专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡喀并喹唑啉二氢叶酸还原酶抑制剂，制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其在医疗上的用途。
美国专利4118561特别公开了式(Ⅰ)化合物
其中X是氢，Y是CH2R基团，其中R是氢或C1-6烷基或C4-6环烷基或任意取代的苯基，或Y是任意取代的芳基，或X是甲基，Y是氢，甲基或任意取代的苄基。这些化合物被描述具有抗菌、抗疟和抗肿瘤活性，可作为二氢叶酸还原酶抑制剂。
氨甲蝶呤(N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)，piritrexim(2，4-二氨基-6-(2，5-二甲氧基苄基)-5-甲基吡啶并(2，3-d)嘧啶)和trimetrexate(5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]-2，4-喹唑啉二胺均为人的二氢叶酸还原酶抑制剂，在临床上它们表现出抗肿瘤活性。然而，这些化合物不易穿过血/脑载体，因此对脑肿瘤的应用受到限制。甲氧苄氨嘧啶(2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶)是一种细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，它广泛地用于治疗人的细菌传染病。
现已发现一类新的吡咯并喹唑啉化合物能够抑制小鼠和哺乳动物细胞系中肿瘤的生长，其抑制浓度等于或小于氨甲蝶呤和piritrexim抑制上述肿瘤生长的浓度。此外，这些新化合物能够越过血脑屏障。因此，本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其酸加成盐，
其中R1为氢、C1-6烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R2为C1-4烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R3为C1-4烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或
形成C5-7环烷基或环烯基，以及R1为氢或C1-4烷基。
R1适宜为氢、C1-4烷基或被卤素取代的C1-4烷基。R1最适宜为氢、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基。在一优选方案中R1为甲基、在次优选方案中R1为乙基、异丙基、仲丁基或叔丁基。
R2适宜为乙基、丙基、丁基或甲氧基甲基。优选R2为乙基或正丙基。
R3适宜为乙基、丙基、丁基或甲氧基甲基。优选R3为乙基。
R4适宜为氢、甲基或乙基。优选R4为氢或甲基。
优选的式(Ⅱ)化合物为式(Ⅱa)化合物或其酸加成盐，
其中R1a为氢或C1-4烷基，R2a为C1-4烷基，R3a为C1-4烷基。
R1a适宜为氢、甲基或乙基。优选R1a为氢或甲基。
R2a适宜为乙基、正丙基或正丁基。优选R2a为乙基或正丙基。
R3a适宜为乙基、正丙基或正丁基。优选R3a为乙基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选卤素代表氟或氯。
“烷基”是指直链或支链烷基。
本发明化合物的盐包括酸加成盐，它是通过在式(Ⅱ)化合物中环氮原子的质子化而形成的。治疗活性归属于由本文所定义的本发明化合物衍生的部分中，对于治疗和预防目的来说，其他部分的特性并不重要，但最好是对病人为药物可接受的。药物可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸衍生的盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，由有机酸衍生的盐，如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、羟基乙酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸及芳基磺酸，例如，对甲苯磺酸的盐。药物上可接受的盐与不能接受的盐一起用于本发明化合物的分离和/或纯化，且药物上可接受的盐可以通过本领域已知的方法得到。
式(Ⅱ)化合物可以制成水合物。这种水合物包括在定义“式(Ⅱ)化合物”的范围之内，从而包括在本发明之内。
式(Ⅱ)化合物可以通过下列方法制备。
(ⅰ)在强碱存在下，用合适的反应剂ZCHR2R3(其中R2和R3如前所定义，Z为离去基团)使7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺或其8-烷基衍生物烷基化。
(ⅱ)环化式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、R3和R4如前所定义。
在反应(ⅰ)中，Z适宜为卤原子，如氯、溴或碘，或取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。强碱必须能够除去吲哚氮上的质子，而且适宜为氢化钠或氰化钾、叔丁醇钾或氨基化锂或氨基化钾。反应适于在升高的温度如50℃至150℃下。在惰性溶剂如偶极非质子溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。按美国专利4118561中所述可以很容易地制备7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
反应(ⅱ)适宜在下列条件下进行，温度为150℃至250℃，优选为150℃到200℃之间，溶剂为脂族醇或醚，优选沸点在反应温度范围之内的溶剂，如二甘醇二甲醚，或者如果使用低沸点醇(如甲醇)以满足所需的反应温度，则反应可在压力器中进行。或者，环化反应(ⅱ)可以在0℃至100℃，优选25℃到60℃之间的温度下，在醚溶剂如二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚或四氢呋喃中，在路易斯酸如三氟化硼存在下进行。式(Ⅲ)化合物可以通过制备类似化合物的已知方法制备，例如通过式(Ⅳ)化合物与二氰胺的反应来制备。
式(Ⅳ)化合物可以通过制备类似化合物的已知方法来制备，如反应图解1和2中所示。
尽管本发明化合物或其盐能以原化学品形式给药，但它们最好是以药物制剂形式被使用。因此，本发明进一步提供用于医疗用途的药物制剂，它包括如前所定义的本发明化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
药物制剂可以任意地包含其他治疗剂，它们可以与本发明化合物或其盐结合在一起使用，例如嘧啶核苷转移抑制剂，它能提高本发明化合物及其盐的抗肿瘤活性。本文中关于载体所用的术语“药物可接受的”其用意在于载体与用于制剂中的本发明化合物或其盐以及与可能存在的任何其他治疗剂是相容的，并且对其接受者是无害的。载体本身可以构成制药领域中常用的一种或多种赋形剂，它们能使本发明化合物或其盐以及可能存在的任何其他治疗剂被配制成药物制剂。
本发明的药物制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内和静脉内)及直肠给药的制剂，不过最适宜的给药途径可能取决于，例如接受者的病情及特性。这些制剂适宜以单位剂量形式被提供，并且可以通过制药领域中的任何已知方法来制备。所有方法都包括使活性组份即本发明化合物或其盐与载体结合的步骤。通常是通过将活性组份与液体载体或精细的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起来制备这些制剂，然后若需要，将结合的混合物制成所需的制剂。
适宜于口服给药的本发明的药物制剂可以分散单位提供，如胶囊剂、扁形胶囊剂、片剂或锭剂，每个单位含有预定量的活性组份;还可以粉末或颗粒形式提供;以溶液或在含水液体或非水液体中的悬浮液形式提供，如糖浆剂、酏剂或饮剂;或以水包油型乳状液或油包水型乳状液形式提供。制剂还可以是团、药糖剂或糊剂。
通常，片剂是适于口服的最方便的药剂。可以将活性组份与药物可接受的载体通过压制或模压制备片剂。压制的片剂的制备可以在合适的机器中通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性组份与如粘合剂、惰性稀释剂、润滑剂、崩解剂和/或表面活性剂混合在一起压制。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性组份的混合物来制备。片剂可以任意地被包衣或刻痕，并且可以被配制以便达到缓慢或受控地释放活性组份。
适宜于肠胃外给药的本发明药物制剂包括可以含有如抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂的含水及非水无菌注射液，可提供与接受者血液等渗组成的溶液，以及可以含有如悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌悬浮液。这些制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，如密封的安瓿和小瓶，它们可被储存在冷冻干燥条件下，在立即使用之前只需加入无菌液体载体，如注射用水。临时用的注射液和悬浮液可以由前述的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
适宜直肠给药的本发明的药物制剂可以栓剂形式提供，其中含有例如可可脂和聚乙二醇。
适宜于对皮肤表面应用的组合物优选采取软膏剂、乳油、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类及其两种或多种的混合物。式(Ⅱ)的活性化合物一般以0.1至10.0% W/W的浓度存在，例如1.0至5.0% W/W。
适于经皮肤给药的组合物可以通过被动扩散或通过电助转移如离子电渗疗法(如见pharmaceutical Research 3(6)，318(1986))而被传递，这些组合物可以采取式(Ⅱ)化合物的任意缓冲水溶液。一般的组合物含有柠檬酸盐或双/三缓冲液(PH6)或乙醇/水，其中含有0.1至0.2M的活性组份，但适于通过经皮肤离子电渗疗法给药的其他组合物也在本发明范围之内。
如前所述，式(Ⅱ)化合物及其盐具有如下述人结肠腺癌HCT8细胞培养细胞毒性试验中所显示的抗肿瘤活性，其中本发明具有代表性的化合物已显示具有活性。式(Ⅱ)化合物及其盐还具有如下述人乳腺MCF7腺癌和人体淋巴细胞白血病(CCRF-CEM)细胞培养细胞毒性试验中所测定的抗肿瘤活性。现已确认本发明化合物能够抑制肿瘤生长。因此，本发明化合物及其盐可用于医学，特别是用于治疗肿瘤生长，包括实心肿瘤如哺乳动物中脑、肺、黑瘤、乳腺和结肠肿瘤。因此，本发明进一步提供治疗动物如人的易感的恶性肿瘤和白血病的方法，该方法包括给动物服用治疗有效量的本发明化合物或其盐。此外，还提供了用于医学特别是用于治疗肿瘤生长如恶性肿瘤的本发明化合物或其盐。
已经发现式(Ⅱ)化合物被分隔进入CNS例如脑，而不是在血浆中。因此，式(Ⅱ)化合物特别用于治疗与CNS有关的肿瘤，例如脑肿瘤和CNS白血病。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物或其盐用于制备治疗肿瘤生长的药物的用途。
需要用本发明化合物或其盐治疗的动物通常为哺乳动物，如人。
需要治疗的肿瘤生长之具体实例包括恶性肿瘤。
本发明化合物及其盐能够调节服用了它们的动物的免疫系统的机能。因此，它们被用于治疗免疫系统的疾病(如类风湿性关节炎和组织排异反应)及相关的疾病，如牛皮癣。因此，本发明进一步提供治疗动物如哺乳动物的免疫系统疾病。特别是类风湿性关节炎、组织排异反应及相关的疾病如牛皮癣的方法，该方法包括给动物服用治疗有效量的本发明化合物或其盐。此外，还提供了用于治疗免疫系统疾病如类风湿性关节炎、组织排异反应及相关的疾病如牛皮癣的本发明化合物或其盐。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物或其盐用于制备治疗免疫系统疾病，特别是类风湿性关节炎和组织排异反应及相关的疾病如牛皮癣的药物的用途。
需要用本发明化合物或其盐治疗的动物通常为哺乳动物，如人。需要治疗的免疫系统疾病的具体实例包括类风湿性关节炎、组织排异反应及相关的疾病如牛皮癣。
式(Ⅱ)化合物及其盐还能抑制由Escherichia coli、Pneumocystis carinii、Toxoplasma qondii及Candida albicans得到的二氢叶酸还原酶。因此，本发明化合物及其盐能够用于治疗哺乳动物的细菌(包括分支杆菌)、原生动物及真菌的感染。
给动物服用本发明化合物或其盐的途径可以是口服、表面给药、肠胃外给药)包括皮下、真皮内、肌内、静脉内或直肠给药)。如果化合物或其盐优选以如上所述的药物制剂形式被提供，那么所用的实际制剂当然取决于医生或兽医所选择的给药途径。例如，如果优选口服给药，那么所用的药物制剂最好是适于这种给药方式的制剂。在某些例子中优选表面给药，例如在治疗生殖器疣时。
本发明化合物或其盐的治疗有效量取决于多种因素，包括例如，动物的年龄和体重，需治疗的准确的病情及其严重程度，制剂的性质，以及给药途径，最终将由护理的医生或兽医来决定。然而，用于治疗细菌、原生动物或真菌感染，或用于治疗肿瘤生长如结肠或乳腺癌，或用于治疗生殖器疣的本发明化合物的有效量通常在每天每千克接受者(哺乳动物)体重0.1至100mg的范围内，更常用的范围为每天每千克体重1至10mg。因此，对于70kg的成年动物，每天实际用量通常为70至700mg，这一用量可以每天单剂量给药，或者更常用的是以每天分小剂量多次给药(如两次、三次、四次、五次或六次)以使总日剂量相同。本发明化合物的盐的有效量可以按照化合物本身的有效量的比例来测定。
用于治疗免疫系统疾病(如类风湿性关节炎和组织排异反应)及相关的疾病如牛皮癣的本发明化合物的有效量一般在每天每千克接受者(哺乳动物)体重0.01-10mg的范围内。因此，对于70kg的成年人，每天实际用量通常为约每天0.7-700mg，这一用量可以每天单剂量给药，或者更常用的是剂量为间歇的，如以每12小时或每周为间隔。本发明化合物的盐的有效量可以按照化合物本身的有效量的比例来测定。
用本发明化合物治疗细菌、原生动物、真菌感染或肿瘤生长时，有时需要给动物服用解毒药或挽救剂，如甲酰四氢叶酸。当治疗与CNS有关的肿瘤时这将尤为优选，甲酰四氢叶酸基本上不分隔进入CNS。可以在本发明化合物给药之前或之后服用甲酰四氢叶酸。
下列实施例说明本发明化合物的制备及其药物活性。
实验部分熔点用Thomas-Hoover熔点仪测定并且未经校准。色谱在E.Merck硅胶60(粒度0.040-0.063mm)上进行，用下面具体实验中所列的溶剂洗脱。1H NMR谱用200MHz Varian XL-200光谱仪测定。化学位移是相对于观测溶剂共振(如DM-SO，2.50)的每百万分之份数(δ)。多重性定义为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、多重峰(m)和宽峰(br)。化学电离(CI)质谱是通过Oneida Research Services，Whitesboro，NY得到的，用甲烷作反应气。元素分析是由Atlantic Microlab，Inc.，Atlanta，GA进行的。
缩写MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇DMSO＝二甲基亚砜EtOAc＝乙酸乙酯TLC＝薄层色谱HPLC＝高效液相色谱MgSO4＝硫酸镁TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸Et3N＝三乙胺CDCl3＝氘代氯仿实施例11，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉a)N-氰基-N'-(吲哚-5-基)胍将8.3g5-氨基吲哚氢氯化物(Aldrich)、11g二氰氨基钠和100ml二甲基甲酰胺的悬浮液在40℃加热3小时。真空浓缩溶剂，将剩余物倾入500ml水中搅拌2小时。真空过滤得到一固体，用水洗涤(2×300ml)并真空干燥，得到8.9g固体，m.p.238-239℃。NMR(DMSO-d6)6.4(bs，1H)，6.7(bs，2H)，6.95(m，1H)，7.3(m，2H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)，11.1(s，1H)。元素分析C10H9N5，计算值C，60.03;H，4.59;N，35.06，实测值C，60.21;H，4.60;N，35.10。
b)1，3-二氨基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉-水合物方法A166gN-氰基-N'(吲哚-5-基)胍和2.5升二甘醇二甲醇二甲醚的悬浮液回流35小时。将反应混合物过滤、冷却并用143ml冰乙酸酸化。过滤得到177g二乙酸盐产物。元素分析计算值C，52.66;H，5.37;N，21.93，实测值C，52.54;H，5.45;N，21.82。将此盐溶于2.6升水中，用氢氧化钠水溶液将PH调至12。过滤得到7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉-1，3-二胺-水合物，m.p.265-267℃。NMR(DMSO-d6)5.7(bs，2H)，6.7(bs，2H)，7.0(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(d，1H)，11.5(bs，1H)。
元素分析C10H9N5·H2O计算值C，55.29;H，5.10;N，32.24，实测值C，55.39;H，5.14;N，32.19。
方法B将1.0gN-氰基-N'(吲哚-5-基)胍和75ml甲醇的悬浮液放在Parr压力反应器中，加热至150℃持续35小时(约300p.s.i.)。将混合物冷却到室温，加入硅胶并真空除去溶剂，得到硅胶悬浮液。色谱法(硅胶，20%乙醇的乙酸乙酯溶液与0.5%氢氧化铵)提纯得到0.49g预期的产物，将其与1.0N氢氧化钠溶液搅拌并过滤，生成游离碱。
c)1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯将180g3-戊醇、1000ml二氯甲烷、600ml吡啶和307g对甲苯磺酰氯的悬浮液搅拌24小时。向反应混合物中小心加入300ml浓盐酸的1000ml水溶液。将混合物搅拌2小时，分出二氯甲烷层。水层用乙醚萃取，将萃取液与二氯甲烷层合并。使有机溶液的体积减少到约500ml，用0.1N盐酸洗涤至到水层保持酸性。然后用水彻底洗涤有机层，干燥(MgSO4)并过滤，真空除去溶剂，得到230g白色固体，m.p.44-45℃。TLC(硅胶，1∶1CH2Cl2/己烷)Rf·35。HPLC(Nova Pak C18，70% MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TFA)K'2.67。NMR(CDCl3)0.8(t，6H)，1.6(m，4H)，2.4(s，3H)，4.45(m，1H)，7.3(d，2H)，7.8(d，2H)。元素分析C12H18O3S计算值C，59.48;H，7.49;实测值C，59.44;H，7.51。
d)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-水合物方法A在氮气氛下搅拌18.0g1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉在800ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时加入4.0g约97%的氢化钠。将混合物搅拌1小时，在约30分钟内滴加23g1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯在约80ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌约8小时，真空除去溶剂。将黑色残余物真空干燥并溶于约300ml沸腾的甲醇中。溶液用活性炭处理并通过硅藻土过滤。使得到的黑色溶液沸腾，其体积降到约200ml，使其冷却。产生的晶状固体经过滤分离，用冷甲醇(2×50ml)洗涤，用约200ml0.1N氢氧化钠进行声波处理并过滤。然后将固体用水(2×50ml)洗涤，真空干燥，得到12.5g标题化合物，m.p.197-198℃。NMR(DMSO-d6)0.64(t，6H)，1.85(m，4H)，4.32(m，1H)，5.62(s，2H)，6.62(bs，2H)，7.02(d，1H)，7.07(d，1H)，7.51(d，1H)，7.80(d，1H)。λmax(0.1N HCl)342(ε11，208)，230(ε，26，874)，257 sh(ε，18，339)nm;λmax284(ε846)，219(ε，22，396)nm。HPLC(Nova Pak C18，30% MeOH/H2O与0.1%TEA，0.1% TFA)保留时间5.38分。元素分析C15H19N5·H2O计算值C，62.70;H，7.37;N，24.37，实测值C，62.53;H，7.36;N，24.24。
方法B在氮气氛下搅拌18.0g1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-水合物在800ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时加入4.0g约97%的氢化钠。将混合物搅拌1小时，在约30分钟内滴加24g1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯的约120ml无水二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌约8小时，真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇中并加入硅胶。然后真空除去甲醇，使残余物悬浮在硅胶上。色谱法(硅胶，10%乙醇的乙酸乙酯溶液)提纯得到产物，将其在1.0N氢氧化钠溶液中声波处理，得到目标化合物，为游离碱。
实施例21，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉(化合物2)
5-硝基-2-甲基-1-(乙基丙基)吲哚方法A(ⅰ)2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚·在氮气氛下搅拌58g2-甲基吲哚的2L无水二甲基甲酰胺悬浮液，同时小心地加入12.5g约97%的氢化钠。将混合物搅拌1小时，在约3小时内加入1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯的350ml无水二甲基甲酰胺溶液。将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，加入约2L乙酸乙酯。将混合物过滤并向滤液中加入硅胶。真空除去溶剂，得到悬浮于硅胶上的粗产物。色谱法(硅胶，己烷)提纯，得到63g预期的产物。TLC(5% EtOAc/己烷，硅胶)Rf·39，NMR(DMSO-d6)0.63(t，6H)，2.15(m，4H)，2.38(s，3H)，4.05(bs，1H)，6.17(s，1H)，6.93-7.4(m，4H)。HPLC(Nova Pak C18，80% MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TFA)K'4.02。元素分析C14H19N计算值C，85.53;H，9.51;N，6.96，实测值C，83.41;H，9.53;N，6.88。
(ⅱ)5-硝基-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚将31g2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚的200ml浓硫酸悬浮液冷却至-10℃。在保持温度低于0℃的同时，在2小时内滴加14g硝酸钠的浓硫酸溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后慢慢地倒入约1.5L冰中。产生的黄色沉淀通过/过滤收集并用水洗涤。真空干燥，得到39g预期的产物。m.p.69-71℃。TLC(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf·48。HPLC(Nova Pak C18，80% MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TEA)K'2.56。NMR(DMSO-d6);1.6(6，6H)，1.8-2.2(m，4H)，2.4(s，3H)，4.15(bs，1H)，6.5(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.9(m，1H)，8.4(d，1H)。元素分析C14H18N2O2计算值C，68.27;H，7.37;N，11.37，实测值C，68.33;H，7.37;N，11.41。
方法B(ⅰ)2-(1-丙炔基)-N-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺将1-丙炔(2.7ml，0.048mol)冷凝并加到在Parr压力反应器中的溶于150ml三乙胺的4.0g(0.012mol)N-(1-乙基丙基)-2-碘代-4-硝基苯胺的冷溶液中。向此溶液中加入0.03g碘化铜和0.1g双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)，然后将压力反应器密封。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后移出压力反应器。真空除去溶剂，将留下的残余物悬浮在硅胶上。将残余物的硅胶悬物置于硅胶柱上，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.5g黄色油状物。NMR(DMSO-d6)7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，6.75(d，1H)，5.8(d，1H)，3.5(m，1H)，2.1(s，3H)，1.5(m，4H)，0.8(t，6H)。元素分析C14H18N2O2·0.2H2O计算值C，67.28;H，7.42;N，11.21，实测值C，67.34;H，7.27;N，11.23。
(ⅱ)2-甲基-1-(1-乙基丙基)-5-硝基-1H-吲哚将2.5g2-(1-丙炔基)-N-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺和0.20g碘化铜在约200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液回流5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到黑色残余物，将其溶于甲醇中，加入硅胶并真空除去溶剂。将残余物的硅胶悬浮物置于硅胶柱上，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.25g油状产物。NMR(DMSO-d6)8.4(m，1H)，7.9(br d，1H)，7.7(d，1H)，6.5(br s，1H)，4.2(m，1H)，1.8-2.2(m，4H)，0.6(t，6H)。元素分析C14H18N2O2计算值C，68.27;H，7.37;N，11.37，实测值C，68.03，H，7.44;N，11.27。
a)5-氨基-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚氢氯化物将2.5g5-硝基-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚、约100ml甲醇和0.3g10%披钯炭的混合物用Parr氢化装置(40p.s.i.)氢化。2小时后，混合物通过硅藻土过滤，向滤液中加入3ml浓盐酸。将溶液真空蒸发至干，加入无水乙醇后再真空蒸发。此工序重复数次以除去过量的盐酸。最后的残余物被真空干燥，得到2.5g预期产物的盐酸盐。HPLC(Nova Pak C18，60%MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TFA)K'2.50。NMR(DMSO-d6)1.4(t，6H)，1.8-2.2(m，4H)，2.4(s，3H)，4.1(bs，1H)，6.3(s，1H)，6.9(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)，10.1(s，3H)。元素分析C14H2ON2·HCl计算值C，66.52;H，8.37;N，11.08;Cl，14.02，实测值C，66.28;H，8.39;N，11.04;Cl，13.94。
b)N-氰基-N'-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚-5-基)胍将2.4g5-氨基-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚氢氯化物和2.5g二氰基氨化钠的125ml二甲基甲酰胺的悬浮液加热至50℃，持续4小时，真空除去溶剂并加入水(约250ml)。将混合物搅拌1小时并过滤，得到2.8g产物，m.p.151-152℃。TLC(3∶1EtOAc/己烷)Rf 0.2。HPLC(Nova Pak C18，65% MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TFA)K'3.1。NMR(DMSO-d6)0.64(t，6H)，1.79-2.19(m，4H)，2.38(s，3H)，4.05(m，1H)，6.17(s，1H)，6.83(s，2H)，6.88-7.45(m，3H)，8.95(s，1H)。元素分析C16H21N5计算值“C，67.82;H，7.47;N，24.71，实测值C，67.22;H，7.50;N，24.64。
c)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉(化合物2)方法A将16gN-氰基-N'-(2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚-5-基)胍在约150ml二甘醇二甲醚中的悬浮液回流40小时，使混合物冷却到室温，加入7ml冰乙酸和约400ml乙醚。将混合物搅拌20分钟，过滤得到11g固体。该固体与175ml1.0N氢氧化钠剧烈搅拌3小时;过滤。用水洗涤固体并真空干燥，得到9.9g预期的产物，为棕黄色固体。m.p.153-155℃。HPLC(Nova Pak C18，55% MeOH/H2O/0.1% Et3N/0.1% TFA)K'3.65。NMR(DMSO-d6)0.64(t，6H)，1.82-2.38(m，4H)，2.44(s，3H)，4.11(m，1H)，5.64(bs，2H)，6.60(bs，2H)，6.80(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H，芳氢)，7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，芳氢)。元素分析C16H21N5·0.2H2O计算值C，66.97;H，7.52;N，24.40，实测值C，66.96;H，7.63;N，24.28。
方法B将2.6gN-氰基-N'-2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚-5-基)胍在约300ml甲醇中的悬浮液置于Parr压力反应器中，加热至150℃。35小时后，使反应器冷却并向甲醇中加入硅胶。真空除去溶剂，使反应物悬浮在硅胶上。色谱法(硅胶，10%乙醇的二氯甲烷溶液)提纯得到一物质，将其用约200ml0.1N氢氧化钠声波处理1小时，然后过滤。真空干燥，得到0.87g预期产物，m.p.153-155℃，TLC(硅胶，含1%NH4OH的1∶1 EtOH/EtOAc∶Rf＝0.51。
方法C将搅拌的3.1gN-氰基-N'-(2-甲基-1-(1-乙基丙基)吲哚-5-基)胍的约200ml二甲氧基乙烷悬浮液用4.1ml(4.68g)醚合三氟化硼处理。形成的黑色溶液室温搅拌48小时，并真空浓缩。将产生的固体与250ml氢氧化铵搅拌至少3小时并过滤。将固体溶于甲醇中，加入硅胶，并真空除去溶剂，产生一附在硅胶上的悬浮液。将残余物的硅胶悬浮液装入硅胶柱内，并用含10%乙醇的乙酸乙酯洗脱。将形成的固体真空干燥(50℃，2mmHg)，得到0.6g产物，该产物具有与方法A所得到产物相同的核磁共振波谱性质。
d)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉甲磺酸盐。
将3.0g1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉的约100ml甲醇溶液滴加到0.74ml甲磺酸的约10ml甲醇溶液中。混合物在25℃搅拌1小时，然后真空除去溶剂，得到一浅棕色残余物。向残余物中加入乙醚(200ml)，并声波处理1小时。然后过滤混合物，得到4.0g浅棕色固体。固体用5∶1的乙醚/甲醇重结晶两次，真空干燥(65°/mmHg)，得到2.85g预期的甲磺酸盐。NMR(DMSO-d6)12.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.1(d，1H)，7.6(br s，1H)，7.5(br s，2H)，7.1(m，2H)，4.2(m，1H)，2.4(s，3H)，1.8-2.2(m，4H)，0.06(t，6H)。元素分析.计算值(C17H25N5SO3.0.1H2O)C，53.55;H，6.66;N，18.37;S，8.41.实测值C，53.60;H，6.66;N.18.35;S，8.38。
实施例31，3-二氨基-7-(1-乙基丁基)-7H-吡咯并[3，2-f]-喹唑啉a)1-乙基丁基-4-甲苯磺酸酯按照实施例1制备1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯的方法，用3-己醇代替3-戊醇，制得该化合物，所得标题化合物为油状物，产率94%。NMR(DMSO-d6)0.71(t，3H)，0.74(t，3H)，1.15(m，2H)，1.40-1.55(m，4H)，2.40(s，3H)，4.46(m，1H)，7.45(d，2H)，7.77(d，2H)。λmax(0.1N HCl)222(ε 9600)nm。HPLC(Nova Pak C18，70% MeOH/H2O与0.1% TEA、0.1% TFA)K'＝4.19min。元素分析，计算值(C13H20O3S)C，60.91;H，7.86;S，12.51。实测值C，61.09;H，7.89;S，12.35。
b)1，3-二氨基-7-(1-乙基丁基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉在氮气氛下，搅拌3.0g1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉的150ml无水二甲基甲酰胺悬浮液，同时加入0.4g约97%的氢化钠。悬浮液搅拌1小时，然后於冰浴中冷却。在约45分钟内加入6.1g1-乙基丁基-4-甲苯磺酸酯的约10ml二甲基甲酰胺溶液。使混合物逐渐升至室温并搅拌约8小时。真空除去溶剂，残余物在约50ml甲醇中冷冻过夜结晶。所得晶体与约25ml0.1N氢氧化钠搅拌，水洗，干燥，得0.4g标题化合物。m.p.154-155℃，NMR(DMSO-d6)0.63(t，3H)，0.77(t，3H)，0.83-1.21(m，2H)，1.74-1.90(m，4H)，4.41(m，1H)，(br s，2H，NH2)，6.61(br s，2H，NH2)，6.98-7.82(m，4H芳氢)λmax(0.1N HCl)342(ε 25000)。259sh(ε 16600)nm;λmin;287(ε 1000)，217(ε21100)nm。HPLC(Nova Pak C18，70% MeOH/H2O与0.1% TEA，0.1% TFA)K'＝0.69min。元素分析;计算值(C16H21N5.0.5H2O)C，65.73;H，7.58;N，23.95。实测值C，65.55;H，7.42;N，23.74。
实施例41，3-二氨基-7-(1-丙基丁基)-7H-吡咯并[3，2-f]-喹唑啉氢氯化物(化合物4)
a)1-丙基丁基-4-甲苯磺酸酯按照实施例1制备1-乙基丙基-4-甲苯磺酸酯的方法，用4-庚醇代替3-戊醇，制得该化合物，所得标题化合物为油状物，产率90%。NMR(DMSO-d6)0.74(t，6H)，1.15(m，4H)，1.46(m，4H)，2.40(s，3H)，4.50(m，1H)，7.45(d，2H)，7.77(d，2H)λmax(0.1N HCl)221(ε 7800)nm。HPLC(Nova Pak C18，70% MeOH/H2O与0.1% TEA，0.1% TFA)K'＝6.95。元素分析，计算值(C14H22O3S)C，62.19;H，8.20;S，11.86。实测值C，62.29;H，8.23;S，11.79。
b)1，3-二氨基-7-(1-丙基丁基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉氢氯化物(化合物4)氮气氛下，搅拌3.0g7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺的150ml无水二甲基甲酰胺悬浮液，同时加入0.4g约97%的氢化钠。1小时后，混合物在冰浴中冷却，在约45分钟内加入6.5gl-丙基丁基-4-甲苯磺酸酯的约20ml无水二甲基甲酰胺溶液。将混合物逐渐升至室温，搅拌约8小时。真空除去溶剂，残余物溶于甲醇/二氯甲烷中。冷却溶液，滤出沉淀出的甲苯磺酸。滤液真空浓缩，得到一胶状物，依次用0.1N氢氧化钠和水声波处理。将部分胶体溶于2-丙醇中，用1NHCl的乙醚溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐。m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)0.73-0.79(m，6H)，0.85-1.16(m，4H)，1.72-1.93(m，4H)，4.60(m，1H)，7.19-8.20(m，芳氢)，7.48(br s，2H，NH2)，8.80(br s，1H)，12.7(br s，1H，NH);λmax(0.1N HCl)350(ε 10，100)，228(ε 26，000)，260sh(ε 17000)nm;λmin286(ε 800)，217(ε 21，300)。HPLC(Nova Pak C18，60% MeOH/H2O与0.1%TFA，0.1% TEA)K'＝3.51。元素分析，计算值(C17H23N5.0.5H2O.1.00HCl)C，59.55;H，7.35;N，20.43;Cl，10.34。实测值C，59.66;H，7.32;N，20.40;Cl，10.42。
实施例51，3-二氨基-7-叔丁基-8-乙基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉(化合物5)a)N-叔丁基-4-硝基苯胺将含5.0g4-氟-硝基苯(Aldrich)，7.8g叔丁胺和80ml二甲亚砜的溶液在50℃加热96小时。真空除去溶剂，得一黄色油状物，将其溶于甲醇中，加入硅胶，真空除去溶剂，将黄色油状物的硅胶悬浮体置于硅胶柱内，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，所得产物经真空干燥，得5.7g黄色固体。m.p.68-69℃，NMR(DMSO-d6)δ7.9(d，2H)，7.0(br s，1H)，6.7(d，2H)1.3(s，9H).元素分析，计算值(C10H11N2O2)C，61.84;H，7.27;N，14.42。实测值C，61.77;H，7.31;N，14.33。
b)N-叔丁基-2-碘代-4-硝基苯胺向10gN-叔丁基-4-硝基苯胺的500ml甲醇溶液中加入300ml 1M-氯化磺的二氯甲烷(Aldrich)溶液，混合物回流3小时。在快速搅拌下，缓慢加入亚硫酸钠水溶液，至碘颜色褪去为止。溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，并真空蒸发。残余物溶于甲醇内，加入硅胶，真空除去溶剂。残余物的硅胶悬浮体置于硅胶柱内，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得1.2g黄色固体。m.p.115-116℃，NMR(DMSO-d6)δ8.5(d，1H)，8.1(dd，1H)，7.0(d，1H)，5.2(br s，1H)，1.4(s，9H)，元素分析，计算值(C10H13N2O2I)C，37.52;H，4.09;N，8.75;I，39.64。实测值C，37.65;H，4.07;N，8.69;I，39.52。
c)N-叔丁基-2-(1-丁炔基)-4-硝基苯胺向置于Parr高压反应釜内的冷冻的(-72℃)9.96g(0.031mol)N-叔丁基-2-碘-4-硝基苯胺的约400ml三乙胺溶液中，加入经干冰丙酮冷凝器冷凝的1-丁炔(10ml，6.78g，0.125mol)。向该溶液中加入0.06g碘化铜和0.2g双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)，密封高压釜。混合物室温搅拌20小时，然后真空除去溶剂。残余物溶于甲醇中，加入硅胶，并减压除去溶剂。将残余物的硅胶悬浮液置于硅胶柱内，用含5%乙酸乙酯的己烷洗脱，得6.8g固体产物。m.p.131-132℃，NMR(DMSO-d6)δ8.0(m，2H)，7.0(d，1H)，5.7(br s，1H)，2.5(q，2H)，1.2(t，3H)。元素分析，计算值(C14H18N2O2)C，68.27;H，7.37;N，11.37。实测值C，68.20;H，7.40;N，11.34。
d)1-叔丁基-2-乙基-5-硝基-1H-吲哚将6.8gN-叔丁基-2-(1-丁炔基)-4-硝基苯胺和0.27g碘化铜的约200ml无水N，N-二甲基乙酰胺悬浮液加热回流约20小时。真空除去溶剂，残余物溶于甲醇内，加入硅胶，并除去溶剂。将残余物的硅胶悬浮液置于硅胶柱内，用含2%乙酸乙酯的己烷洗脱，得4.5g产物。m.p.121-123℃，NMR(DMSO-d6)δ8.4(s，1H)，7.9(m，2H)，6.6(s，1H)，3.0(q，2H)，1.8(s，9H)，1.3(t，3H)。元素分析，计算值(C14H18N2O2)C，68.27;H，7.37;N，11.37。实测值C，68.20;H，7.40;N，11.35。
e)5-氨基-2-乙基-1-(叔丁基)吲哚该化合物按实施例2a的方法制备。
用帕尔(Parr)氢化装置，将4.5gN-叔丁基-N'-乙基-5-硝基-1H-吲哚的约200ml甲醇和200ml二甲基甲酰胺以及0.20g10%披钯碳的悬浮液氢化5小时(40p.s.i.)。混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液以除去甲醇，得到预期产物的二甲基甲酰胺溶液。该溶液立即用于制备N-氰基-N’-(2-乙基-1-叔丁基-1H-吲哚-5-基)胍。
f)N-氰基-N'-(2-乙基-1-叔丁基-1H-吲哚-5-基)胍该化合物按实施例2b的方法制备。
将新制备的3.95g5-氨基-2-乙基-1-叔丁基吲哚的约200ml二甲基甲酰胺悬浮液与4.88g二氰氨基钠悬浮液混合，然后加入2.0ml12N盐酸。混合物室温搅拌12小时，然后在50℃加热2小时。真空除去溶剂，所得残余物溶于甲醇中，并向其中加入硅胶，真空除去溶剂，得到反应混合物的硅胶悬浮液。将该硅胶悬浮液置于硅胶柱内，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脱，得2.2g预期产物。NMR(DMSO-d6)(δ8.25(s，1H)，7.6(d，1H)，7.35(s，1H)，6.9(d，1H)，6.75(br s，2H)，6.2(s，1H)，3.0(q，2H)，1.8(s，9H)，1.3(t，3H)。
g)1，3-二氨基-7-叔丁基-8-乙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉该化合物按实施例2c，方法B所述方法制备。将2.2gN-氰基-N'-(2-乙基-1-叔丁基-1H-吲哚-5-基)胍的约300ml二甘醇二甲醚，双(2-甲氧乙基)醚悬浮液回流40小时。真空除去溶剂，所得残余物溶于甲醇中，加入硅胶并真空除去溶剂。残余物的硅胶悬浮液置于硅胶柱内，用含10%乙醇的氯仿洗脱，得1.30g产物。m.p.200-202℃，NMR(DMSO-d6)δ8.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，6.6(br s，2H)，5.6(br s，2H)，3.0(q，2H)，1.8(s，9H)，1.4(t，3H)。λmax(0.1N HCl)347(ε10599);231(ε29347)nm;λmin289(ε1267)nm。元素分析，计算值(C16H21N5.0.6H2O)C，65.32;H，7.61;N，23.81。实测值C，65.23;H，7.43;N，23.69。
实施例61，3-二氨基-8-乙基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉(化合物6)a)N-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺将4-硝基苯胺(13.8g)和浓盐酸(10ml)的甲醇(200ml)溶液用3-戊酮(14.5ml)的甲醇(15ml)溶液处理，并在室温搅拌1小时。然后冰浴冷却反应，并加入氰基硼氢化钠(8.7g)的甲醇(35ml)溶液，以使反应温度保持低于20℃。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。用10°氢氧化钠(70ml)使溶液碱化，真空部分浓缩，以除去大部分甲醇，用水稀释至总体积为350ml。水溶液用乙醚(2×250ml)萃取，有机萃取物用硫酸镁干燥，真空浓缩得一油状物。该油状物置于硅胶柱内，用含40%己烷的二氯甲烷洗脱，得17.3g桔红色油状产物。NMR(CDCl3)8.06(d，2H)，6.50(d，2H)，4.20-4.30(br s，1H)，3.30-3.40(m，1H)，1.40-1.70(m，4H)，0.94(t，6H)。元素分析，计算值(C11H16N2O2)C，63.44;H，7.74;N，13.45。实测值C，63.36;H，7.72;N，13.37。
b)N-(1-乙基丙基)-2-碘代-4-硝基苯胺将10.4gN-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺和20ml浓盐酸的150ml水混合物加热至50℃，并在1小时内滴加一氯化碘(17g)的浓盐酸(30ml)溶液处理。混合物在约50℃搅拌2.5小时，冰浴冷却下用硫酸钠(10g)处理。混合物在室温搅拌10分钟，加入乙醚(125ml)，再搅拌20分钟。水层用乙醚(100ml)萃取，合并有机萃取液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得一油状物。将油状物置于氧化铝柱内，用含33%己烷的二氯甲烷洗脱，得15.59g桔红色油状物，进一步分馏得11.86g黄色油状物。b.p.170-172℃，NMR(CDCl3)8.57(d，1H)，8.10(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.80(br d，1H)3.40(m，1H)，1.50-1.75(m，4H)，0.96(t，6H)。元素分析，计算值(C11H15N2O2I)C，39.54;H，4.52;N，8.38。实测值C，39.44;H，4.50;N，8.31。
c)2-(1-丁炔基)-N-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺该化合物按实施例5c的方法制备。由8.0gN-(1-乙基丙基)-2-碘代-4-硝基苯胺得到6.8g琥珀色油状产物。NMR(DMSO-d6)8.0(m，2H)，6.8(d，1H)，5.7(d，1H)，3.5(m，1H)，2.5(q，2H)，1.6(m，4H)，1.2(t，3H)，0.8(t，6H)。元素分析，计算值(C15H20N2O2)C，69.20;H，7.74;N，10.76。实测值C，69.30;H，7.75;N，10.73，d)2-乙基-1-(1-乙基丙基)-5-硝基-1H-吲哚该化合物按实施例5d的方法制备。相应地由6.5g2-(1-丁基)-N-(1-乙基丙基)-4-硝基苯胺开始，经色谱纯化后得6.0g黄色油状物。NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，6.5(s，1H)，4.1-4.3(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，1.8-2.2(m，4H)，1.3(t，3H)，0.6(t，6H)元素分析，计算值(C15H20N2O2.0.1H2O)C，68.73;H，7.77;N，10.69。实测值C，68.55;H，7.68;N，10.80。
e)5-氨基-2-乙基-1-(乙基丙基)吲哚氢氯化物该化合物按实施例2a的方法制备，并立即用于制备6f。
f)N-氰基-N’-(2-乙基-1-(1-乙基丙基)-1H-吲哚-5-基)胍该化合物按照实施例2b的方法，用6.1g5-氨基-2-乙基-1-(1-乙基丙基)吲哚氢氯化物制备。将粗产物混合物置于硅胶柱内，用含50%己烷的乙酸乙酯洗脱，将得到的黑色残余物溶于3ml甲醇中，并滴加到迅速搅拌的水(300ml)中，搅拌1小时。然后过滤混合物，得2.6g产物。m.p.145-147℃。NMR(DMSO-d6)8.8(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(s，1H)，6.9(d，1H)，6.8(br s，2H)，6.2(br s，1H)，4.1(br m，1H)，2.8(q，2H)，1.8-2.2(m，4H)，1.3(t，3H)，0.7(t，6H)。元素分析，计算值(C17H23N5)C，68.66;H，7.80;N，23.55。实测值C，68.41;H，7.82;N，23.35。
g)1，3-二氨基-8-乙基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉-水合物将2.5gN-氰基-N'-(2-乙基-1-(1-乙基丙基)-1H-吲哚-5-基)胍溶于50ml二甲氧基乙烷中，加热至60℃。加入醚合三氟化硼(3.2ml)，将混合物搅拌3小时。冷却混合物，加入溶在500ml甲醇中的300ml浓氢氧化铵。混合物搅拌65小时。真空除去甲醇，过滤混合物，得2.6g粗产物。将粗产物置于硅胶柱内，用含5%乙醇的乙酸乙酯洗脱，得2.5g浅棕色固体。该固体在500ml1N氢氧化钠中搅拌18小时，过滤，得1.5g产物。m.p.155-157℃，软化115℃。NMR(DNSO-d6)7.8(d，1H)，7.0(d，1H)，6.8(s，1H)，6.7(br s，2H)，5.8(br s，2H)，4.2(br m，1H)，2.8(q，2H)，1.8-2.2(m，4H)，1.4(t，3H)，0.8(t，6H)。
λmax(0.1N HCl)349(ε11983)，231(ε32393)nm;λmin289(ε1279)，218(ε25652)nm。元素分析，计算值(C17H23N5·H2O)C，64.74;H，7.99;N，22.20。实测值C，64.77;H，7.92;N，22.13。
实施例7下列化合物按照实施例1的方法，由1，3-二氨基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉作原料制备a)1，3-二氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉b)1，3-二氨基-7(1-甲基丁基)-7H-吡咯并-(3，2-f)喹唑啉c)1，3-二氨基-7-(1-乙基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉d)1，3-二氨基-7-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)-喹唑啉e)1，3-二氨基-7-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基)乙基-7H-吡咯并(3，2-f)-喹唑啉f)1，3-二氨基-7-环己基-7H-吡咯并(3，2-f)-喹唑啉g)1，3-二氨基-7-(2-环己烯-1-基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉实施例8下面的化合物按实施例2的方法，由2-甲基吲哚作原料制备1，3-二氨基-7-异丙基-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉实施例9下列化合物按实施例6的方法，从4-硝基苯胺起始制备
a)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉b)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉c)1，3-二氨基-8-叔丁基-7-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉d)1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉e)1，3-二氨基-8-乙基-7-仲丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉f)1，3-二氨基-8-(3-氯丙基)-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉。
实施例10下列化合物用4-氟-硝基苯，按照实施例5的方法制备a)1，3-二氨基-8-丁基-7-叔丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉b)1，3-二氨基-7-(1，1-二甲基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉a＝NMR数据b＝质谱数据c＝熔点(℃)No.
1 a)δ7.85(d，1H，芳氢);7.55(d，1H，芳氢);7.1(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢);6.8(br s，2H，NH2);5.9(br s，2H，NH2);4.3(m，1H);1.8(m，4H);0.6(t，6H)b)270(M-+1，100%)c)197-1982 a)δ7.8(d，1H，芳氢);6.9(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.1(br m，1H);2.4(br s，3H);2.1(br m，2H);1.9(m，2H);0.6(t，6H)b)284(M++1，100%)c)200-2013 a)δ7.8(d，1H，芳氢);7.5(d，1H，芳氢);7.1(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢);6.65(br s，2H NH2);5.7(br s，2H，NH2);4.4(m，1H);1.8(m，4H);1.0(m，2H);0.8(t，3H);0.6(t，3H)b)284(M++1，100%)c)197-1984 a)δ12.7(br s，1H);8.8(br s，1H);8.2(d，1H，芳氢);7.8(d，1H，芳氢);7.5(br s，2H，NH2);7.4(d，1H，芳氢)，7.2(d，1H，芳氢);4.6(m，1H);1.8(m，4H);1.1(m，2H，与其它脂肪氢峰部分重叠);0.84(m，2H，与其它脂肪氢峰部分重叠);0.73-0.79(m，6H)b)298(M++1，100%)c)＞2505 a)δ8.0(d，1H，芳氢);6.95(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);3.1(q，2H);1.8(s，9H);1.4(t，3H)。
b)284(M++1，100%)c)200-2026 a)δ7.8(d，1H，芳氢);6.95(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢，部分被NH2峰遮盖);6.75(br s，2H，NH2);5.8(br s，2H，NH2);4.2(m，1H);2.8(q，2H);1.8-2.2(m，4H);1.4(t，3H);0.6(t，6H)。
b)298(M++1，100%)c)155-1577a a)δ7.8(d，1H，芳氢);7.5(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢，部分被其它芳氢峰遮盖);6.7(br s，2H，NH2);5.7(br s，2H，NH2);4.5(m，1H);1.8(m，2h);1.5(d，3H);0.7(t，3H)b)256(M++1，100%)c)188-1897b a)δ7.8(d，1H，芳氢);7.55(d，1H，芳氢);7.05(d，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.7(m，1H);1.7-1.9(m，2H);1.5(d，3H);0.9-1.3(m，2H);0.08(t，3H)b)270(M++1，100%)c)118-1197c a)δ7.8(d，1H，芳氢);7.5(d，1H，芳氢);7.1(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.1(m，1H);1.7-2.2(m，3H);1.0(d，3H);0.52-0.64(m，6H)
b)284(M++1，100%)c)118-1207da)δ7.9(d，1H，芳氢);7.7(d，1H，芳氢);7.0-7.2(d，1H，芳氢，部分被NH2峰遮盖，d，1H，芳氢，部分被NH2峰遮盖，br s，2H，NH2);6.2(br s，2H，NH2);4.8(多重峰，1H);1.5(d，6H)b)242(M++1，100%)c)228-2317ea)δ7.8(d，1H，芳氢);7.6(d，1H，芳氢);7.4(d，1H，芳氢);7.1(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢，部分被其它芳氢峰遮盖)，6.7(br s，2H，NH2);5.7(br s，2H，NH2);4.9(m，1H);3.7(d，2H);3.7(d，2H，部分遮盖);3.2(s，6H)b)302(M++1，100%)c)148-1507fa)δ7.9(d，1H，芳氢);7.6(d，1H，芳氢);7.0-7.1(m，2H，芳氢);6.9(br s，2H，NH2);6.0(br s，2H，NH2);4.4(m，1H);1.1-2.0(m，10H)b)282(M++1，100%)c)147-1507ga)δ7.8(d，1H，芳氢);7.3(d，1H，芳氢);7.0-7.1(m，2H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.7-6.2(m，2H，CH＝CH);5.6(br s，2H，NH2);5.2(br s，1H);1.6-2.3(m，6H)b)280(M++1，100%)
c)237-2398a a)δ7.8(d，1H，芳氢);6.9(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢);6.7(br s，2H，NH2);5.7(br s，2H，NH2);4.8(m，1H);2.5(s，3H);1.5(d，6H)b)256(M++1，100%)c)150-160(分解)9a a)δ7.9(d，1H，芳氢);7.1(s，1H，芳氢，部分被其它芳氢峰遮盖);7.0(d，1H，芳氢);6.8(br s，2H，NH2);5.9(br s，2H，NH2);4.6(s，2H);4.2(brm，1H);3.3(s，3H，部分被溶剂水峰遮盖);2.1(br m，2H);1.9(br s，2H);0.6(m，6H)b)314(M++1，100%)c)159-1619b a)δ7.78(d，1H，芳氢);6.91(d，1H，芳氢);6.79(s，H，芳氢);6.60(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.15(br m，1H);2.74(t，2H);2.10(m，2H);1.9(m，2H);1.75(m，2H);1.03(t，3H);0.65(t，6H)b)312(M++1，100%)c)121-1229c a)δ7.87(d，1H，芳氢);6.96(d，1H，芳氢);6.67(s，1H);6.60(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);5.15(m，1H);1.62(d，6H);1.47(s，9H)b)298(M++1，100%)
c)286-2879d a)δ7.8(d，1H，芳氢);6.95(d，1H，芳氢);6.85(s，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.2(m，1H);3.2(m，1H，部分被溶剂水峰遮盖);2.0(m，4H);1.3(d，6H);0.7(t，6H)。
b)312(M++1，100%)c)243-2449e a)δ7.8(d，1H，芳氢);7.0(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);4.4(br m，1H);2.8(q，2H);1.8-2.2(m，2H);1.6(d，3H);1.35(t，3H);0.7(t，3H)b)284(M++1，100%)c)199-2009f a)δ7.8(d，1H，芳氢);6.95(d，1H，芳氢);6.85(s，1H，芳氢);6.8(br s，2H，NH2);5.75(br s，2H，NH2);4.2(m，1H);3.8(t，2H);2.9(t，2H);1.8-2.4(m，6H);0.6(t，6H)。
b)346(M++1，100%)c)174-17510a a)三氟乙酸盐1Hd，8.3(d，1H，芳氢);7.3(br s，2H，NH2);7.1(d，1H，芳氢);7.0(s，1H，芳氢);3.0(m，2H);1.8(s，9H);1.7(m，2H);1.4(m，2H);0.9(t，3H)p.p.m.19Fδ34000。
b)312(M++1，100%)c)233-234
10b a)δ8.0(d，1H，芳氢);6.9(d，1H，芳氢);6.8(s，1H，芳氢);6.6(br s，2H，NH2);5.6(br s，2H，NH2);2.65(s，3H);2.15(q，2H);1.8(s，6H);0.6(t，3H)。
b)284(M++1，100%)c)254-256下列实施例用以说明本发明的药物制剂注射液用于肌内注射液通过混合下述成份制备式(Ⅱ)化合物 9.5份重量二甲亚砜 19.0份重量脱水山梨糖醇单油酸酯 4.5份重量玉米油 67.0份重量100.0注射液式(Ⅱ)化合物 5份重量N-甲基-吡咯烷酮 48.3份重量吐温80 2份重量司盘(Span)80 4.7份重量Miglyol 812 40份重量100.0片剂式(Ⅱ)化合物 25.0mg乳糖BP 48.5mg微晶纤微素BP 10.0mg(“A Vicel PH101”)
低取代的羟丙基; 10.0mg纤维素BP(“LHPC LH-11”)淀粉羟乙酸钠BP 3.0mg(“Explotab”)聚烯吡酮BP(“K30”) 3.0mg硬脂酸镁BP 0.5mg100.0mg口服悬浮液式(Ⅱ)化合物 50mgAvicel RC591 75mg蔗糖浆 3.5ml羟苯甲酸甲酯 5mg色素 0.01% W/V樱桃香精 0.1%吐温80 0.2% V/V水 至5ml注射悬浮液式(Ⅱ)化合物 100mg聚乙烯吡咯酮(PVP) 170mg吐温80 0.2% V/V羟苯甲酸甲酯 0.1% W/V注射用水 至3ml胶囊式(Ⅱ)化合物 100mg淀粉1500 150mg硬脂酸镁 2.5mg注入到硬明胶囊内喷雾悬液式(Ⅱ)化合物，无菌 1.0mg注射水 至10.0ml将式(Ⅱ)化合物分散到预先在灭菌器中灭菌过的注射用水中。然后在消毒条件下，以10ml/安瓿注入到灭菌玻璃安瓿，通过熔化玻璃来密封每一个安瓿。
气雾剂微粒化的式(Ⅱ)化合物 1.0mg气雾推进剂 至5.0ml将微粒化的式(Ⅱ)化合物悬浮在气雾推进剂中，悬浮液通过阀管口，在加压下注入到经处理过的气雾罐内，每罐5ml。
吸入粉剂微粒化的式(Ⅱ)化合物 1.0mg乳糖 29.0mg研磨混合微粒化的式(Ⅱ)化合物和乳糖，将所得粉末混合物分装入硬明胶壳内，每粒30mg。
滴鼻剂式(Ⅱ)化合物 100.0mg羟苯甲酸甲酯 10.0mg注射水 至10.0ml将式(Ⅱ)化合物和羟苯甲酸甲酯分散在注射水中。将该悬浮液注入到合适的滴瓶内，每瓶10ml，通过关紧滴管嘴和瓶帽密封滴瓶。
经皮肤溶液0.01-0.2M活性化合物的柠檬酸或柠檬酸二盐/柠檬酸三盐缓冲液(PH6)或乙醇/水溶液软膏剂(A)成份 1%无水软膏每100g含量式(Ⅱ)化合物 1.0g白色凡士林 适量100.0g在45℃-60℃加热熔化白色凡士林，加入式(Ⅱ)化合物，藉助搅拌器搅拌分散，然后将软膏冷至室温。
(B)成份 10%无水软膏每100g含量式(Ⅱ)化合物 10.0g白色凡士林 适量
100.0g(制备见上面(A)所述)。
对人体二氢叶酸还原酶的体外活性
方法化合物1和化合物2对人体二氢叶酸还原酶的酶粘合亲和力[Prendergast等人，(1988)Biochemistry，27，3634-3671]利用基本上与先前介绍的相同方法测定[Baccanari和Joyner，(1981)Biochemistry，20，1710-1716]。简而言之，Ki值是在50mM Sorenson's磷酸盐缓冲液(PH7)中，用45μM二氢叶酸和65μMNADPH测定，且在Henderson方程中用于公式(1+S/Ks)的值1250是基于0.036μM二氢叶酸Ks值计算的[Delcamp等人，(1983)Biochemistry，22，633-639]结果化合物 人体二氢叶酸还原酶Ki(PM)1 192 1.4甲氨蝶呤 1.8对鼠或人细胞系的体外活性方法通过抑制培养基中哺乳动物细胞生长来测定各种化合物的细胞毒性效果。细胞系在RPMI-1640培养基中生长，该培养基的制备不使用叶酸，而是用10nM甲酰四氢叶酸钙，25mMHEPES和10%渗析过的胎牛血清来制备。在使用人体成神经管细胞瘤细胞(Daoy)的情况下，培养基(含未渗析的10%胎牛血清)用酶胸苷磷酸化酶预处理(在37℃，20单位/毫升处理30分钟)以除去内生的胸苷。
将细胞接种到在150μl培养基中的96孔微量滴定板内(在该密度下测定，得到分析结束时对比细胞生长的对数项)，并使其於37℃在湿润的培养器内，在6%CO2存在下生长24小时。在培养基中制备四倍于最高浓度的化合物待测;连续稀释两倍，将化合物加到细胞中。于37℃，在湿润的培养器内，在6%CO2存在下再生长72小时，用sulforhodamine B蛋白质染剂试验[SKehan等人(1990)，JNCI，82，1007-1012]测定单层细胞培养基中的细胞生长，或者用MTT染料还原试验[carmichael等人(1987)，Cancer Res.47，936-942]测定悬浮液体培养基中细胞生长。EC50值(减少50%对比物生长所需化合物浓度)由百分抑制率对对数浓度的曲线测定。
结果表1在细胞培养基中比较的细胞毒性细胞系 EC50(nM)化合物1 化合物2 Piritrexim 甲氨蝶呤鼠细胞系S180 sarcoma 4.8 10 18.7Ehrlich 腹水癌 1.9 4 8.5P388 淋巴肿瘤 2.7 0.3 23 2.7L 细胞(由连接 2.2 0.7 5.2 75组织得到)
人体细胞系KB3-1表皮样癌 70 13 340 20HCT8结肠腺癌 1.2 0.3 1.3 7.3GC3Cl结肠癌 3.5 0.8 7.6 12MCF7乳腺癌 38 0.9 175 12D98骨髓细胞 45 12 195 47CCRF-CEM T细胞 0.7 <1 15 1.9Daoy成神经管细胞 8.4 0.4 48 21
细胞连续曝露于抑制剂中72小时对微生物的体外活性方法最低抑制浓度(MIC)是指37℃下温育18小时抑制90%细菌生长的最低药物浓度。试验所用的培养基为在最终浓度7%时已加入溶解的马血的Wellcotest液体培养基。试验用96孔微量滴定板半自动化地进行，并肉眼观察生长。
结果培养基WELLCOTEST敏感试验液体培养值加7%溶解的马血MIC-μG/ML生物体 化合物1 甲氧苄啶 化合物2 甲氧苄啶酿脓链球菌 CN10 0.1 0.1 .0001 0.1粪链 球菌 CN478 0.1 0.1 .0001 0.1无乳链球菌 CN1143 0.1 0.1 .0001 0.1金黄色葡萄球菌 CN491 0.1 0.1 0.01 0.1支气管败血性博代氏杆菌 CN385 0.1 0.3 0.003 1.0霍乱弧菌 ATCC14035 - - .0001 0.3出血败血性巴斯德菌 ATCC6587 0.1 0.1 .0001 0.1白色念珠菌 CN1863 0.3 >100 0.03 >100色皮垢分支杆菌 S3254 0.1 0.3 0.001 0.3伤寒沙门氏菌 CN512 0.1 0.1 0.1 0.1鼠伤寒沙门氏菌 S8587 0.1 0.1 0.003 0.1弗氏志贺氏菌 CN6007 0.1 0.1 0.003 0.1
大肠埃希氏菌 CN314 0.1 0.1 .0001 0.1粘质沙雷氏菌 CN8712 0.1 0.3 0.003 1.0肺炎杆菌 CN3632 0.3 0.1 0.03 0.3产气肠杆菌 0.1 0.1 0.01 0.1弗氏柠檬酸细菌 P1436 0.1 0.1 0.3 0.1普通变形菌 CN329 0.1 0.1 0.01 1.0奇异变形菌 S2409 0.3 3.0 0.1 1.0绿铜假单胞菌 CN200 1.0 100 3.0 100注这些化合物对下列生长在葡萄糖最低培养基(GMM)中的微生物也进行了体外活性测试鼠伤寒沙门氏菌LT2(S8587)，大肠埃希氏菌ML30，绿铜假单胞菌(CN200)，绿铜假单胞菌(S5641)，以及B.Megaterium(CN2623)。这些MICs值与由生长在加7%溶解的马血的Wellcotes液体培养基中的生物体所得MIC值基本一致。
化合物1和2的脑分布方法给雌性CD1鼠服用化合物1(17mg/kg，静脉注射)，化合物2(10mg/kg，静脉注射)，piritrexim(200mg/kg，腹膜内给药)或trimetrexate(100mg/kg，腹膜内给药(i.p.)。30或40分钟后收集脑和血浆样品。药物由样品浸取，其浓度由HPLC测量。数字代表几次实验的平均值结果化合物 组织浓度 比率大脑(μg/g) 血浆(μg/ml) 大脑/血浆1 5.0 0.70 7.02 2.4 0.36 6.7Piritrexim 2.3 4.2 0.55Trimetrexate 1.4 13 0.10对鼠肿瘤细胞脑移植物的体外活性方法在雌性CD2F1鼠体内制备1×105P388鼠白血病细胞颅内移植物，然后在使用或不使用化合物1(40mg/kg，皮下给药，1-10天)或化合物2(10mg/kg，皮下给药，1-10天)处理的情况下观察动物生存状况。两个化合物悬浮在0.5%羧甲基纤维素和1%吐温80中，并以0.2ml/20g体积注射。通过比较处理动物与未处理对照动物的平均死亡天数来观察治疗反应。
结果经化合物1或化合物2处理过的鼠与对照组比较，显示出50%至55%的平均生命期增长。
A.对鸟(型)结核分支杆菌复合体(MAC)的体外活性
方法用幅射计量呼吸测量方法(BACTEC，Johnston Laboratories，Towson，MD)测试化合物抗鸟(型)结核分支杆菌复合体的活性。简单地讲，试验原理如下生长介质7H12液体培养基(Johnston Laboratories)含有作为唯一碳来源的14C-标记底物(棕榈酸)。生长引起底物代谢，并连续释放14CO2到密封瓶内，然后用BACTEC301B仪器对其进行测量。结果用0至1000等级的“生长指数”(GI)表示。两个包含各自生物体的无药物对照瓶一个瓶同含药物试验瓶一样接种，第二个瓶用代表10%细菌数的原接种物的1∶10稀释物接种。化合物的MIC90值被认为是允许等于1∶10对照物的日GI增长的药物浓度。
化合物2对7种鸟(型)结核分支杆菌临床分离物的生长抑制范围在5μg/ml时为97-99%，在1μg/ml时为69-97%，该范围可大致转换为平均MIC是1.6μg/ml。
B.对结核分支杆菌结核病的体外活性(TB)方法使用“比例方法”测定已送至疾病控制中心的化合物抗结核病和抗鸟(型)结核分支杆菌复合体的活性。该方法的介绍见CDC出版物，“Public Health Mycobacteriology”，P.Kent和G.kubica，1985。简言之，比例方法包括在对照物和含药物培养基(用OADC增菌法补充Middlebrook 7H10琼脂)上平板接种等量的几种接种物释放物。试验板在5-10% CO2气氛下，于37℃温育，每周观察一次，观察3周。通过比较生长在含药物培养基中的菌落数量与生长在对比培养基中的菌落数量，确定抵抗性或易感性。MIC值被认作是抑制至少90%生物体的最低药物浓度。
化合物2对十组结核分支杆菌(包括几组多抗性株)的临床分离物的平均MIC值为3.2μg/ml。
反应图2该方法仅适用于R4＝H的化合物制备不适用于化合物7e，9a，c，f的制备
权利要求
1.制备式(Ⅱ)化合物或其酸加成盐的方法
其中R1为氢、C1-6烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-1烷基，R2为C1-4烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R3为C1-4烷基或被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或者
形成C5-7环烷基或环烯基，R4为氢或C1-4烷基，该方法包括(i)当R4为氢时，在强碱存在下，7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺或其8-烷基衍生物与合适的试剂ZCHR2R3进行烷基化反应，其中R2和R3如上所定义，Z为离去基团；(ii)环化式(Ⅲ)
其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、仲丁基或叔丁基;R2为乙基或正丙基;R3为乙基;以及R1为氢或甲基。
3.根据权利要求1的方法制备式(Ⅱa)化合物或其酸加成盐
其中R1a为氢或C1-4烷基，R2a为C1-1烷基，R3a为C1-1烷基。
4.根据权利要求1的方法制备下列化合物1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基丁基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-丙基丁基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(叔丁基)-8-乙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-8-乙基-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-甲基丁基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-环己基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(2-环己烯-1-基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-异丙基-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-8-(叔丁基)-7-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1-乙基丙基)-8-异丙基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-8-乙基-7-仲丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-8-(3-氯丙基)-7-(1-乙基丙基)-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-8-丁基-7-叔丁基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉1，3-二氨基-7-(1，1-二甲基丙基)-8-甲基-7H-吡咯并(3，2-f)喹唑啉。
5.一种药物制剂，它包括权利要求1至4中任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐和药物可接受的载体。
6.根据权利要求1至4任一所述的式(Ⅱ)化合物或其药物可接受的盐用作药品。
7.根据权利要求1至4任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐用于制备治疗肿瘤生长的药物。
8.根据权利要求1至4任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐用于治疗免疫系统疾病。
9.根据权利要求1至4任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐用于治疗哺乳动物的细菌感染。
10.根据权利要求1至4任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐用于治疗哺乳动物的原生动物感染。
11.根据权利要求1至4任一所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐用于治疗哺乳动物的真菌感染。
12.治疗动物的易感的恶性肿瘤的方法，它包括给动物服用治疗有效量的如任一权利要求1至4中所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐。
13.治疗动物免疫系统疾病的方法，它包括给动物服用治疗有效量的如任一权利要求1至4中所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐。
14.治疗动物的细菌、原生动物或真菌感染的方法，它包括给动物服用治疗有效量的如任一权利要求1至4中所定义的式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了式II化合物或其酸加成盐，其中R
文档编号C07D487/04GK1073175SQ9211438
公开日1993年6月16日 申请日期1992年11月10日 优先权日1991年11月11日
发明者L·F·克伊珀, M·L·琼斯, D·P·巴卡纳里 申请人:惠尔康基金会集团公司