专利名称：光学活性的2-卤代丙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备光学活性的2-卤代丙酸的新方法。
已知可能通过L-2-氯代丙酸异丁酯碱性水解来制备L-2-氯代丙酸及其钠盐。但是，在这一方法中，常常制得质量较差的产品(约90～95％对映体)，它还含有5～10％乳酸副产物。
FR 2700164公开了通过O-甲硅烷基化的乙烯酮缩乙二醇与N-氯代琥珀酰亚胺反应，随后用碱金属氢过氧化物使它水解，制得L-2-氯代丙酸的方法来合成L-2-氯代丙酸酯。
由JP 57/094295、JP62/205797、EP-A 196625、JP61/111699和应用生物化学，生物技术，9(3)，(1984)255已知，可能通过酶对映选择性离解外消旋的2-氯代丙酸酯。但是，除了按外消旋体计，最大可能的产率仅为50％外，这一方法的缺点是，生成的2-氯丙酸酯的对映体纯度不高。
由柱状假丝酵母的脂肪酶进行2-氯代丙酸酯的外消旋体离解也是已知的(US 898 972)。
根据生物药物化学通讯，1991 I 339，光学活性的苯氧基酸酯可通过相应的外消旋酸的酶酯化来制得，对映体中的一种被酯化，而另一种仍为酸，这与所用的酶有关。然后通过蒸馏和/或萃取进行光学活性化合物的分离。视所用的工艺条件而定，可制得70至约95％浓度的D-或L-异构体。
在外消旋氯代丙酸的酶脱卤的情况下，D-对映体转化成乳酸，而L一氯代丙酸仍保持不变。按外消旋体计，最大可能的产率约为50％(生物催化，D.A.Abramowicz CZ(编)van Nostrand R.New York(1990)，普通微观生物学期刊，128，1755(1982))。
此外，EP-A 257716公开了一种连续方法，其中D，L-2-溴代丙酸甲酯用作外消旋体使用，并在两相体系中，通过柱状假丝酵母脂肪酶转化成L-(-)-2-溴代丙酸甲酯。但是，在这一方法中，不分离水解产物。
此外，S.K.Dahod和P.Sinta-Mangano在生物技术，生物工程，30(8)，995(1987)中，描述了L-2-氯代丙酸甲酯在四氯化碳存在下的脂肪酶催化水解。这一方法的缺点是，除使用氯化的溶剂外，在对映体纯度仅为95％下，仅有约30％的低产率。
此外，EP-A 511526公开了一种在由水和基本上与水不混溶的酯用有机溶剂组成的两相体系中，外消旋2-氯丙酸酯的酶解方法。但是，这一方法很复杂，因为有机相必需进行许多次分离、与水解酶接触和循环。因为转化不完全，尽管反应时间相当长，也不能得到纯的对映体产物，因此这一方法不适合用于工业上生产L-2-氯代丙酸及其钠盐。
制备光学活性的2-卤代羧酸的其他方法是用微生物如假单胞菌属的2-卤代羧酸酯的外消旋体离解(DE 4117 255A1)以及用微生物的2-卤代羧酸腈的外消旋体离解(理论和应用化学，62，1411(1990))。
本发明的目的是提供一种制备有尽可能高的化学纯度和光学纯度(至少约98％对映体)的光学活性2-卤代丙酸的简单方法。
因此，我们已找到一种制备光学活性的2-卤代丙酸的方法，其特征在于，使相应的光学活性的2-卤代丙酸烷基酯在升温下、在酰基转移反应中与羧酸反应，生成光学活性的2-卤代丙酸和羧酸烷基酯，然后将光学活性的2-卤代丙酸从反应混合物中分离出来。
本发明的方法用以下反应方程式描述
式中，I为光学活性的2-卤代丙酸烷基酯，其中X为卤素；II为羧酸；III为制得的光学活性的2-卤代丙酸；以及IV为在酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯。
通常，在光学活性的2-卤代丙酸烷基酯I和2-卤代丙酸III中，X为氯、溴或碘、优选氯或溴、更优选氯。
在上面给出的反应方程式中，R1通常为C1～C8烷基、优选C1～C6烷基，R2通常为氢或C1～C4烷基。
所用的羧酸II优选甲酸、乙酸和丙酸、更优选甲酸或乙酸、最优选甲酸。
作为起始产物的光学活性的2-卤代丙酸烷基酯的制备优选由相应的光学活性的乳酸酯出发，通过卤化来进行。例如，L-2-氯代丙酸烷基酯的制备通过相应的D-乳酸烷基酯的卤化，用氯代替羟基来进行。D-乳酸烷基酯可用已知的方法进行氯化(例如参见EP-A401104、JP61/057534(1986)、JP02/104560(1990)、JP61/068445(1986)和FR-A 2459221)。氯化优选在催化剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下用亚硫酰氯进行，反应在不对称碳原子上发生。
使用上述方法，例如可制得化学纯度为约98至99.8％的L-2-氯代丙酸异丁酯。光学纯度(L∶D)为约98∶2至100∶0％.
为了实施本发明的酰基转移，也可在不预先纯化的条件下使用光学活性的2-卤代丙酸烷基酯。
制备光学活性的2-卤代丙酸的反应优选在40～200℃、更优选80～150℃、最优选在用于酰基转移的羧酸的沸点下或在酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯的沸点下进行。
反应可在减压下、常压下或加压下进行。通常在0.1～10巴、优选在0.5～3巴下进行。
按所用的2-卤代丙酸烷基酯计，用于酰基转移的羧酸可按化学计量使用。但是，优选羧酸过量使用，通常过量10～5000％、优选过量200～1000％。
羧酸可一开始就与2-卤代丙酸烷基酯一起存在，或者它可在酰基转移反应过程中加入，或者其一部分可一开始就存在，而其余部分在酰基转移过程中加入。
在酸催化剂存在下进行这一反应可能是优选的。适合的酸催化剂例如是无机酸，如磷酸、氢卤酸、硫酸；有机磺酸，如对甲苯磺酸；氢型离子交换剂和路易士酸。通常硫酸是特别适用的。按2-卤代丙酸烷基酯计，催化剂的用量为0.1～10％(重量)。
在酰基转移反应中，加入少量的水可能也是优选的，按2-卤代丙酸烷基酯计，通常其数量为0～50％、优选0.01～30％(重量)；当使用甲酸作为羧酸时，水的用量可更少或者可完全不用，因为在反应条件下，甲酸部分分解生成水。用蒸馏方法除去生成的羧酸烷基酯的同时，通常大部分水被分出。
该法通常在不加溶剂的条件下进行，但如果需要，在反应条件下是惰性的溶剂如氯代烃类、脂肪烃如己烷或芳烃如甲苯和二甲苯也可作用稀释剂。
在反应过程中优选用蒸馏的方法，按羧酸烷基酯生成的速度分离出在酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯可能是优选的。
通常用分馏的方法进行反应混合物纯化，分离光学活性的2-卤代丙酸烷基酯。纯化可这样进行，例如用蒸馏的方法，从反应混合物中分离出在酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯和仍然存在的任何羧酸，因此得到作为残留物的光学活性的2-卤代丙酸。作为残留物得到的粗产物然后可通过进一步纯化，优选用蒸馏的方法分离出纯产物。
上述的蒸馏可在常压、减压或加压下进行。如果酰基转移用酸催化剂进行，那么优选在蒸馏前分离或中和酸催化剂，例如加入碱金属-或碱土金属氢氧化物或弱酸的碱金属盐，如碱金属甲酸盐和碱金属乙酸盐，如甲酸钠和乙酸钠。
在本发明的酰基转移中，光学活性的2-卤代丙酸可按很经济的方法、高的产率和高的光学纯度制得。
在合成和纯化步骤中，光学纯度保持不变或稍有下降。光学活性的2-氯代丙酸是药物和植物保护剂合成方法的原料，例如在光学活性的芳氧基-丙酸的合成方法中，如D-2，4-二氯苯氧基丙酸、D-2-甲基-4-氯代苯氧基丙酸、丁基-2-(4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧)苯氧基丙酸酯(吡氟禾草灵)和乙基-2-[4-[(6-氯-2-苯并噁唑基]苯氧基]丙酸酯(噁唑禾草灵(乙酯))。
用以下实施例说明本发明。
实施例1将493.5克(3.0摩尔)L-2-氯代丙酸异丁酯(D0.8％，L99.2％)和138克(3.0摩尔)甲酸(浓度100％)与5.6克(0.057摩尔)硫酸(浓度100％)一起装入烧瓶中。552克(12摩尔)甲酸(浓度100％)和5.6克(0.057摩尔)硫酸(浓度100％)的溶液在回流(112℃)下，在3小时内计量加入。含有甲酸异丁酯、甲酸和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。在加完时，反应溶液在沸点下再继续搅拌2小时。通过蒸馏除去所述的共沸物，温度升至115℃。用15.5克(0.228摩尔)甲酸钠中和反应烧瓶中的物料，在后进行分馏。得到308.6克L-2-氯代丙酸(D0.8％，L99.2％)，纯度为99.8％(气相色谱法)，沸点(KP40)102℃，产率为理论产率的94.6％。
实施例2将493.5克(3.0摩尔)L-2-氯代丙酸异丁酯(D0.8％，L99.2％)和138克(3.0摩尔)甲酸(浓度100％)与5.6克(0.057摩尔)硫酸(浓度100％)一起装入烧瓶中。306.7克(6摩尔)甲酸(浓度90％)和5.6克(0.057摩尔)硫酸(浓度100％)的溶液在回流(112℃)下、在3小时内计量加入。含有甲酸异丁酯、甲酸和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。在加完时，反应溶液在沸点下再继续搅拌2小时。在此期间，温度升至115℃。用15.5克(0.228摩尔)甲酸钠中和反应烧瓶中的物料，在后进行分馏。得到305.4克L-2-氯代丙酸(D0.9％，L99.1％)，纯度为99.9％(气相色谱法)，沸点(KP40)102℃，产率为理论产率的93.7％。
实施例3将329.0克(2.0摩尔)L-2-氯代丙酸异丁酯(D0.8％，L99.2％)和230克(5.0摩尔)甲酸(浓度100％)与3.4克(0.035摩尔)硫酸(浓度100％)一起装入烧瓶中。460克(10摩尔)甲酸(浓度100％)和3.4克(0.035摩尔)硫酸(浓度100％)的溶液在回流(112℃)下，在3.5小时内计量加入。含有甲酸异丁酯、甲酸和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。在加完时，反应溶液在沸点下再继续搅拌和蒸馏2小时。在此期间，温度升至116℃。用9.52克(0.14摩尔)甲酸钠中和反应烧瓶中的物料，然后进行分馏。得到205克L-2-氯代丙酸(D0.9％，L99.1％)，纯度为99.8％(气相色谱法)，沸点(KP40)97℃，产率为理论产率的94.3％。
实施例4将164.5克(1.0摩尔)L-2-氯代丙酸异丁酯(D0.8％，L99.2％)和333克(5.0摩尔)乙酸(浓度90％)与3.68克(0.036摩尔)硫酸(浓度96％)一起装入烧瓶中。在110～115℃下，在6小时内计量加入666克(10摩尔)乙酸水溶液(浓度90％)。含有乙酸异丁酯和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。随后用5.9克(0.072摩尔)乙酸钠中和反应烧瓶中的物料，在后进行分馏。得到100克L-2-氯代丙酸(D1.0％，L99.0％)，纯度为99.8％(气相色谱法)，沸点(KP54)107℃，产率为理论产率的92.0％。
实施例5将329克(2.0摩尔)L-2-氯代丙酸异丁酯(D0.8％，L99.2％)和625克(10摩尔)乙酸(浓度96％)与11克(0.108摩尔)硫酸(浓度96％)一起装入烧瓶中。在114～120℃下、在7.5小时内计量加入666克(10摩尔)乙酸水溶液(浓度90％)，含有乙酸异丁酯和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。然后在120℃下继续搅拌2.5小时，同时蒸出共沸物。剩余的反应物用17.7克(0.216摩尔)乙酸钠中和和分馏。得到206.8克L-2-氯代丙酸(D1.0％，L99.0％)，纯度为99.7％(气相色谱法)，沸点(KP47)104℃，产率为理论产率的95.0％。
实施例6将122.5克(3.0摩尔)L-2-氯代丙酸甲酯(D99％，L1％)和138克(3.0摩尔)甲酸(浓度100％)和5.5克(0.054摩尔)硫酸(浓度96％)一起装入烧瓶中。300克(6.5摩尔)甲酸(浓度100％)和2.9克(0.0284摩尔)硫酸(浓度96％)的溶液在回流(102℃)下、在75分钟内计量加入。含有甲酸甲酯、甲酸和水的共沸物通过蒸馏柱从反应烧瓶中同时蒸出。在加完时，反应溶液在沸点下再继续搅拌0.5小时。在此期间，温度升至106℃。用11.2克(0.165摩尔)甲酸钠中和反应烧瓶中的物料，在后进行分馏。得到103克D-2-氯代丙酸(D99％，L1％)，纯度为99.4％(气相色谱法)，沸点(KP62)109℃，产率为理论产率的94.4％。
权利要求
1.一种制备光学活性的2-卤代丙酸的方法，其特征在于，使相应的光学活性的2-卤代丙酸烷基酯在升温下、在酰基转移反应中与一种羧酸反应，生成光学活性的2-卤代丙酸和羧酸烷基酯，然后从反应混合物中分离出制得的光学活性的2-卤代丙酸。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应在40～200℃下进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，通过用蒸馏法从反应混合物中分离酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯和任选存在的任何羧酸的方式，从反应混合物中分出制得的光学活性的2-卤代丙酸，光学活性的2-卤代酸以塔底产物形式得到。
4.根据权利要求1和2的方法，其特征在于，反应在用于酰基转移的羧酸的沸点下、或在酰基转移过程中生成的羧酸烷基酯的沸点下进行。
5.根据权利要求1～4中任一项的方法，其特征在于，生成的羧酸烷基酯在酰基转移反应过程中被蒸出。
6.根据权利要求1～5中任一项的方法，其特征在于，反应在0.1～10巴下进行。
7.根据权利要求1～6中任一项的方法，其特征在于，在酰基转移后进行反应混合物的分馏，将制得的光学活性2-卤代丙酸从反应混合物中分离出来。
8.根据权利要求1～7中任一项的方法，其特征在于，使用过量的羧酸。
9.根据权利要求1～8中任一项的方法，其特征在于，反应在酸性催化剂存在下进行。
10.根据权利要求1～9中任一项的方法，其特征在于，还使用在反应条件下是惰性的溶剂。
11.根据权利要求1～10中任一项的方法，其特征在于，用它制备光学活性的2-氯代丙酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备光学活性的2-卤代丙酸的方法，其中相应的光学活性的2-卤代丙酸烷基酯在升温下、在酰基转移反应中与一种羧酸反应，生成光学活性的2-卤代丙酸和羧酸烷基酯，然后将生成的光学活性的2-卤代丙酸从反应混合物中分离出来。制得的光学活性产物是制造植物保护剂和药物的重要中间体。
文档编号C07B57/00GK1168130SQ96191522
公开日1997年12月17日 申请日期1996年1月4日 优先权日1995年1月19日
发明者H·R·米尔克里, E·弗里斯尼尔, H·汉森, B·齐普尔 申请人:巴斯福股份公司