一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法。以廉价易得的2，5-二溴吡啶为起始原料经过两步得到氢化前体环状亚胺，并在手性催化剂铱-膦噁咗啉的诱导下以高对映选择性得到重要的氢化产物中间体，中间体经过两步即可得到左旋烟碱，中间体经过一步就可转化为左旋毒藜碱。含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该方法的关键步骤。本发明使用铱-膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。本发明操作稳定，纯度高，成本低。
【专利说明】-种植物源农药烟碱和毒黎碱的不对称合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种植物源农药烟碱（nicotine)和毒黎碱（an油asine)的不对称合 成方法，含化巧基团的环状亚胺的不对称氨化为该发明中的关键步骤。
【背景技术】
[0002] 天然烟碱（左旋）是一种含化巧环和四氨化咯环的手性胺生物碱，在1828年被首 次分离得到，并于1904年被Pictet首次合成。由于其特殊的结构，它在农药和医药方面都 显示了特有的生物活性，在农药方面可W作为杀虫剂使用，而在医药方面作为经典的烟碱 己醜胆碱受体又可W治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经 系统疾病。毒黎碱又名新烟碱，和烟碱具有类似的生物活性，具有一定的杀虫作用。
[0003] 科学家们根据研究，普遍认为烟碱及其衍生物对烟碱己醜胆碱受体的亲和力左旋 构型（巧是右旋构型（R)的10-100倍，而目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提 取，因此受到了原材料、气候W及周期等多方面因素的影响。所W，天然烟碱的不对称合成 研究工作是许多化学家们所关注的焦点。
[0004]
【权利要求】
1. 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法，其特征在于：反应路线为：
包括以下步骤： 1) 氩气保护下，2,5_二溴吡啶的乙醚溶液在-78°C下与n-BuLi的正己烷溶液混合，然 后与l-Boc-2-比咯烷酮或l-Boc-2-哌啶烷酮混合反应；室温下用饱和氯化铵水溶液淬灭 反应，乙酸乙酯萃取，粗产物干燥，旋干，并用乙醚重结晶得中间体⑴和⑵； 2) 二氯甲烷作为溶剂，中间体（1)或（2)与浓H2SO4反应，然后用NaOH溶液中和并至 碱性，用二氯甲烷萃取产物，干燥，旋干，粗产品用硅胶柱层析，分别得环状亚胺（3)和（4); 3) 高压釜中加入手性催化剂铱-膦噁咗啉（Sa，S)-(5)的1，4_二氧六环溶液以及环状 亚胺（3)或环状亚胺（4)，用氢气置换反应釜中的气体五次，最后充入50atm氢气，室温下反 应24小时，缓慢释放反应釜中的气体，旋干，用硅胶柱层析纯化，得到氢化产物（6)或氢化 产物（8); 4) 80°C下，氢化产物（6)于甲酸和甲醛的混合溶液中反应5个小时，冷至室温，加碳酸 钾反应液为碱性，乙酸乙酯萃取，产物干燥，旋干，用硅胶柱层析，得到中间体（7); 5) 常温下，将中间体（7)、MeOH和Pd/C混合，用氢气置换三次，反应1个小时，过滤除 去催化剂，旋干，柱层析，得到（S)-烟碱； 6)常温下，将氢化产物（8)、MeOH和Pd/C混合，用氢气置换三次，反应1个小时，过滤 除去催化剂，旋干，用硅胶柱层析，得到（S)-毒藜碱。
2. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于底物环状亚胺（3)或（4)和手性催化剂的 摩尔比为100。
3. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)的环状亚胺（3)或（4)的不对称催 化氢化中单质碘的加入。
【文档编号】C07D401/04GK104341390SQ201410616324
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】徐效华, 郭翠, 谢龙观, 朱守非 申请人:南开大学