch烷基（任选地被一个或多个卤素（例如氟）原子取代）， 或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中 式I的以下子结构：
是这样的子结构，其中，优选地： Nv、Nw、Nx、兄和Nz中没有一个、其中的一个或两个（优选没有一个或其中的一个，例如Nx或Ny)表示-N=，并且其它的表示-C(H)=; 当Nv、Nw、Nx、兄和Nz中的两个表示-N=时，那么其优选地是N"和Ny (如此形成5-嘧 啶基）； n表示0、1或2 (但优选地表示0或1); A4 (其可存在于苯环的任何碳原子上，包括当N7Ny/Nz表示_C(H)=时）表示卤素（例 如氟）、-CN、-OCh烷基（例如-0CH3); 最优选地，以上的子结构表示嘧啶基，或优选苯基，或更优选吡啶基（优选为3-或 4-吡啶基），其任选地被一个或多个选自A4的取代基取代（例如未取代的或被一个取代基 取代）。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中： A1表示卤素（例如氟）、-CN、Ch烷基（例如C3_6环烷基）、芳基（任选地被一个或多 个（例如一个）选自B1的取代基取代）、杂芳基（任选地被一个或多个（例如一个）选自 B2的取代基取代）或-OR1; 当A1表示芳基时，那么其优选地是任选地被一个或多个（例如一个）选自B1的取代基 取代的苯基； 当A1表示被一个或多个（例如一个）B1取代基取代的芳基时，那么至少有一个（例如 一个）取代基位于苯基的间位； 当A1表示任选地被取代的杂芳基时，其优选地是5-或6-元杂芳基，其优选地含有一 个、两个或三个（例如一个）杂原子，所述杂原子优选地选自氮、硫和氧（例如硫和/或氧）， 如此形成例如噻吩基（例如2-噻吩基或3-噻吩基）或呋喃基（例如2-呋喃基）基团； 当A1表示任选地被取代的杂芳基时，那么其任选地被一个或两个（例如一个）选自B2 的取代基取代。
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中： B1表示卤素（例如氟或氯）、-CN、-〇H或Cm烷基（任选地被一个或多个卤素例如氟原 子取代，如此形成例如^匕基团）； B2优选地表示Ch烷基（例如C烷基例如甲基）； R1表示芳基（例如未取代的苯基）； 当Q1表示-N(RZ)_时，那么Rx表示Cm烷基（任选地被一个或多个选自=0和A1的取 代基取代），如此形成例如-C(0)-C(H) (CH3) -0-苯基， 1^表示氢； 当Q1表示直接的键或-C(0)-时，那么Rx优选地表示： 心_6烷基（例如非环状的C:_6烷基或C3_6环烷基），其任选地被一个或多个选自-0和/ 或A1的取代基取代，和任选地含有一个或多个（例如一个）双键（如此形成C2_6烯基）；或 Rx表示芳基（例如苯基），其任选地被一个或多个（例如一个或两个）选自A2的取代 基取代，如此形成例如未取代的苯基。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中： R1CI表不C卜4烧基（例如C卜2烧基，例如甲基）； R11和R12独立地表示氢，或优选Cm烷基（如甲基）； 或者Ry、Ryl和Ry2都表示氢，或更优选地，Ry、Ryl和Ry2中的至少一个（优选R0表示非 氢的取代基，并且其它的（优选Ryl和Ry2)表示氢（即优选有一个存在于苯环上的取代基， 优选地在间位）； Ry表示氢，或优选卤素（例如氯）、-0CH3、-N(CH3)2、-CN或任选地被一个或多个氟原子 取代的Ch烷基（例如-CH3)(例如-CF3)，且最优选地，Ry表示-0CH3; Ryl表示氢，或当Ry表示氢时，Ryl可表示选自-OCHjPC^烷基（例如甲基）的取代基；Ry2表示氢，或当Ry和Ryl表示氢时，Ry2可表示选自卤素（例如氟）和Ci_3烷基（例如 甲基）的取代基； R1表不氢； A2表示卤素（例如氯）或-0R1 (例如-0H)。
7. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是：
8. 权利要求1、权利要求2或权利要求7的化合物，其中： X1表示-N-和Q1表示直接的键。
9. 权利要求1、权利要求2、权利要求7或权利要求8的化合物，其中： Rx表示C:_6烷基（任选地被一个或多个选自=0或A1的取代基取代）。
10. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其用途是治疗（例如选择性治疗）细菌性感染。
12. 权利要求11的化合物，其中所述细菌性感染由金黄色葡萄球菌引起。
13. -种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如 权利要求1-10中任一项定义的化合物。
14. 权利要求1-10中任一项定义的化合物在制备用于治疗（例如选择性治疗）细菌性 感染的药物中的用途，例如其中所述细菌性感染由金黄色葡萄球菌引起。
15. -种治疗细菌性感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如权利要求1-10中 任一项定义的化合物。
16. 权利要求15的方法，其中所述细菌性感染由金黄色葡萄球菌引起。
17. -种式I化合物：
^$、兄和『中没有一个或其中的一个（优选一个，例如『或『）表示4=，并且 其它的表示_C(H)=; n表示0或1 ; X1和X2独立地表示-N-或-C⑶-; 当X1表示-N-时，Q1表示直接的键； 当X1表示-C⑶-时，Q1表示直接的键或-N(Rz)-; 1^表不氛或C卜6烧基； Rx表示Ch烷基（任选地被一个或多个选自=0和A1的取代基取代）、芳基或杂芳基 (其中后两个基团各自分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代）； Ry、Ryl和Ry2独立地表示氢、卤素、-CN、-OR1(1、-N(Rn) (R12)或(V6烷基（任选地被一个 或多个卤素（例如氟）原子取代）； A1、A2、A3和A4独立地表示卤素、-CN、-0R1、-S(0)hCh烷基、C^烷基（任选地被一个 或多个卤素取代基取代）、杂环烷基（任选地被一个或多个选自Ci_3烷基和卤素的取代基 取代）、芳基或杂芳基（其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B1和B2的取代基取 代）； 每个R1和R1(1独立地表示氢、C:_6烷基（任选地被一个或多个卤素取代基取代）、芳基 或杂芳基（其中后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、Ci_3烷基和-0-Ci_3烷基的取代 基取代）； R11和R12独立地表示氢或Ch烷基； B1和B2独立地表示卤素（例如氯或氟K-CNXh烷基（任选地被一个或多个卤素（例 如氟）原子取代）、-0H或-0-Ch烷基（任选地被一个或多个卤素（例如氟）原子取代）， 或其药学上可接受的盐，前提是所述化合物不是：
18.权利要求17的化合物，其中： X1表不; X2表不-C⑶-; Rx表示C:_6烷基（任选地被一个或多个选自=0和A1的取代基取代）； A4 (其优选地存在于苯环的碳原子上，且优选在对位）表示卤素（例如氟）、-CN 或-OCi-3烷基（例如-och3); A1表示卤素（例如氟）、-CN、Ch烷基或-ORS 或者Ry、Ryl和Ry2都表示氢，或更优选地，Ry、Ryl和Ry2中的至少一个（优选Ry)表示非 氢的取代基，并且其它的（优选为Ryl和Ry2)表示氢（即优选有一个存在于苯环上的取代 基，优选地在间位）； 当Ry不是氢时，其优选地表不齒素（例如氯）、-0CH3或-CN;和/或 R1表不氢。
19. 权利要求17的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
20. -种组合，其包含（a)如权利要求1-10、17、18或19中任一项定义的化合物，和（b) 一种或多种其它的抗菌剂。
21. -种产品，其包含（a)如权利要求1-10、17、18或19中任一项定义的化合物，和（b) 一种或多种其它的抗菌剂，所述产品作为供同时、分开或序贯用于治疗（例如选择性治疗） 细菌性感染的组合制剂。
22. -种制备如在权利要求1、2、17、18或19中定义的式I化合物的方法，其中（在适 合时）Y表示含有NV至NZ的环，所述方法包括： (i)对于其中X1表示-N-的式I化合物，使式II化合物，
其中^兄、，、#、1^、1^1、1^2、六4和11如在权利要求1中所定义， (a) 与式III化合物反应， L'-Q-rIII 其中L1表示合适的离去基团； (b) 对于其中Q1表示直接的键和Rx表示用-CH2-RXX部分连接于Q1的基团的式I化合 物（其中，该基团共同表示Rx部分），与式IV化合物反应， 0=C(H) (Rxx) IV 其中Rxx表示Rx部分的一部分（Rx为权利要求1中的定义）； (ii) 对于其中需要的嘧啶连接于X2 (其中X2表示-N-)的式I化合物，使式V化合物 与式VI化合物反应，
其中L2表示合适的离去基团；
其中X1、Q1和Rx如权利要求1中所定义； (iii) 对于其中存在-CH2-部分的化合物，还原其中存在-C(0)-部分的相应化合物； (iv) 使式VII化合物与式VIII化合物或其衍生物反应，
其中L3表示合适的离去基团，和整体Ry、Ryl、Ry2、Q1、Rx、X1和X2如在权利要求1中所定 义；
其中整体Nv、Nw、Nx、Ny、Nz、A4和n如前文所定义； (v) 对于含_C(F) 2_部分的化合物，通过与合适的"氟化物"试剂反应，使含-C(0)-部 分的相应化合物反应。
【文档编号】C07D409/14GK104487425SQ201380022591
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年4月30日 优先权日:2012年4月30日
【发明者】邦范蒂 J-F., 马勒 P., M. M. 多布勒特 F., M. C. 福廷 J., 洛尼斯 N. 申请人:爱尔兰詹森研发公司