酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途。酰亚胺类苯基哌嗪衍生物（Ⅰ），其中：m、n、o、X、Y、R1-R9的定义见说明书。本发明还公开了这些酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗良性前列腺增生和抗肿瘤的用途。本发明所述的化合物经初步药效学研究，通过双荧光素酶报告基因及体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现较好的α1-AR亚型选择性及良好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型抗良性前列腺增生和抗肿瘤药物。
【专利说明】酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学、药物先导化合物【技术领域】，具体地说，涉及酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia, BPH),是一种常见的老年男性泌尿障碍症，BPH主要临床表现为下尿路症状(LUTS):尿频、尿急、尿等待、夜尿增多、尿无力，严重可导致并发症如急性尿潴留、尿失禁、反复发作的尿路感染、血尿、肾衰竭、膀胱结石等。随着疾病的进展同时伴随复杂的并发症。因此，BPH的治疗药物研究已成为老年疾病研究的新热点(J.Med.Chem.1988,31，1087-1093;Br.J.Pharmacol.2000, 129，653-660;Pharmacol.Ther.2000,88,281-309)。近年来，随着国民生活水平的提高，人口平均寿命的延长及人口老龄化的加速，其发病率有逐渐增加的趋势，在国外50~60岁的老年男性中约50%患有前列腺增生症，而80岁时可达80%~90%，较国内为高。[0003]a ladrenergic receptors ( a 1-ARs),是 G 蛋白偶联受体(GPCRs)家族的重要成员之一，其具有调节心血管系统和中枢神经系统活动的功能，这类7次跨膜受体在药物研发中占据核心的位置。按照其生理调节特点可分为αΙΑ，α?Β和a ID三种亚型。病理生理学研究表明:膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的平滑肌细胞以a 1-AR为主(The Atlas of Clinical Urology.1990，17，641-649)。a 1-AR 引起的平滑肌收缩是弓丨发 BPH 的主要原因(Reviews in urology.2005.7 (Suppl8):ρ.S34 ~42)。研究表明拮抗a IA-AR可以缓解尿路梗阻，拮抗a ID-AR对逼尿肌功能失调的刺激性和灌注性排泄症状有改善作用。而a IB与小阻力血管控制有关，拮抗a IB将产生低体位性低血压、心悸、昏厥等副作用。选择性作用于αΙΑ及a ID亚型是公认的有效治疗BPH有效靶标(Curr.Med.Chem.2006，13，3395_3416;B.J.U International.2000，86Suppl2:p.23-8, discussion28-30)。然而，目前应用的a 1_AR拮抗剂主要困难在于大多数拮抗剂对a 1-AR三种亚型存在普遍拮抗性(Eur.J.Pharmacol.1999，374，495 - 502)，难以区分血管和尿路α肾上腺素受体。因此，导致患者产生一系列心血管副作用。因而，开发出新一代的高效、低毒、高选择性的a 1-AR拮抗剂具有重大意义。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种新型的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐。
[0005]本发明的另一目的是提供上述新型的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐的制备方法。
[0006]本发明的进一步目的是提供新型的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物在制备抗良性前列腺增生药物和抗肿瘤药物中的用途。
[0007]本发明新型的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物具有下述通式(I )的结构:
[0008]
【权利要求】
1.酰亚胺类苯基哌嗪衍生物，其特征是具有通式(I )的结构，
2.如权利要求1所述的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物，其特征是具有下述结构的化合物1-22，
3.权利要求1或2所述的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是通过四步反应得到，首先原料4-(溴乙烷)苯乙酸被硼烷二甲基硫醚络合物(BMS)还原成中间体II，其次中间体II在碱催化下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到中间体III，再次中间体III在碱催化下与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应生成羟基保护的中间体IV ;最后中间体IV与相应苯基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物1-22 ；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体II与邻苯二甲酰亚胺钾反应所用到的碱是碳酸钾(K2CO3);所述中间体III与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应所用到的碱是三乙胺(Et3N)或4- (N，N- 二甲基)氨基吡啶(DMAP)0
5.一种酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的盐，其结构式如式(V)所示:
6.如权利要求5所述的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的盐，其特征在于包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、墟泊酸盐或乳酸盐。
7.权利要求6所述的酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的盐的制备方法，其特征是:将酰亚胺类苯基哌嗪衍生物溶于有机溶剂中，然后加入HX酸，析出的固体为酰亚胺类苯基哌嗪衍生物的无机酸盐或有机酸盐。
8.权利要求1所述酰亚胺类苯基哌嗪衍生物在制备抗良性前列腺增生药物中的应用。
9.权利要求1所述酰亚胺类苯基哌嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1所述酰亚胺类苯基哌嗪衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103936650SQ201410165435
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月23日 优先权日:2014年4月23日
【发明者】袁牧, 陈洪, 许芳, 叶碧波, 许冰冰, 何雪兰, 黄碧云, 黄珺珺, 朱柳, 朱着 申请人:广州医科大学, 广州市广金投资管理有限公司