普瑞巴林的合成方法

普瑞巴林的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种普瑞巴林的合成方法，包括如下步骤：(1)使用光学纯(R,S)构型的拆分剂，在溶剂中与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；(2)步骤(1)制备的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在碱存在的条件下，在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，获得普瑞巴林。与现有技术相比，本合成方法制备易于操作，而且普瑞巴林的产量高，适合于工业化生产。
【专利说明】普瑞巴林的合成方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成领域，具体涉及一种普瑞巴林的合成方法。

【背景技术】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)，中文化学名为：（S)-(+)_3-氨甲基-5-甲基己酸，英文 化学名为：（S) - (+) -3-aminomethyl-5-methylhexanioc acid，是 3_ 氛甲基 _5_ 甲基己 酸的具有药理活性的S型异构体，是GABA( Y -氨基丁酸）的三位异丁基取代物，由美国 Warner-Lambert公司研制开发。辉瑞（Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请，用 于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现已获得批准。
[0003] 现有技术中，普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是使用 手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物，此类型的反 应有三种，一种是氰基乙酸乙酯与异戊醛在二正丙胺催化下经缩合、加成、酸化脱羧、然后 成酸酐，后经氨解后得到3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，然后用手性拆分试剂（R) -1-苯基 乙胺或者（S)-l-苯基乙胺进行化学拆分得到（R)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，最后经 Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的外消旋体后先 进行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二种是以异戊醛和丙二酸二乙酯 经缩合、加成、脱酯基、催化加氢得到普瑞巴林的外消旋体，然后用S-扁桃酸进行拆分得到 最后产品；第三种是与第一种合成方法相似，不同之处在于将酸酐形成3-异丁基戊二酰亚 胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋体，经S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。
[0004] 第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性 配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。


【发明内容】

[0005] 本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种产生的杂质少、适于工业化 生产的普瑞巴林的合成方法。
[0006] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普瑞巴林的合成方法，包括 如下步骤：
[0007] (1)使用光学纯的通式如I的拆分剂，所述拆分剂为光学纯（R，S)构型，在溶剂中 与消旋的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得（R)-(-)-3-(氨 甲酰甲基）-5_甲基己酸；
[0008]

【权利要求】
1. 一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 使用光学纯的通式如I的拆分剂，所述拆分剂为（R，s)构型，在溶剂中与消旋的 3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得（R)-(-)-3-(氨甲酰甲 基）-5-甲基己酸；
其中，R = H，N02, CN 或 X，其中 X = F，C1，或 I ; 札=C1-C4的烷基或Η ; R2 = C1-C4的烷基或Η ; R3 = C1-C4的烷基醇或Ar ; (2) 步骤⑴制备的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在碱存在的条件下，在 N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，获得普瑞巴林。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，所述拆分剂为 (1R，2S) -N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇、（1R，2S) -1-对硝基苯 基-2_氨基-1，3-丙二醇、（1R, 2S) _2_氨基-1，2-二苯基乙醇中的一种。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，所述溶剂为水、异丙醇、 乙醇、2-丁酮中的一种或两种以上。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，（R)-(-)_3-(氨甲酰甲 基）-5-甲基己酸的制备过程为：在室温下，将3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、拆分剂按摩 尔比0. 5?1. 5与溶剂混合，其中拆分剂的浓度为0. 5?1. 5mol/L，加热回流，固体全部溶 解后，搅拌2?lOmin，缓慢升温至40?60°C，保温1. 5?4. 5h，再降温至20?38°C，过滤、 洗涤，得到非对映异构体盐； 将所述非对映异构体盐与水和浓盐酸混合，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为15? 20:20?30:45?55,待溶液混浊后，常温搅拌1. 5?2. 5h，降温至1?5°C，继续搅拌0. 5? 1.5h，过滤、洗涤、干燥，获得所述的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，所述碱为碱 金属或碱土金属的氢氧化物。
6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤⑵中，所述碱与 (R) - (-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸摩尔比为4?6:1。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，所述N-氯代丁二酰亚 胺与（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的摩尔比为1?1. 5。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中，所述霍夫曼降解反应的 反应温度为-10?20°C。
【文档编号】C07C229/08GK104193635SQ201410431145
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月28日 优先权日:2014年8月28日
【发明者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司