专利名称：芳酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳酰胺衍生物及其盐，以及含有该衍生物或盐的高脂血治疗剂，该治疗剂显示出良好的抗高脂血作用。
已知有许多药物是用作高脂血治疗剂。在临床上使用药物治疗高脂血时，为了适当地选择一种适用于这一治疗的药物，必须考虑到疾病的状况以及药物的作用机制。一般来说，服药的目的在于降低总的血清胆甾醇(TC)水平，降低甘油三酯水平，或者是降低以上二者的水平，从而相应地选择药物。
最近，血甘油三酯过多作为动脉硬化、冠状疾病、脑血管疾病、肥胖和与高脂血相关的其它疾病的致病因素已引起人们关注，而且从预防和治疗与高脂血相关的疾病的角度考虑，降低血液中甘油三酯水平的重要性已得到承认。
目前已开发出安妥明型药物，用以降低血液甘油三酯水平，且安妥明、clinofibrate、phenofibrate、bezafibrate等已应用于临床。
但是，这些安妥明型药物具有不利的副作用，如引起胃肠紊乱和肝脏紊乱，而且，为了获得一定的临床效果必须大量服用，且效果仍不令人满意。
因此，仍然需要具有良好的抗高脂血作用及良好的安全性的高脂血治疗剂。
在上述情况下，本发明人合成了许多芳酰胺衍生物，并对其抗高脂血作用进行了广泛研究，结果发现下面所述的式(1)芳酰胺衍生物或其盐具有良好的降低血液胆甾醇水平和甘油三酯水平作用，非常安全且可用作与动脉硬化、心肌梗塞、高血压和脑血管疾病相关的高脂血的治疗剂，从而导致本发明的完成。
因此，本发明的目的之一是提供式Ⅰ所表示的芳酰胺衍生物及其盐
其中Ar表示基团
(其中R1、R2和R3彼此相同或不同，并各自代表氢、卤素，羟基，可被卤原子、烷氧基、链烯基、酰氨基或羧基烷氧基取代的烷基)、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基或吲哚基;Y代表基团
Q代表-O-或一单键;Z代表C1-C3亚烷基或基团
，其中R5和R6各自独立代表一烷基;R4代表羟基、烷氧基或-NH(CH2)mCOOH，其中m为1-3。
本发明的另一个目的是提供一种高脂血治疗剂，它以上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为活性成分。
本发明的再一个目的是提供上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为药物活性成分的应用。
本发明还有一个目的，即提供一种治疗高脂血的方法，它包括将上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为活性成分给需要治疗的个体服用。
式Ⅰ中，烷基优选为直链或支链，并有1-6个碳原子(以下称作C1-C6，类似简化将其整个说明书中使用)，烷基的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。被卤素取代的烷基优选为被1-3个卤原子取代的C1-C6直链或支链烷基，其具体例子包括三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。羧基烷氧基优选总共有2-7个碳原子，其具体例子包括羧甲氧基、羧乙氧基、羧丙氧基等，烷氧基优选为C1-C6直链或支链烷氧基，其具体例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基等。链烯基优选有2-6个碳原子，其具体例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。酰氨基优选为有2-6个碳原子的烷酰氨基，其具体例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。C1-C3亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
而且，在式(1)中，Ar的优选例子包括
或吡啶基，更优选基团
其中R7代表氢原子、卤素或烷基，最优选被卤素取代的苯基。尤其优选的Y基团包括
尤其优选的Q包括-O-。尤其优选的Z包括基团
尤其是
优选的R4包括羟基和烷氧基，尤其是羟基。
对芳酰胺衍生物(1)的盐没有特殊限制，只要它们是生理上可接受的就行，其例子包括碱金属盐、无机酸盐、有机酸盐等。碱金属盐的具体例子包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。无机酸盐的具体例子包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。有机酸盐的具体例子包括草酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明式(1)化合物的具体例子包括2-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
4-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，4-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(1-烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(1-异烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-异烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-噻吩甲酰)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-噻吩甲酰)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，｛2-(4-苯甲酰基哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛4-(4-苯甲酰基哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛3-(4-苯甲酰基哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[3-｛4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，｛2-(4-烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛3-(4-烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛4-(4-烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛3-(4-烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸异丙酯，
｛2-(4-异烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛3-(4-异烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛4-(4-异烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸，｛3-(4-异烟酰哌嗪基)苯氧基｝α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，[2-｛4-(2-噻吩甲酰)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(2-噻吩甲酰)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(2-噻吩甲酰)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(2-噻吩甲酰)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，2-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，
4-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，2-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
4-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(1-烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(1-异烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-异烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰哌啶-3-烯-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，
2-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，2-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(1-异烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-异烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-异烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，
4-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-噻吩甲酰基)哌啶-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-(4-苯甲酰哌嗪基)β-苯氧基丙酸，3-(4-苯甲酰哌嗪基)β-苯氧基丙酸，4-(4-苯甲酰哌嗪基)β-苯氧基丙酸，2-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝β-苯氧基丙酸，3-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝β-苯氧基丙酸，4-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝β-苯氧基丙酸，2-(1-苯甲酰哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，4-(1-苯甲酰哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，2-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，
3-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，2-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)β-苯氧基丙酸，3-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)β-苯氧基丙酸，4-(1-苯甲酰基哌啶-3-烯-4-基)β-苯氧基丙酸，2-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基丙酸，3-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基丙酸，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基丙酸，2-(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，3-(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，4-(1-苯甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)β-苯氧基丙酸，2-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基丙酸，2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基丙酸，
2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基丁酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基丙酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基丁酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基乙酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基乙酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基乙酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯氧基乙酸，4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，
4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，
2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，
2-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯氧基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯基乙酸，2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯基丙酸，2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯基丁酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯基丁酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯基丙酸，3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯基丁酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯基乙酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝β-苯基丙酸，4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯基丁酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯基乙酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯基丙酸，2-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯基丁酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯乙酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯基丙酸，3-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯基丁酸，4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝苯乙酸，4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝β-苯乙酸，
4-｛4-(2-萘羰基)哌嗪基｝γ-苯乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，2-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，3-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，4-｛1-(2-萘羰基)哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯基乙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯基丙酸，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯基丁酸，
3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯基丙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯基丁酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝β-苯基丙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝γ-苯基丁酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯基乙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，2-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，3-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯基乙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝β-苯基丙酸，4-｛1-(2-萘羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝γ-苯基丁酸，3-(4-烟酰基哌嗪基)苯氧基乙酸，3-(4-烟酰基哌嗪基)苯基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-4-基)苯氧基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-4-基)苯基乙酸，3-(1-烟酰哌啶-3-烯-4-基)苯基乙酸，3-(1-烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯氧基乙酸，3-(1-烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基乙酸，
3-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，3-｛4-(2-呋喃羰基)哌嗪基｝苯基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-呋喃羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯基乙酸，3-(1-异烟酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(4-噻吩甲酰哌嗪基)苯氧基乙酸，3-(4-噻吩甲酰哌嗪基)苯基乙酸，3-(1-噻吩甲酰哌啶-4-基)苯氧基乙酸，3-(1-噻吩甲酰哌啶-4-基)苯基乙酸，3-(1-噻吩甲酰哌啶-3-烯-4-基)苯氧基乙酸，3-(1-噻吩甲酰哌啶-3-烯-4-基)苯基乙酸，3-(1-噻吩甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯氧基乙酸，3-(1-噻吩甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-噻吩甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基乙酸，
3-｛4-(4-喹啉羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，3-｛4-(4-喹啉羰基)哌嗪基｝苯基乙酸，3-(1-噻吩甲酰基-4-羟基哌啶-4-基)苯基乙酸，3-｛1-(4-喹啉羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(4-喹啉羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-喹啉羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯基乙酸，3-｛4-(2-吲哚羰基)哌嗪基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-吲哚羰基)哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-吲哚羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-吲哚羰基)哌啶-3-烯-4-基｝苯氧基乙酸，3-｛1-(2-吲哚羰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，2-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，
2-｛1-(2-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，[2-｛4-(3-吲哚羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[3-｛4-(3-吲哚羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[4-｛4-(3-吲哚羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，[2-｛4-(2-喹啉羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[3-｛4-(2-喹啉羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[4-｛4-(2-喹啉羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[3-｛4-(2-喹啉羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，[2-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[4-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸，[3-｛4-(1-萘羰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸异丙酯，2-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3-吲哚羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2-喹啉羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-喹啉羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2-喹啉羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2-喹啉羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(1-萘羰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，[2-｛4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[3-｛4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[4-｛4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸，[3-｛4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯。
本发明式(1)芳酰胺衍生物可通过例如如下的反应流程1-5制得
反应流程1
其中A代表卤素原子，R8、R9和R10各自独立代表烷基，Ar、Z和m的定义同前。
也就是说，将1-芳基哌嗪衍生物(1)与芳基碳酰卤(3)反应，得到化合物(4)。使化合物(4)去甲基化，得到化合物(5)，然后将化合物(5)与羧酸(6)反应，得到本发明的芳酰胺衍生物(1a)。同样，将化合物(5)与化合物(24)反应后再水解，也产生本发明的芳酰胺衍生物(1a)。当由此获得的化合物(1a)进一步与氨基酸衍生物(7)反应时，得到化合物(9)，水解化合物(9)后产生本发明芳酰胺衍生物(1b)。同时，当化合物(1a)与醇(8)反应时，得到本发明芳酰胺衍生物(1a″)。
下面详述每一反应步骤。
1-芳基哌嗪衍生物(2)与芳基碳酰卤(3)的反应优选在不影响反应的溶剂(如四氢呋喃、苯、甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷)和碱(如三乙胺、吡啶等)存在下，于0℃至室温下进行。化合物(4)的去甲基化是通过将其与乙硫醇/无水氯化铝、三氯化硼或三溴化硼在不影响反应的溶剂(如二氯甲烷、氯仿)中于0℃至室温的温度范围内反应而完成，或者是通过与吡啶鎓盐(如吡啶盐酸盐)一起于130-200℃加热熔化而完成。
化合物(5)与羧酸(6)的反应以及化合物(5)与化合物(24)的反应通常是在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠)存在下于0-100℃进行。
化合物(1a)与化合物(7)的反应优选在一种不影响反应的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醚等)和一种碱(如三乙胺、吡啶等)存在下于0℃至室温进行。
化合物(9)和化合物(1a)的水解一般是在一种碱(如氢氧化钾、氢氧化钠等)和一种溶剂(如水、二恶烷、乙醇及其混合物)存在下于室温下进行。
化合物(1a)与醇(8)的反应是一普通酯化反应，它在催化量浓硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等存在下进行。
反应流程2
其中Ar、A、Z、R8、R9和R10和m的定义同前。
也就是说，将1-苄基-4-哌啶酮(10)与芳基卤化镁(11)反应，得到化合物(12)。化合物(12)脱水后得到化合物(13)。还原化合物(13)，得到4-芳基哌啶衍生物(14)。将化合物(14)与芳基碳酰卤(3)反应后得到化合物(15)，去甲基后得到化合物(16)。化合物(16)与化合物(6)反应后得到本发明的芳酰胺衍生物(1c)。同样，将化合物(16)与化合物(24)反应，接着水解，也产生本发明的芳酰胺衍生物(1c)。
当所获得的化合物(1c)与氨基酸衍生物(7)反应时，得到化合物(17)，水解化合物(17)后得到本发明芳酰胺衍生物(1d)。
同时，当化合物(1C)与醇(8)反应时，得到本发明芳酰胺衍生物(1d″)。
下面详述每一反应步骤。
1-苄基-4-哌啶酮(10)与芳基卤化镁(11)的反应是在如四氢呋喃、乙醚等溶剂中进行，且反应条件是普通Grignard反应的条件。
化合物(12)的脱水是在酸(如硫酸、对-甲苯磺酸和甲磺酸)存在下及回流加热下，于溶剂(如苯、甲苯、四氢呋喃)中完成。
化合物(13)的还原是普通的催化氢化，所使用的催化剂如钯-碳和氢氧化钯-碳。
由化合物(14)产生本发明芳酰胺衍生物(1c)的反应可按与反应流程1中由合成化合物(2)获得化合物(1a)的反应类似的方式进行。
反应流程3-1
反应流程3-2
由化合物(1c)产生本发明芳酰胺衍生物(1d)的反应可按与反应流程1中合成化合物(1b)类似的方式进行。
由化合物(1c)产生化合物(1c″)的反应可按与反应流程1中由化合物(1a)获得化合物(1a″)类似的方式进行。
其中Ar、A、Z、R9、R10和m的定义同前。
也就是说，将1-苄基-4-哌啶酮(10)与芳基卤化镁(18)反应，得到化合物(19)。还原化合物(19)得到化合物(20)。化合物(20)与芳基碳酰卤(3)反应后得到化合物(21)。然后水解得到化合物(22)。
接着，将所获得的化合物(22)与化合物(6)反应，得到本发明的芳酰胺衍生物(1e)，类似地，将化合物(22)与化合物(24)反应后水解，也产生本发明的芳酰胺衍生物(1e)。
当化合物(22)脱水后产生的化合物(23)与化合物(6)反应时，得到本发明芳酰胺衍生物(1f)。类似地，化合物(23)与化合物(24)反应后水解，也产生本发明芳酰胺衍生物(1f)。
当化合物(1e)和(1f)与醇(8)反应时，分别得到本发明芳酰胺衍生物(1c″)和(1f″)。
为了通过1-苄基-4-哌啶酮(10)与芳基卤化镁(18)反应制备化合物(19)，可采用类似于反应流程2中由化合物(10)获得化合物(12)的方法。还原化合物(19)为化合物(20)可按类似于反应流程2中由化合物(13)获得化合物(14)的方式进行。
由化合物(20)产生化合物(21)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(2)获得化合物(4)的方式进行，化合物(21)、(1e)和(1f)的水解可按类似于反应流程1所述的由化合物(9)获得化合物(1e)和(1e)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(5)获得化合物(1a)的方式进行。化合物(22)脱水为化合物(23)的反应可按类似于反应流程2中所述的由化合物(12)合成化合物(13)的方式进行。由化合物(23)产生化合物(1f)的反应按类似于反应流程1中由化合物(5)合成化合物(1a)的方式进行。
也可由芳酰胺衍生物(1e)获得化合物(1f)。该反应按类似于反应流程中由化合物(12)获得化合物(13)的方式进行。而且，由化合物(1e)产生化合物(1e″)及由化合物(1f)产生化合物(1f″)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(1a)合成化合物(1a″)的方式进行。
反应流程4
其中Ar、A、Z、R9和R10的定义同前。
也就是说，将芳氨基酸衍生物(25)与双(2-卤乙基)胺盐酸盐(26)反应，得到化合物(27)，它与芳基碳酰卤(3)反应后得到化合物(1g′)。水解所获得的化合物(1g′)，得到本发明芳酰胺衍生物(1g)。当化合物(1g)与醇(8)反应后，得到本发明芳酰胺衍生物(1g″)。
下面详述每一反应步骤。
芳基氨基羧酸衍生物(25)与双(二-卤乙基)胺盐酸盐(26)的反应是在不影响反应的溶剂中进行，如四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇、甲醇等，同时，在三乙胺、吡啶等碱存在下加热回流。
由化合物(27)获得化合物(1g′)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(2)获得化合物(4)的方式进行，且化合物(1g′)的水解可按类似于反应流程1中由化合物(9)获得化合物(1b)的方式进行。
由化合物(1g)获得化合物(1g″)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(1a)获得化合物(1a″)的方式进行。
反应流程5
其中Ar、A、Z和R10的定义同前。
也就是说，将芳基卤代衍生物(28)与Mg反应，得到Grignard试剂(29)，它进一步与1-苄基-1-哌啶酮(10)反应后得到化合物(30)。化合物(30)水解后转化为化合物(31)，还原后得到化合物(32)。将由此获得的化合物(32)与芳基碳羰卤(3)反应后，得到本发明芳酰胺衍生物(1h)。当化合物(1h)与醇(8)反应时，可得到本发明芳酰胺衍生物(1h)。
下面详述每一反应步骤。
在不影响反应的溶剂(如乙醚、四氢呋喃等)存在下以及在催化量的I2存在下，通过加热回流芳基卤代衍生物(28)与Mg可制备出Grignard试剂(29)。化合物(10)与Grignard试剂(29)的反应可按类似于反应流程2中由化合物(10)获得化合物(12)的方式进行。
化合物(30)的水解为普通的酸水解，并且是通过如在乙醇中与稀盐酸一起加热回流完成。
化合物(31)的还原是利用氢氧化钯-碳作为催化剂通过加氢完成。
由化合物(32)产生本发明芳酰胺衍生物(1h)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(2)获得化合物(4)的方式进行。由化合物(1h)获得化合物(1h′)的反应可按类似于反应流程1中由化合物(1a)获得化合物(1a″)的方式进行。
由此获得的本发明芳酰胺衍生物(1)可通过常规方法纯化，如用溶剂萃取、重结晶、柱色谱等。
下面叙述本发明芳酰胺衍生物(1)的抗高脂血作用。
(1)对健康小鼠血脂的作用将7周龄雄性ddY小鼠按每组5只分成小组，用于试验。被试验化合物分别悬浮于0.5%CMC-Na溶液中，每天口服一次，共三天。最后一次给药后24小时，对小鼠断颈采血。所采集的血液于3，000rpm离心10分钟，收集血清。利用由日立公司制造的自动分析仪(7050型自动分析仪)测定血清中总的胆甾醇(T-CHO)、β-脂蛋白(β-LP)和甘油三酯(TG)的量，并与对照组的数据进行比较，结果列于表1中。
(2)对由Triton WR-1339诱导的大鼠高脂血的作用将5只一组的大鼠禁食过夜，并让它们口服试验化合物。三小时后，通过静脉服用200mg/kg Triton WR-1339。服用20小时后，在麻醉情况下从下端主动脉采血，于3，000rpm离心10分钟收集血清。利用日立公司制造的自动分析仪(7050型自动分析仪)测定血清中总胆甾醇(TG)、β-脂蛋白(β-LP)和甘油三酯(TG)的量，并与对照组的数据进行比较，结果列于表2中。
如上所述，与对比化合物所达到的水平及对照相比，本发明芳酰胺衍生物(1)明显地降低了血液中总胆甾醇(T-CHO)、β-脂蛋白(β-LP)和甘油三酯(TG)的水平。
而且，本发明芳酰胺衍生物(1)的安全性已由口服300mg/kg未引起小鼠死亡这一事实得到证明。
当使用本发明芳酰胺衍生物(1)或其盐作为高脂血治疗剂时，其服用量取决于患者体重、年龄、性别、总的身体状态及疾病状态以及给药方式，在口服给药情况下适宜为每天1-200mg，在非肠道给药情况下适宜为每天0.1-20mg。
本发明芳酰胺衍生物(1)可按本身已知方法制成各种药物形式，如片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、粉剂、小粒丸剂、丸剂、悬浮液剂、注射剂、栓剂、滴剂及糖浆剂等。
为了制备固体制剂，优选向本发明芳酰胺衍生物(1)中加入赋形剂，并根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和味道改进剂、填充剂、涂层剂、糖衣剂等，然后利用本身已知的方法形成片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、栓剂等。为了制备注射剂，可将本发明芳酰胺衍生物(1)预先溶解、分散或乳化在水溶性载体(如注射用蒸馏水)中，或者首先制成用于注射的粉剂，在使用时再溶解。注射剂的给药方式包括静脉注射、腹膜内注射、肌内注射、皮下注射等。
本发明芳酰胺衍生物显示出良好的降低血液中总胆醇和甘油三酯的作用。由于该衍生物非常安全，它们可用于治疗和预防与动脉相关的高脂血。
下面通过实施例叙述本发明，但这些实施例并不构成对本发明的限定。
实施例1[3-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸(化合物3)将1.90g(4.00mmol)[3-｛4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪基｝苯氧基]α，α-二甲基乙酸乙酯渗于含有20ml二噁烷和20ml甲醇的溶剂混合物中，向其中加入20ml 1N NaOH水溶液，并于室温下搅拌2h。反应完毕，向反应混合物中加入稀盐酸，使该系统转化为酸性，然后用氯仿萃取，水洗及硫酸钠干燥。减压蒸馏掉氯仿，所得油状残余物从石油醚、乙醚和乙酸乙酯的溶剂混合物中结晶，得到1.45g(81.0%)标题化合物的无色结晶。
实施例23-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸(化合物5)。
将1.70g(3.68mmol)3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸溶于80ml无水四氢呋喃，向其中加入0.50ml浓硫酸，并回流14小时。反应混合物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏掉四氢呋喃。通过硅胶柱色谱纯化残余物，减压蒸馏掉洗脱剂10%甲醇/氯仿并用乙醚结晶后，得到771mg(47.0%)标题化合物结晶。
实施例33-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-3-烯-1-基｝α，α-二甲基苯氧乙酸异丙酯(化合物6)将1.50g(3.25mmol)3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸加至100ml异丙醇中，向其中加入0.10ml浓硫酸，并回流搅拌54h。然后将反应混合物加至饱和盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉乙酸乙酯，残余物通过硅胶柱色谱纯化。减压蒸馏掉氯仿洗脱剂后得到720mg(45.6%)油状标题化合物。
实施例43-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸(化合物9)将4.20g(11.0mmol)3-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸乙酯溶于含有25ml二恶烷和25ml甲醇的溶剂混合物中，向其中加入20ml 2N NaOH水溶液，并于室温下搅拌16h。反应完全后，向反应混合物中加稀盐酸使其至酸性，用氯仿萃取。萃取物用水洗并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏掉氯仿。用石油醚和乙酸乙酯的溶剂混合物结晶所得油状残余物后，得到3.73g(95.8%)标题化合物。
实施例5[3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶｝-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸(化合物13)在1.20g(8.68mmol)碳酸钾的4.00g(20.5ml)α-溴代异丁酸乙酯溶液存在下，将801mg｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-(2-羟苯基)-4-羟基哌啶于100℃室温下搅拌9h。反应完全后，冷却反应混合物，向其中加水，用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉氯仿和剩余的α-溴代异丁酸乙酯后，得到902mg(86.4%)3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸乙酯。
将78mg所得3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸乙酯溶于含有5.0ml甲醇和5.0ml二噁烷的溶剂混合物中，向其中加入5.0ml 1N NaOH水溶液，并于室温下搅拌1h。反应完全后，加入稀盐酸使反应混合物转化为酸性，用氯仿萃取，并用无水硫酸钠干燥。接着减压蒸馏掉氯仿，所得结晶用乙醚和石油醚的溶剂混合物粉化，得到63mg(85%)3-｛1-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸的无色结晶。
表3-10显示了由此获得的实例1-5化合物及其化学性质。
权利要求
1.式Ⅰ所示的芳酰胺衍生物或其盐
其中Ar代表基团
其中R1、R2、R3相同或相异，且各自独立代表氢原子、卤素原子、羟基，可被卤素原子、烷氧基、链烯基、酰氨基或羧基烷氧基取代的烷基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，喹啉基或吲哚基；Y代表基团
Q代表-O-或单键。Z代表C1-C3亚烷基或
其中R5和R6各自独立地代表烷基；R4代表羟基，烷氧基或基团-NH(CH2)mCOOH，其中m为1-3。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表
其中R1、R2和R3的定义同权利要求1，或代表-吡啶基;Y代表基团
Q代表-O-，Z代表基团
，其中R5和R6的定义同权利要求1;R4代表羟基或烷氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表基团
其中R7代表氢原子、卤素原子或烷基;Y代表基团
Q代表-O-;Z代表基团
，其中R5和R6的定义同权利要求1;R4为羟基或烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表被卤素原子取代的苯基，Y代表基团
Q代表-O-;Z代表基团
，R4代表羟基。
5.一种高脂血治疗剂，它包含权利要求1定义的芳酰胺衍生物或其中生理上可接受的盐。
6.一种治疗高脂血的方法，它包括给高脂血患者服用权利要求1定义的芳酰胺衍生物或其生理上可接受的盐。
7.权利要求1定义的芳酰胺衍生物或其生理上可接受的盐在制备药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ芳酰胺衍生物、其盐以及含有该衍生物或盐的高脂血治疗剂。本发明化合物因其良好的胆甾醇降低作用、甘油三酯降低作用以及很高的安全性可用于治疗和预防高脂血。
文档编号C07D333/38GK1094039SQ9312086
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月7日 优先权日1992年12月8日
发明者甲本照夫, 广田浩之, 佐藤进, 大真理, 神谷英彦, 水野博之, 仓石忠幸 申请人:爱斯制药株式会社