专利名称：吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吲哚衍生物，且更具体地说，本发明涉及新型吲哚衍生物及其具有降低血糖水平活性或抑制PDE5活性的药物上可接受的盐。本发明还涉及包括这类吲哚衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组分的药物组合物。
发明的公开本发明的主题是提供新型吲哚衍生物及其药物上可接受的盐且还提供包括这类吲哚衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组分并用于预防和治疗下列疾病的药物组合物葡萄糖耐量异常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病；糖尿病性骨质稀少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)；胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunnigan综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)；高血糖症(例如糖代谢异常诸如进食障碍等)；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)；管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)；肾衰竭；血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；荨麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)；阳痿(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)；肾炎；恶病质(例如由与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)；胰腺炎或PTCA后再狭窄。
本发明提供了一种由通式(Ⅰ)代表的新型吲哚衍生物及其药物上可接受的盐以及一种包括所述化合物或其药物上可接受的盐作为有效组分的药物组合物，该药物组合物用于预防和治疗下列疾病葡萄糖耐量异常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病；糖尿病性骨质稀少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)；胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunnigan 综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)；高血糖症(例如糖代谢异常诸如喂养障碍等)；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病(例如糖尿痛性肾小球硬化症等)；管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)；肾衰竭；血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；荨麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)；阳痿(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)；肾炎；恶病质(例如由与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)；胰腺炎或PTCA后再狭窄。 其中R1代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基团组成的组卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基。芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基-低级烷氧基、低级环烷氧基-低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且R2代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基，它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。
在上述通式(Ⅰ)中，由R1代表的芳基低级烷基优选是卤代芳基低级烷基，其中所述的芳基可以被卤代低级烷基、低级环烷基低级烷氧基、低级环烷氧基低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基或低级链烯基所取代。
按照下列反应式(a)-(c)可以制备有本发明提供的吲哚衍生物。 其中R1和R2具有与如上所述的相同含义且R3是一个低级烷基。
通过使化合物(2)在有氧化银存在的情况下与R1的卤化物反应可以将其转化成化合物(3)。通过使化合物(2)在有酒石酸和诸如氢氧化钠等这样的碱存在的情况下与R1的卤化物反应也可以得到化合物(3)。此外，化合物(2)还可以通过三乙基硅所代表的硅烷和对应于R1的醛类转化成化合物(3)。通过用诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等这样的一种碱水解化合物(3)可以制备化合物(4)。通过下列步骤可以制备化合物(1)用一种由羰基二咪唑、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳化二亚胺或其盐、二环己基碳化二亚胺、异丁氧基羰基氯、异丁酰氯、新戊酰氯等所代表的羧基活化剂处理化合物(4)；随后使所得产物在有一种碱存在的情况下与氨磺酰反应。
当化合物(3)、(4)和(1)中的R1是被链烯基或芳基烯基取代的芳基低级烷基时，能够将所述化合物转化成R1是被烷基或芳基烷基取代的芳基低级烷基的化合物，该反应通过使所述化合物在有诸如二氧化铂这样的过渡金属元素催化剂存在的情况下发生氢化反应来进行。此外，当R1是被炔基或芳基炔基取代的芳基低级烷基时，能够将所述化合物转化成R1是被链烯基、芳基低级链烯基、烷基或芳基低级烷基取代的芳基低级烷基的化合物，该反应通过使所述化合物在有诸如二氧化铂这样的过渡金属元素催化剂存在的情况下发生氢化反应来进行。
按照下列反应式(d)-(j)也可以制备本发明的吲哚衍生物 其中R1、R2、或R3各自具有与如上所述的相同含义；R1’是卤代芳基低级烷基；且Z是卤原子。
按照与反应式(a)类似的反应式(d)可以将化合物(2)转化成化合物(5)。按照与反应式(b)类似的反应式(e)可以将化合物(5)转化成化合物(6)，且按照与反应式(c)类似的反应式(f)可以将化合物(6)转化成化合物(7)。可以将化合物(5)、(6)或(7)中的取代基R1’转化成上述取代基R1。例如，当化合物(5)、(6)和(7)在有钯催化剂存在的情况下各自与硼酸芳基酯、硼酸噻吩酯、硼酸呋喃酯、烯烃、芳基烯烃、炔或芳基炔反应时，可以将所述化合物转化成带有芳基低级烷基的化合物，它相当于化合物(3)、(4)或(1)，其中R1被芳基、噻吩基、呋喃基、链烯基、芳基链烯基、炔基或芳基炔基取代。
此外，通过使用诸如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯或三溴化磷这样的卤化剂可以将化合物(4)转化成化合物(8)(反应式(g))。在该反应式中，Z是卤原子、优选是溴原子或氯原子。在有或没有碱存在的情况下可以由化合物(8)和氨磺酰合成化合物(1)(反应式(h))。可以由化合物(8)和氨或氨水合成化合物(9)(反应式(i))。在有或没有碱存在的情况下可以由化合物(9)和磺酰卤合成化合物(1)(反应式(j))。
如果需要，在进行下一步骤之前，通过任何常规的纯化方法可以选择性地纯化上述步骤中形成的中间产物，所述的常规纯化方法包括例如重结晶法、柱层析法、薄层层析法、高效液相层析法等。此外，如果需要，通过本领域中纯化有机化合物所使用的任何常规纯化方法可以选择性地纯化本发明终产物的化合物，且所述的常规纯化方法包括例如重结晶法、柱层析法、薄层层析法、高效液相层析法等。为了鉴定这些化合物，可使用的方法是NMR光谱法、质谱法、IR光谱法、元素分析法、熔点测定法及其它法中的任意一种。
下面描述属于本发明范围内的优选实施例及其各种具体细节的含义。
本文所用的低级烷基优选带有1-6个碳原子，包括直链或支链烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正己基等。
本文所用的链烯基包括带有2-6个碳原子的低级链烯基和带有7-20个碳原子的高级链烯基，其实例包括直链或支链的链烯基诸如乙烯基、次乙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,4-甲基戊烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基、1-十三碳烯基、1-十四碳烯基、1-十五碳烯基、1-十六碳烯基、1-十八碳烯基等。优选使用的是带有2-8个碳原子的那些链烯基。
低级链烯基优选包括乙烯基、次乙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,4-甲基戊烯基等。
芳基指的是那些带有6-10个碳原子的基团诸如苯基、萘基以及诸如此类。当单指“萘基”时，它包括1-萘基和2-萘基。
芳基低级烷基指的是如上所述与上述芳基结合的低级烷基，包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基等。
卤原子包括氟、氯、溴和碘原子。
杂环基指的是至少含有一个杂原子诸如氧、硫和氮原子的不饱和单环或多环的杂环基，包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基等。对上述取代的杂原子在芳香环上的位置没有特别限定。
芳基低级链烯基指的是上述连接有上述芳族基团的低级链烯基，包括1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-苯基-1-丙烯基、2-苯基-1-丙烯基、3-苯基-1-丙烯基、1-苯基-2-丙烯基、2-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、1-苯基-1-丁烯基、2-苯基-1-丁烯基、4-苯基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基、2-苯基-1-戊烯基、2-苯基-3-戊烯基、2-苯基-1-戊烯基、2-苯基-1-己烯基等。
卤代低级烷基指的是被上述卤原子取代的上述低级烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、1-氟乙基、1-氯甲基、1-溴甲基、2-氟乙基、2-氯甲基、2-溴甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氯乙基、1,1-二溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氯丙基、1,1-二溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-碘丁基、3,4-二氯丁基、2,4-二溴丁基、4,4,4-五氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、3-碘戊基、5-溴戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、1,3,5-三氟己基、全氟己基等。
低级烷氧基指的是带有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。
低级环烷基-低级烷氧基指的是连接有带有3-7个碳原子的环烷基的上述低级烷氧基。这类环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。低级环烷基-低级烷氧基的实例包括(环丙基甲基)氧基、(2-环丙基乙基氧基、(环丁基甲基)氧基、(3-环丁基丙基)氧基、(环戊基甲基)氧基、(2-环戊基乙基)氧基、(4-环戊基丁基)氧基、(环己基甲基)氧基、(1-环己基乙基)氧基、(2-环己基乙基)氧基、(3-环己基丙基)氧基、(2-环己基丙基)氧基、(1-环己基丙基)氧基、(4-环己基丁基)氧基、(3-环己基丁基)氧基、(2-环己基丁基)氧基、(6-环己基己基)氧基、(1-环己基丁基)氧基、环庚基甲基氧基等。
低级环烷氧基-低级烷基指的是具有与其连接的带有3-7个碳原子的环烷氧基的上述低级烷基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。其实例包括(环丙氧基)甲基、2-(环丙氧基)乙基、(环丁氧基)甲基、3-(环丁氧基)丙基、环戊基-氧基甲基、2-(环戊基氧基)乙基、4-(环戊基氧基)丁基、(环己基氧基)甲基、1-(环己基氧基)乙基、2-(环己基氧基)乙基、3-(环己基氧基)丙基、2-(环己基氧基)丙基、1-(环己基氧基)丙基、4-(环己基氧基)丁基、3-(环己基氧基)丁基、2-(环己基氧基)丁基、6-(环己基氧基)己基、1-(环己基氧基)丁基、(环庚基氧基)甲基等。
芳基低级炔基指的是连接有上述芳基的带有2-6个碳原子的炔基，包括苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、3-苯基-1-丁炔基、4-苯基-1-丁炔基、4-苯基-2-丁炔基、1-苯基-2-戊炔基、1-苯基-4-戊炔基、6-苯基-1-己炔基等。
芳氧基低级烷基指的是通过氧原子与上述低级烷基连接的上述芳基，包括(苯氧基)甲基、(1-萘氧基)甲基、(2-萘氧基)甲基、1-(苯氧基)乙基、2-(苯氧基)乙基、1-(1-萘氧基)乙基、1-(2-萘氧基)乙基、2-(1-萘氧基)乙基、2-(2-萘氧基)乙基、1-(苯氧基)丙基、2-(苯氧基)丙基、3-(苯氧基)丙基、1-(1-萘氧基)丙基、1-(2-萘氧基)丙基、2-(1-萘氧基)丙基、2-(2-萘氧基)丙基、3-(1-萘氧基)丙基、3-(2-萘氧基)丙基、4-(苯氧基)丁基、5-(苯氧基)戊基、6-(苯氧基)己基等。
芳基低级烷氧基指的是连接有上述低级烷氧基的上述芳基，包括苄氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基、(1-苯乙基)氧基、(2-苯乙基)氧基、(1-萘乙-1-基)氧基、(2-萘乙-1-基)氧基、(1-萘乙-2-基)氧基、(2-萘乙-2-基)氧基、(1-苯丙基)氧基、(2-苯丙基)氧基、(3-苯丙基)氧基、(1-萘丙-1-基)氧基、(2-萘丙-1-基)氧基、(1-萘丙-2-基)氧基、(2-萘乙-2-基)氧基、(1-萘丙-3-基)氧基、(2-萘丙-3-基)氧基、(4-苯丁基)氧基、(2-萘丁-4-基)氧基、(5-苯戊基)氧基、(2-萘戊-5-基)氧基、(6-苯己基)氧基、(1-萘己-6-基)氧基等。
低级烷硫基指的是带有最高达6个碳原子的直链或支链烷硫基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、仲戊硫基、叔-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基、正己硫基、异己硫基、叔己硫基、仲己硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基等。优选的是那些带有1-4个碳原子的低级烷硫基诸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
卤代芳基指的是被上述卤原子所取代的上述芳基，包括2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、1-溴萘-2-基、2-氯萘-1-基、5-氯萘-1-基、6-氯-萘-1-基、4-氯异喹啉-8-基、2-氯喹啉-4-基、4-溴异喹啉-1-基、5-氯硫代苯-2-基、5-溴硫代苯-2-基、5-氯硫代苯-3-基等。
本发明吲哚衍生物的优选的盐是其无毒性的一般药物上可接受的盐。可提出的例子是所述衍生物与碱形成的盐以及所述衍生物的酸加成的盐，它们包括例如它们与无机碱形成的盐诸如与碱金属(例如钠、钾)形成的盐、与碱土金属(例如钙、镁)形成的盐；铵盐；与有机胺类(例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺)形成的盐；与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸)形成的盐；与有机羧酸类(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸)形成的盐；与磺酸类(例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)形成的盐；与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸)形成的盐等。
本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心，因此它们可以是对映体或非对映体。此外，含有链烯基的这些化合物几乎没有几种可以是顺式或反式异构体。在此两种情况中，这类异构体中的每一种及其混合物均属于本发明的范围。
本发明的化合物还可以作为互变体存在且这类互变体(tautmers)及其混合物中的每一种均属于本发明的范围。
本发明的化合物及其盐可以是溶剂化物，它们也属于本发明的范围。用于所述溶剂化物的溶剂优选是水合物或乙醇。
本发明化合物的特定实例是3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-苯基-苄基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基-吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-((1-溴-萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)-氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基-氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚等。
上文所述本发明的吲哚衍生物及其药物上可接受的盐可有效地预防和治疗各种疾病，其中以抑制血糖水平的活性为基础而预防或治疗的疾病有例如葡萄糖耐量异常、糖尿病(Ⅱ型糖尿病)、糖尿病并发症(例如糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病等)、胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunniga综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)、卵巢多发性囊肿综合征、高血脂症、动脉硬化、心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)、高血糖症(例如糖代谢异常诸如进食障碍等)和高血压；以及其中基于抑制cGMP-PDE(特别是PDE5)活性、平滑肌松弛活性、支气管扩张活性、血管舒张活性、平滑肌细胞抑制活性和抗过敏活性而预防或治疗的疾病有例如心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、充血性心力衰竭、肾小球病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)、管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)、肾衰竭、动脉硬化、血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)、末梢血管病、大脑出血、慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)、阳瘘(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性皮肤病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)、肾炎、恶病质(例如由于与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)、胰腺炎或PTCA后再狭窄。
为了使用本发明的吲哚衍生物治疗诸如上文所述的那些疾病或障碍，可以将它们配制成一般形式的药物组合物，这些组合物含有任何的所述衍生物作为活性组分以及药物上可接受的载体诸如有机或无机固体或液体载体，且这些组合物适合于口服给药、非肠道给药或外用。这些药物组合物可以是片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等的任一种固体剂型，或可以是溶液、混悬剂、糖浆剂、乳剂、柠檬水等的任一种液体剂型。
如果需要，所述的药物组合物可以进一步含有药物助剂、稳定剂、湿润剂以及任意常规的添加剂例如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
本发明所用的上述衍生物的量可以根据患者的年龄和病情、疾病或障碍的类型和情况和所用衍生物的类型而稍有改变。一般来说，口服给药的衍生物剂量可以在1-100mg/kg；而肌内注射或静脉内注射的衍生物剂量在0.1-10mg/kg。可以将这类单位剂量给患者每天施用一次到四次。
附图2表示化合物(12)-化合物(14)的化学通式。
附图3表示化合物(15)-化合物(17)的化学通式。
附图4表示化合物(18)-化合物(20)的化学通式。
附图5表示化合物(21)-化合物(23)的化学通式。
附图6表示化合物(24)-化合物(26)的化学通式。
附图7表示化合物(27)-化合物(29)的化学通式。
附图8表示化合物(30)-化合物(32)的化学通式。
附图9表示化合物(33)-化合物(35)的化学通式。
附
图10表示化合物(36)-化合物(38)的化学通式。
附图11表示化合物(39)-化合物(41)的化学通式。
附图12表示化合物(42)-化合物(44)的化学通式。
附图13表示化合物(45)-化合物(47)的化学通式。
附图14表示化合物(48)-化合物(50)的化学通式。
附图15表示化合物(51)的化学通式。
实施本发明的最佳方式参照下列实施例来更具体地解释本发明。然而，它们并不用来限制本发明。
制备例13-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(6.62g)、2-氯-4-碘苄基溴(32.0g)、L-酒石酸(12.44g)、氢氧化钠(3.32g)、1,4-二噁烷(100ml)和水(55ml)的混合物在95℃下搅拌55小时。将该混合物冷却至室温且然后通过过滤分离出沉淀的固体物质。将该固体物质用水、己烷和异丙醇洗涤并干燥至得到3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(7.27g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.35(3H,s),3.89(3H,s),4.09(2H,s),6.63(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,brs),8.08(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、10％的氢氧化钠水溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合物加热回流1小时。将该反应溶液冷却且然后用1N盐酸将pH调节至6。收集沉淀的固体物质、用水并用水与乙醇的混合溶液洗涤并干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基吲哚的白色结晶(0.640g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.32(3H,s),4.04(2H,s),6.75(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,s),7.87(1H,s),11.27(1H,s),12.28(1H,brs)制备例23-(2-氯-4-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.88g)、苯乙炔(1.02g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.090g)、三苯膦(0.21g)、三正丁胺(0.75g)、碘化铜(Ⅰ)(0.12g)和N,N’-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏出溶剂并加入乙醇和水的混合溶液。通过过滤分离出产生的不溶性物质并干燥至得到3-(2-氯-4-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基碳基)-2-甲基吲哚(1.00g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.36(3H,s),3.89(3H,s),4.17(2H,s),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.21(1H,dd,J=8.0和1.7Hz),7.24-7.53(5H,m),7.58(1H,d,J=1.7Hz),7.68-7.71(1H,m),7.85(1H,dd,J=8.6和1.6Hz),8.07(1H,brs),8.12(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)得到5-羧基-3-(2-氯-4-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚(0.75g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,s),4.12(2H,s),7.02(1H,d,J=7.8Hz),7.20-7.70(1H,d,m),7.85-7.95(1H,m),11.27(1H,s),12.24(1H,brs)制备例33-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基碳基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.32g)、苯乙烯(1.57g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.090g)、三苯膦(0.21g)、三正丁胺(1.10g)和N,N’-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏出溶剂并加入乙醇和水的混合溶液。通过过滤分离出产生的不溶性物质并干燥至得到3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.35和2.38(3H,2s),3.88(3H,s),4.17(2H,s),6.90-8.17(13H,m)5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)得到5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚(0.83g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.33和2.35(3H,2s),4.09(2H,s),6.98-7.92(13H,m),11.22(1H,s)制备例43-(2-氯-4-叔丁硫基苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.498g)、四三苯膦钯(0)(0.262g)、三正丁胺(0.420g)、叔丁基硫醇(0.510g)和N,N’-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏出溶剂并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1),从而得到3-(2-氯-4-(叔丁硫基苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.360g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):1.55(9H,2s),2.36(3H,s),3.88(3H,s),4.16(2H,s),6.87(1H,d),7.20-7.33(2H,m),7.58(1H,s),7.86(1H,d),8.06(1H,brs),8.12(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)
将3-(2-氯-4-(叔丁硫基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.340g)、5％的氢氧化钠水溶液(2.0g)、甲醇(2.0g)、乙醇(5ml)、四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物在80℃下搅拌5小时。将该反应混合物浓缩至原始体积的大约1/2体积并用1N的盐酸将所述溶液的pH调节至3。收集沉淀的结晶、用水洗涤并干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基吲哚(0.277g)1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.20(9H,s),2.33(3H,s),4.12(2H,s),7.02(1H,d,J=7.9Hz),7.30(2H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,d,J=8.4Hz),11.27(1H,brs)制备例55-羧基-3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1和2)将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.380g)、2-氯-4-苄氧基苄基氯(1.068g)、L-酒石酸(0.750g)、氢氧化钠(0.200g)、碘化钠(0.15g)、1,4-二噁烷(6ml)和水(3ml)的混合物在95℃下搅拌46小时。将该反应混合物浓缩且然后用乙酸乙酯进行萃取，随后用水、1N的盐酸和10％的氢氧化钠水溶液依次洗涤。浓缩分离的乙酸乙酯层。向含有3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的残余物中加入乙醇(7ml)和10％的氢氧化钠水溶液(5ml)并将该混合物加热回流1小时。将该反应溶液冷却至室温且然后用1N的盐酸将pH调节至约5。将溶液用乙酸乙酯进行萃取并用水洗涤。浓缩该分离出的乙酸乙酯层而得到含有5-羧基-3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基吲哚的油状物质(0.41g)。1H-NMR(CDCl6,δppm):2.32(3H,s),4.01(2H,s),5.05(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.6和2.6Hz),7.11(1H,d,J=7.5Hz),7.27-7.44(6H,m),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.89(1H,s),11.22(1H,s)制备例63-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.170g)、2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基氯(0.49g)、L-酒石酸(0.300g)、氢氧化钠(0.080g)、碘化钠(0.075g)、1,4-二噁烷(3ml)和水(1.5ml)的混合物在80℃下搅拌40小时。将该反应混合物浓缩且然后用乙酸乙酯进行萃取，随后用水、1N的盐酸和10％的氢氧化钠水溶液依次洗涤。浓缩分离的乙酸乙酯层并用水且然后用乙醇洗涤残余物而得到3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的白色结晶(0.23g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):0.97-1.06(2H,m),1.14-1.33(3H,m),1.66-1.86(6H,m),2.36(3H,s),3.68(2H,d,J=6.4Hz),3.89(3H,s),4.09(2H,s),6.60(1H,dd,J=8.6和2.5Hz),6.81(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.4和1.4Hz),8.00(1H,d,s),8.14(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)将乙醇(10ml)和10％的氢氧化钠水溶液(5ml)与3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.220g)混合并将该混合物加热回流1.5小时。将该反应溶液冷却至室温、通过用1N的盐酸将pH调节至约6且然后通过过滤收集产生的沉淀。将该沉淀用水并用2-丙醇洗涤且随后干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基吲哚的白色结晶(0.190g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.94-1.03(2H,m),1.09-1.26(3H,m),1.58-1.78(6H,m),2.32(3H,s),3.72(2H,d,J=6.4Hz),3.99(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.7和2.6Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.6Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,dd,J=8.4和1.5Hz),7.86(1H,d,s),11.12(1H,s)制备例73-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将三氟乙酸(11.0g)和三乙基甲硅烷(22.4g)在二氯甲烷(10ml)和乙腈(10ml)的混合溶剂中混合并用冰冷却该混合物。在30分钟的期限内向其中逐滴加入一种溶液，该溶液通过将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(6.07g)和2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(8.04g)溶于二氯甲烷(30ml)和乙腈(30ml)的混合溶剂来制备。将该混合物在室温下搅拌4小时且然后向其中加入三氟乙酸(66.0g)。将该混合物在室温下进一步搅拌17小时。将反应溶液用冰冷却且然后向其中缓慢加入10％的氢氧化钠水溶液(250ml)。通过加入1N的盐酸(40ml)而将该溶液中和并通过过滤收集产生的固体物质。将滤液用乙酸乙酯(100ml×2)进行萃取。将萃取物与通过过滤获得的固体物质合并并将所述的固体溶解。将所得溶液用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。将己烷(200ml)加入到所得的浓缩的油状残余物中并将该混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的固体物质。将该物质通过从乙酸乙酯(50ml)与己烷(200ml)的混合溶剂中重结晶而纯化，从而得到3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的淡粉红色结晶(8.83g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,8),3.76(3H,s),4.19(2H,s),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,s),7.90(1H,s),11.39(1H,s)3-羧基-5-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(5.2g)来获得3-羧基-5-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(4.7g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,s),4.18(2H,s),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.88(1H,s),11.33(1H,s)制备例83-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.568g)、2-氯-4-苯氧基甲基苄基氯(1.05g)、L-酒石酸(1.17g)、氢氧化钠(0.312g)、碘化钠(0.225g)、1,4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合物在80℃下搅拌2天。在将该混合物冷却至室温后向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)用于分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱层析纯化所得的浓缩的残余物(洗脱液甲醇/氯仿=2/98)，从而得到含有所需化合物的混合物(1.38g)。将该混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。5-羧基-3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)将通过上述方法获得的含有3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.634g)与10％的氢氧化钠水溶液(4ml)和乙醇(20ml)混合。将所得的混合物加热回流3小时。在将该混合物冷却至室温后，通过加入1N的盐酸(10ml)将pH调节至约5。向其中加入加热到40-50℃的乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)用于分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱层析纯化所得的残余物(洗脱液甲醇/氯仿=5/95)，从而得到5-羧基-3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.380g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.35(3H,s),4.10(2H,s),5.03(2H,s),6.93(1H,t,J=7.1Hz),6.96-7.01(3H,m),7.23-7.32(4H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,s),11.26(1H,s),12.26(1H,brs)制备例93-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.568g)、2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基氯(1.09g)、L-酒石酸(1.17g)、氢氧化钠(0.312g)、碘化钠(0.225g)、1,4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合物在80℃下搅拌2天。在将反应混合物冷却至室温后向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)用于分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱层析纯化所得的浓缩的残余物(洗脱液甲醇/氯仿=2/98)并进一步通过从乙酸乙酯(2ml)和己烷(6ml)的混合溶剂中重结晶来纯化，从而得到含有所需化合物的混合物(0.9g)。将该混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)将通过上述方法获得的含有3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.9g)与10％的氢氧化钠水溶液(4ml)和乙醇(20ml)混合。将所得的混合物加热回流3小时。在将该混合物冷却至室温后，通过加入1N的盐酸(10ml)将pH调节至约4。向其中加入加热到40-50℃的乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)用于分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱层析纯化所得的残余物(洗脱液甲醇/氯仿=5/95)，从而得到含有5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚的混合物(0.57g)。将该混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。
制备例103-(2-氯-4-乙氧基苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将三氟乙酸(0.91g)和三乙基甲硅烷(1.86g)在二氯甲烷(5ml)中混合并用冰冷却该混合物。在10分钟的期限内向其中逐滴加入一种溶液，该溶液通过将5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.50g)和2-氯-4-乙氧基苯甲醛(0.49g)溶于二氯甲烷(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合溶剂来制备。搅拌该混合物，同时用冰冷却10分钟，且然后将其在室温下搅拌2小时。向从浓缩该反应溶液而得到的残余物中加入氯仿(5ml)和己烷(30ml)。通过过滤收集产生的沉淀。向该沉淀中加入二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(0.91g)和三乙基甲硅烷(1.86g)并将该混合物在室温下搅拌20小时。浓缩该反应溶液、通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷=1/3)并进一步通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶来纯化，从而得到3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.52g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):1.37(3H,t,J=6.9Hz),2.35(3H,s),3.88(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,s),6.61(1H,d,J=2.5和8.5Hz),6.82(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.5和8.5Hz),8.03(1H,brs),8.19(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.52g)来获得5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基吲哚(0.382g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.27(3H,t,J=6.9Hz),2.33(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0Hz),4.01(2H,s),6.74(1H,dd,J=2.5Hz和8.6Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),11.22(1H,s),12.25(1H,brs)制备例113-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、噻吩-2-硼酸(0.35g)、四三苯膦钯(0)(0.06g)、乙醇(1ml)、甲苯(3ml)和2M的碳酸钠水溶液(2.3ml)的混合物在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并向其中加入甲苯(50ml)和水(50ml)用于分层。将有机层通过无水硫酸钠和C盐过滤。将通过减压浓缩获得的残余物从乙醇/水(5ml/5ml)中重结晶而得到3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.95g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),3.76(3H,s),4.11(2H,s),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,t,J=4.3Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.53(2H,m),7.64(1H,dd,J=1.3和8.5Hz),7.73(1H,d,J=1.5Hz),7.94(1H,s),11.34(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.95g)来获得5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.28g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),4.11(2H,s),7.02(1H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,dd J=1.6和8.0Hz),7.53(2H,m),7.63(1H,dd,J=1.3和8.4Hz),7.73(1H,d,J=1.5HZ),7.93(1H,s),11.27(1H,s),11.26(1H,brs)制备例123-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、呋喃-2-硼酸(0.34g)、四三苯膦钯(0)(0.06g)、乙醇(1ml)、甲苯(3ml)和2M的碳酸钠水溶液(2.5ml)的混合物在90℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温并向其中加入甲苯(50ml)和水(50ml)用于分层。将有机层通过C盐过滤。将所得溶液用无水硫酸钠干燥且然后在减压条件下浓缩。将所得的残余物从乙醇/水(20ml/20ml)中重结晶而得到3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.57g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.35(3H,s),3.76(3H,s),4.11(2H,s),5.57(1H,dd,J=3.3和1.8Hz),6.98(1H,d,J=3.3Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.73(1H,s),7.76(1H,d,J=1.4Hz),7.93(1H,s),11.33(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.57g)来获得5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.51g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),4.11(2H,s),6.57(1H,d,J=2.5Hz),6.97(1H,d,J=3.1Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,s),7.92(1H,s),11.26(1H,s),12.26(1H,brs)制备例133-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制备(步骤1)将3-(2-氯-4-碘苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.88g)、1-己烯(0.84g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.068g)、三苯膦(0.160g)、三正丁胺(1.12g)和N,N’-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物在减压条件下浓缩并向残余物中加入乙醇(10ml)。通过过滤除去不溶性物质并向溶液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)用于分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷=1/3)，从而得到3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.29g)。将该混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。
mp:141-146℃5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基吲哚的制备(步骤2)按照制备实施例1步骤2中所用的方法由3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.29g)来获得5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基吲哚和5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基吲哚的混合物(0.22g)。将该混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。
实施例13-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(9))的合成将N,N’-羰基二咪唑(0.108g)加入到5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基吲哚(0.152g)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中且然后将所得的混合物在室温下搅拌40分钟。随后，向其中加入含有1-戊氨磺酰(0.095g)和二氮杂二环十一碳烯(0.090g)并将该混合物在100℃下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏出溶剂。向残余物中加入甲醇和水并通过向其中加入1N的盐酸而将pH调节至3。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。干燥有机层、浓缩且然后通过制备型薄层层析纯化(展开剂乙酸乙酯/己烷=1/1)。此外，将所得物质从甲醇和水的混合溶剂中重结晶，从而得到3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.103g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.38(13H,m),1.66(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,m),4.13(2H,s),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,s),11.38(1H,s),11.67(1H,s)mp:185-187.5℃实施例23-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(10))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-叔丁硫基苄基)-2-甲基吲哚(0.120g)、N,N’-羰基二咪唑(0.085g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.079g)和二氮杂二环十一碳烯(0.071g)来获得5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基吲哚的泡沫固体物质(0.155g)。1H-NMR(DMSO-d3,δppm):1.24(9H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.04(2H,s),6.73(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.23-7.31(3H,m),7.48-7.52(2H,m),7.87(1H,s),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,brs)1R(Nujol):1682cm-1实施例33-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(11))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基吲哚(0.30g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、1-戊氨磺酰(0.22g)和二氮杂二环十一碳烯(0.22ml)来获得3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.350g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.1Hz),1.22-1.39(4H,m),1.63-1.71(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,t,J=7.1Hz),4.05(2H,s),6.69(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.6HZ),7.81(1H,s),8.02(1H,s),11.37(1H,s),11.69(1H,s)mp:188-189℃实施例43-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(12))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基吲哚(0.30g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.24g)和二氮杂二环十一碳烯(0.22ml)来获得3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.350g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.37(3H,s),4.03(2H,s),6.67(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.1HZ),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=8.2HZ),7.81(1H,s),7.85(2H,d,J=8.0HZ),7.95(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:283-285℃实施例53-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(13))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基吲哚(0.28g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、1-戊氨磺酰(0.21g)和二氮杂二环十一碳烯(0.21ml)来获得3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.050g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.38(4H,m),1.63-1.70(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),4.14(2H,s),6.98(1H,d,J=8.0HZ),7.34-7.38(2H,m),7.40-7.43(3H,m),7.52-7.55(2H,m),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,s),8.05(1H,s),11.39(1H,s),11.68(1H,s)mp:206-207℃
实施例63-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(14))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-((2-氯-4-苯乙炔基)苄基)-2-甲基吲哚(0.28g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.24g)和二氮杂二环十一碳烯(0.21ml)来获得3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.020g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),2.36(3H,s),4.12(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,8.4Hz),7.34-7.44(6H,m),7.52-7.56(3H,m),7.66(1H,s),7.84(2H,d,J=7.7Hz),7.97(1H,s),11.35(1H,s),12.09(1H,s)mp:203-205℃实施例73-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(15))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚(0.399g)、N,N’-羰基二咪唑(0.242g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.255g)和二氮杂二环十一碳烯(0.227g)来获得3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.184g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.37(3H,s),2.45(3H,s),4.10(2H,s),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.18-7.32(3H,m),7.34-7.41(6H,m),7.34-7.44(6H,m),7.53(1H,d),7.57(2H,d,J=7.3Hz),7.71(1H,s),7.84(2H,d,J=8.3HZ),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.10(1H,s)mp:207-208.5℃实施例83-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(16))的合成按照实施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基吲哚(0.150g)、N,N’-羰基二咪唑(0.091g)、1-戊氨磺酰(0.085g)和二氮二环十一碳烯(0.085g)来获得3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.038g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.25(2H,m),1.34(2H,m),1.67(2H,s),2.32(3H,s),3.46(2H,m),6.97(1H,d,J=8.2Hz),7.16-7.29(3H,m),7.33-7.42(4H,m),7.56(2H,m),7.63(1H,d),7.63(1H,d),7.71(1H,s),8.07(1H,s),11.36(1H,s),11.69(1H,s)mp:205.5-207℃实施例93-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(17))的合成在氮气环境中，将二氧化铂(0.010g)加入到实施例7中获得的3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.098g)、乙酸(4ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。使该混合物氢化并在室温下搅拌90分钟。通过过滤除去所得的固体物质并将滤液浓缩。将获得的残余物从甲醇和水的混合溶剂中重结晶，从而得到固体物质3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(0.068g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.36(3H,s),2.81(4H,s),4.04(2H,s),6.83(1H,d,J=8.0Hz),7.00-7.32(8H,m),7.40(2H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.97(1H,s),11.31(1H,s),12.09(1H,s)质谱(FAB+):m/e 557(M+1)mp:207-208℃实施例103-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(18))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基吲哚(0.400g)、N,N’-羰基二咪唑(0.320g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.330g)和二氮杂二环十一碳烯(0.300g)来获得3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.120g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),2.36(3H,s),4.00(2H,s),5.06(2H,s),6.82(1H,d,J=1.4Hz),7.11(1H,s),7.27-7.42(9H,m),7.52(1H,dd,J=8.6和1.7Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),11.29(1H,s),12.10(1H,brs)mp:173-174℃实施例113-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(19))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基吲哚(0.180g)、N,N’-羰基二咪唑(0.200g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.220g)和二氮杂二环十一碳烯(0.190g)来获得3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.180g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.94-1.03(2H,m),1.09-1.27(3H,m),1.58-1.78(6H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.72(2H,d,J=6.4Hz),3.99(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.6和2.6Hz),6.80(1H,d,J=8.7Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.28(1H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,s),11.28(1H,s),12.10(1H,brs)mp:167-168℃IR(Nujol):1683cm-1实施例123-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(20))的合成按照实施例1中所用的方法,由5-羧基-3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.130g)、5-氯噻吩-2-氨磺酰(0.130g)和二氮杂二环十一碳烯(0.120g)来获得3-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚的淡黄色粉末(0.170g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.32(3H,s),4.13(2H,s),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.12-7.64(10H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),8.00(1H,s),11.30(1H,brs),12.50(1H,brs)mp:200-201℃IR(Nujol):1678cm-1
实施例133-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(21))的合成按照实施例1中所用的方法,由5-羧基-3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基吲哚(0.270g)、N,N’-羰基二咪唑(0.170g)、(5-溴噻吩-2-基)氨磺酰(0.250g)和二氮杂二环十一碳烯(0.160g)来获得5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基吲哚的淡黄色结晶(0.390g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.33(3H,s),4.14(2H,s),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.33-7.37(3H,m),7.41-7.48(3H,m),7.58-7.65(4H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),8.05(1H,s),11.40(1H,s),12.50(1H,brs)mp:198-200℃IR(Nujol):1674cm-1实施例143-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(22))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基甲基氧基)苄基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.172g)、4-戊烯氨磺酰(0.159g)和二杂二环十一碳烯(0.162g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的结晶(0.105g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.72-1.80(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.34(3H,s),3.47(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,s),4.94(1H,d,J=9.9Hz),4.99(1H,d,J=17.1Hz),5.68-5.79(1H,m),7.00(1H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,m),7.39-7.50(3H,m),7.63(3H,m),7.74(3H,s),8.09(1H,s),11.39(1H,s),11.73(1H,brs)mp:131-137℃实施例153-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(23))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.210g)、N,N’-羰基二咪唑(0.130g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.130g)和二氮杂二环十一碳烯(0.120g)来获得3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚的淡棕色粉末(0.180g)。
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.31(3H,s),4.36(2H,s),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=4.1Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),7.53-7.60(2H,m),7.65-7.69(2H,m),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.05(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6Hz),11.40(1H,brs),12.50(1H,brs)mp:216-218℃IR(Nujol):1672cm-1实施例163-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(24))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.220g)、N,N’-羰基二咪唑(0.150g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.220g)和二氮杂二环十一碳烯(0.140g)来获得3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚的淡黄色结晶(0.230g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.31(3H,s),4.37(2H,s),7.10(1H,d,J=8.5HZ),7.32-7.36(2H,m),7.55(1H,t,J=7.4Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=4.0Hz),7.67(1H,t,J=7.7Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d J=8.1Hz),8.07(1H,s),8.27(1H,d,J=8.6Hz),11.41(1H,brs),12.47(1H,brs)mp:225.5-226.5℃IR(Nujol):1674cm-1实施例173-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(25))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.300g)和二氮杂二环十一碳烯(0.270g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡红色粉末(0.440g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.36(3H,s),4.04(2H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,d,J=8.6-Hz),7.35-7.40(3H,m),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.83(2H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,s),11.31(1H,s),12.10(1H,brs)mp:226-228℃IR(Nujol):1682cm-1实施例183-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(26))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(4-乙烯基苯)氨磺胺(0.320g)和二氮杂二环十一碳烯(0.270g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.190g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.05(2H,s),5.46(1H,d,J=10.9Hz),6.01(1H,d,J=17.7Hz),6.78-6.86(2H,m),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,dd,J=8.4和1.6Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),11.37(1H,s),12.16(1H,brs)mp:215℃(分解)IR(Nujol):1679cm-1实施例193-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(27))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(2-苯基乙烯基)氨磺酰(0.320g)和二氮杂二环十一碳烯(0.270g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡红色结晶(0.300g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.05(2H,s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,dd,J=8.3和2.0Hz),7.41-7.47(3H,m),7.48(1H,d,J=15.4Hz),7.58-7.64(2H,m),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.73-7.76(2H,m),8.04(1H,s),11.37(1H,s),11.86(1H,brs)mp:204.5-205.5℃IR(Nujol):1674cm-1实施例203-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(28))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(1-戊烯)氨磺酰(0.270g)和二氮杂二环十一碳烯(0.270g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.050g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.40-1.47(2H,m),2.21(2H,四重峰，J=6.6Hz),2.29(3H,s),4.05(2H,s),6.76(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.51(1H,m),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.99(1H,s),11.34(1H,s),11.73(1H,brs)mp:163-164℃IR(Nujol):1680cm-1实施例213-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(29))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.270g)、N,N’-羰基二咪唑(0.170g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.250g)和二氮杂二环十一碳烯(0.160g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚的淡红色结晶(0.230g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(2H,s),4.06(2H,s),6.84(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,d,J=4.1Hz),7.38(1H,dd,J=8.4和2.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.6和1.7Hz),7.65(1H,d,J=4.1Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,s),11.41(1H,s),12.50(1H,brs)mp:234-235℃
IR(Nujol):1689cm-1实施例223-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(30))的合成按照实施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯苄基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.171g)、4-戊烯氨磺酰(0.160g)和二氮杂二环十一碳烯(0.158g)来获得3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的结晶(0.032g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.73-1.81(2H,m),2.11-2.16(2H,m),2.30(3H,s),3.47(2H,m),4.06(2H,s),4.99(2H,m),5.70-5.99(1H,m),6.86(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,s),8.03(1H,s),11.38(1H,brs),11.71(1H,brs)mp:145-150℃实施例235-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚(化合物(31))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚(0.330g)、N,N’-羰基二咪唑(0.240g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.300g)和二氮杂二环十一碳烯(0.230g)来获得5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚的淡黄色结晶(0.450g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),4.07(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.27(2H,m),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.58-7.61(2H,m),7.69(1H,d,J=4.1Hz),7.99(1H,s),11.40(1H,s),12.48(1H,brs)mp:212-214℃IR(Nujol):1688cm-1实施例245-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚(化合物(32))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚(0.330g)、N,N’-羰基二咪唑(0.240g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.360g)和二氮杂二环十一碳烯(0.230g)来获得5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚的淡黄色结晶(0.460g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.07(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=8.4和2.2Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,d,J=4.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.6和1.6Hz),7.61(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=4.0Hz),8.00(1H,s),11.41(1H,s),12.48(1H,brs)mp:231-233℃IR(Nujol):1688cm-1实施例253-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(33))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.177g)、1-戊氨磺酰(0.166g)和二氮杂二环十一碳烯(0.166g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.225g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.2Hz),1.25(2H,m),1.34(2H,m),1.66(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.6Hz),4.18(2H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,s),8.04(1H,s),11.43(1H,s),11.92(1H,brs)mp:146-150℃实施例263-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(34))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.177g)、对甲苯氨磺酰(0.187g)和二氮杂二环十一碳烯(0.166g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.220g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),2.37(3H,s),4.17(2H,s),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.84(3H,m),7.98(1H,s),11.41(1H,s),12.12(1H,brs)mp:247-250℃实施例273-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚(化合物(35))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.297g)和二氮杂二环十一碳烯(0.228g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.295g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=4.0Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=4.0Hz),7.86(1H,s),8.00(1H,s),11.44(1H,s),12.51(1H,brs)IR:1696cm-1mp:228-230℃实施例283-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚(化合物(36))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.363g)和二氮杂二环十一碳烯(0.228g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.425g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,dd,J=1.6和8.6Hz),7.64(1H,d,J=4.1Hz),7.86(1H,s),8.01(1H,s),11.44(1H,s),12.45(1H,brs)IR:1691cm-1mp:247-249℃
实施例293-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(37))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-碳基二咪唑(0.243g)、(4-乙烯基苯)氨磺酰(0.275g)和二氮杂二环十一碳烯(0.228g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.420g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),4.17(2H,s),5.45(1H,d,J=11.0Hz),6.00(1H,d,J=17.6Hz),6.81(1H,dd,J=17.6和11.0Hz),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.55(2H,m),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.86(1H,s),7.92(2H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,s),11.40(1H,s),12.15(1H,brs)IR:1681cm-1mp:185-188℃实施例303-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(38))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、(2-苯基乙烯基)氨磺酰(0.275g)和二氮杂二环十一碳烯(0.228g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.215g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.44(3H,m),7.48(1H,d,J=15.6Hz),7.55(1H,d.J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=15.8Hz),7.63(1H,m),7.75(2H,d,J=6.5Hz),7.876(1H,s),8.06(1H,s),11.41(1H,s),11.96(1H,brs)IR:1688cm-1mp:219-224℃实施例313-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(39))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、1-戊烯氨磺酰(0.224g)和二氮杂二环十一碳烯(0.228g)来获得3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚的结晶(0.105g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.43(2H,m),2.22(2H,q,J=7.0Hz),2.30(3H,s),4.18(2H,s),6.75(1H,d,J=15.2Hz),6.82(1H,m),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d.J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,s),8.02(1H,s),11.41(1H,s),11.76(1H,brs)IR:1674cm-1mp:90-93℃实施例323-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(40))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.179g)、N,N’-羰基二咪唑(0.143g)、1-戊an3磺酰(0.134g)和二氮杂二环十一碳烯(0.133g)来获得3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.094g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.2Hz),1.26(2H,m),1.34(2H,m),1.67(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),4.11(2H,s),5.04(2H,s),6.90-6.98(4H,m),7.26(3H,m),7.34(1H,d.J=8.6Hz),7.53(1H,s),7.62(1H,d,J=8.9Hz),8.05(1H,s),11.36(1H,s),11.68(1H,s)mp:151-153℃实施例333-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(41))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.179g)、N,N’-羰基二咪唑(0.143g)、对甲苯氨磺酰(0.151g)和二氮杂二环十一碳烯(0.133g)来获得3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.132g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.89(3H,s),2.36(3H,s),4.09(2H,s),5.04(2H,s),6.91-6.98(4H,m),7.22-7.31(4H,m),7.39(2H,d.J=8.2Hz),7.53(2H,m),7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.99(1H,s),11.34(1H,s),12.09(1H,brs)mp:170-172℃实施例343-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(42))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.280g)、N,N’-羰基二咪唑(0.220g)、1-戊氨磺酰(0.205g)和二氮杂二环十一碳烯(0.205g)来获得3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色油状物质(0.155g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.1HZ),1.13-1.40(9H,m),1.45(1H,m),1.65(4H,m),1.83(2H,m),2.30(3H,s),3.47(2H,t,J=7.6HZ),4.09(2H,s),4.42(2H,s),4.53(1H,m),6.92(1H,d,J=7.9HZ),7.10(1H,d,J=7.9HZ),7.34(1H,d.J=8.6Hz),7.38(1H,s),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,s),11.34(1H,s),11.68(1H,brs)实施例353-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(43))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基吲哚(0.280g)、N,N’-羰基二咪唑(0.220g)、对甲苯氨磺酰(0.233g)和二氮杂二环十一碳烯(0.205g)来获得3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的淡黄色结晶(0.140g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.15-1.30(5H,m),1.46(1H,m),1.64(2H,m),1.83(2H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.07(2H,s),4.42(2H,s),5.53(1H,m),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,s),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.98(1H,s),11.32(1H,s),12.09(1H,s)
mp:178.8-180.9℃实施例363-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(44))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基吲哚(0.190g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、对甲苯氨氨磺酰(0.171g)和二氮杂二环十一碳烯(0.152g)来获得3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的无色结晶(0.145g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,s),2.37(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0HZ),4.00(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.6和2.5Hz),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,dd,J=8.5和1.7Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),11.30(1H,s),12.09(1H,s)mp:161.9-163.3℃实施例373-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(45))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基吲哚(0.190g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、1-戊氨磺酰(0.151g)和二氮杂二环十一碳烯(0.152g)来获得3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的无色结晶(0.090g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.27(5H,m),1.35(2H,m),1.67(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),3.97(2H,q,J=6.9Hz),4.02(2H,s),6.74(1H,dd,J=8.6和2.0Hz),6.84(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d.J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),11.32(1H,s),11.68(1H,s)mp:103.0-105.5℃实施例383-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(46))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.115g)、N,N’-羰基二咪唑(0.073g)、对甲苯氨磺酰(0.077g)和二氮杂二环十一碳烯(0.069g)来获得3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的无色结晶(0.045g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),2.35(3H,s),4.10(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,dd,J=3.7和5.0Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,dd,H=1.8和8.1HZ),7.51-7.56(3H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:236.5-242.0℃实施例393-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(47))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.160g)、N,N’-羰基二咪唑(0.102g)、1-戊氨磺酰(0.095g)和二氮杂二环十一碳烯(0.096g)来获得3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的无色结晶(0.067g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.24(2H,m),1.66(2H,m),2.32(3H,s),3.46(2H,t,J=7.7Hz),4.12(2H,s),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,dd,J=4.0和4.9Hz),7.35(1H,d.J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=1.8和8.0Hz),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.54(1H,d,J=5.1Hz),7.63(1H,dd,J=1.5和8.5Hz),7.73(1H,d,J=1.8HZ),8.07(1H,s),11.37(1H,s),11.69(1H,brs)mp:184.4-185.1℃实施例403-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(48))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.250g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、1-戊氨磺酰(0.151g)和二氮杂二环十一碳烯(0.152g)来获得3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的无色结晶(0.170g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.24(2H,m),1.33(2H,m),1.65(2H,m),2.32(3H,s),3.45(2H,t,J=7.6Hz),4.12(2H,s),6.57(1H,m),6.97(1H,d,J=3.2Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,s),8.06(1H,s),11.35(1H,s),11.70(1H,brs)mp:162.1-163.8℃IR:1652cm-1实施例413-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(49))的合成按照实施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.250g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、对甲苯氨磺酰(0.171g)和二氮杂二环十一碳烯(0.152g)来获得3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的白色结晶(0.260g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),2.35(3H,s),4.10(2H,s),6.58(1H,m),6.98(2H,m),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,s),7.77(1H,s),7.84(2H,d,J=8.1Hz),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:232.7-234.1℃IR:1679cm-1实施例423-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(50))的合成按照实施例1中所用的方法，由含有5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基吲哚的5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.100g)、N,N’-羰基二咪唑(0.064g)、对甲苯氨磺酰(0.067g)和二氮杂二环十一碳烯(0.060g)来获得富含比例约为2∶8的3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚的混合物的淡黄色结晶(0.067g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.87(3H,m),1.28-1.61(4H,m),1.91-2.14(2H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.08(2H,m),5.05-5.48(1H,m),5.80/6.30(1H,m),6.80-7.00(1H,m),7.17-7.26(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=7.5Hz),7.42-7.48(1H,m),7.53(1H,d,J=8.2Hz),7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,s),11.31(1H,s),12.10(1H,brs)mp:173-183℃IR:1659cm-1实施例433-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚(化合物(51))的合成按照实施例1中所用的方法，由含有5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基吲哚的5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基吲哚(0.100g)、N,N’-羰基二咪唑(0.064g)、1-戊氨磺酰(0.060g)和二氮杂二环十一碳烯(0.060g)来获得富含比例约为2；8的3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚的混合物的淡黄色结晶(0.062g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.78-0.79(6H,m),1.20-1.61(8H,m),1.66(2H,m),1.91-2.45(2H,m),2.30(3H,m),3.47(2H,t,J=7.6Hz),4.07(2H,m),5.05-5.82(1H,m),6.28-6.99(2H,m),7.16-7.29(1H,m),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.42-7.63(2H,m),8.05(1H,s),11.33(1H,s),11.68(1H,s)mp:84-85℃IR:1666cm-1测试例使用db/db小鼠测试降血浆葡萄糖活性测试化合物
3-(1-溴萘-2-基甲基)-5-((5-氯-2-苯硫基磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚(化合物(23))所用动物商购5周龄的雌性小鼠[C57BL/KsJ-dbm db+/db+,C57BL/KsJ-dbm+m/+m(Jackson实验室)]并保存2-3周。然后将这些小鼠用于测试。试剂的制备使用研缽将测试化合物与粉状食物(CE-2，由Nippon Clea制成)混合。混合比例为0.01％。将混合的食物给每组每周改变两次。记录喂养量和剩余量并根据两者之差来计算摄入量。测试方案根据体重、血浆葡萄糖和血浆甘油三酯的浓度给所述的雌性db/db小鼠分组。然后将含有所述测试化合物的混合物对小鼠给药14天(8-10周龄)。在第7天和第14天清晨，使用肝素化玻璃毛细管(追踪肝素化毛细管)从眼眶静脉丛中采血并通过离心分离获得血浆级分。在第0天和第14天时测血浆葡萄糖、甘油三酯和胰岛素浓度并在第7天时测定血浆萄萄糖和甘油三酯的浓度。在第0天、第7天和第14天时测体重。在采血完成后，使用CO2气处死小鼠。测定方法通过葡糖氧化酶法(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd制备GlucoseCII-Test Wako)、使用10-15μ/的血浆来测定血浆萄萄糖。通过GPO-对氯苯酚法(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd制备Triglyceride G-Test Wako)或GPO-DAOS法(TriglycerideE-Test Wako)、使用10-15μ/的血浆来测定血浆甘油三酯。在采血后立即进行上述测定。通过放射免疫测定法(由CabiPharmacia制备Phadesef胰岛素RIA试剂盒)、使用20μl的血浆(可以储存在-20℃下)来测定血浆胰岛素浓度。结果将各组db/db小鼠与+/+小鼠之间的血浆萄萄糖和血浆甘油三酯浓度之差定为100％并计算经给予所述测试化合物的组中血浆葡萄糖和血浆甘油三酯浓度的下降比例(％)。结果是当给予的测试化合物的剂量为3.2mg/kg时，降血糖活性为19％，而降TG浓度的活性为9％。
工业实用性本发明提供了新型吲哚衍生物及其药物上可接受的盐。这些化合物及其药物上可接受的盐具有降低血糖水平活性或抑制PDE5的活性并可用于预防和治疗葡萄糖耐量异常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病；糖尿病性骨质稀少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)；胰岛素抗性综合征(例如胰岛素受体病、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精貌综合征、Kobberling-Dunnigan综合征、Seip综合征、Lawrence综合征、库欣综合征、肢端肥大症等)；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病(例如心绞痛、心衰等)；高血糖症(例如糖代谢异常诸如进食障碍等)；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)；管状间质病(例如由FK506、环孢菌素诱发的肾病等)；肾衰竭；血管狭窄(例如经皮血管成形术后的血管狭窄)；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；荨麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病(例如过敏性肠病综合征等)；阳痿(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)；肾炎；恶病质(例如由与诸如癌症、结核、内分泌障碍、AIDS等这样的慢性疾病有关的脂解、肌溶解、贫血、浮肿、厌食等所导致的进行性体重下降)；胰腺炎或PTCA后再狭窄。
权利要求
1．一种由通式(Ⅰ)代表的吲哚衍生物或其盐 其中R1代表芳基低级烷基，所述的芳基可以被一个或多个基团所取代，该基团选自下列基团组成的组卤原子、芳基、杂环基、芳基低级烷基、芳基低级链烯基、卤代低级烷基、低级环烷基-低级烷氧基、低级环烷氧基-低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基和链烯基；且R2代表低级烷基、低级链烯基、芳基或杂环基，它们各自可以被卤原子、低级烷基、低级链烯基或芳基所取代。
2．根据权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其中R1是卤代芳基低级烷基，所述的芳基可以被卤代低级烷基、低级环烷基低级烷氧基、低级环烷氧基低级烷基、芳基低级炔基、芳氧基低级烷基、低级硫代烷基、低级烷氧基或低级链烯基所取代。
3．根据权利要求1所述的吲哚衍生物或其盐，其中所述的衍生物选自下列物质组成的组3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(叔丁硫基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苄氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-苯基-苄基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基-吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-((1-溴-萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)-氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基-氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((4-乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(环己基氧基甲基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)吲哚等。
4．一种用于预防和治疗疾病的药物组合物，它包括权利要求1-3中任一项所述的吲哚衍生物或其盐作为活性组分，所预防和治疗的疾病包括葡萄糖耐量异常；糖尿病；糖尿病并发症；胰岛素抗性综合征；卵巢多发性囊肿综合征；高血脂症；动脉硬化；心血管疾病；高血糖症；高血压；肺动脉高血压症；充血性心力衰竭；肾小球病；管状间质病；肾衰竭；血管狭窄；末梢血管病；大脑出血；慢性可逆性梗塞；自身免疫性疾病；过敏性鼻炎；寻麻疹；青光眼；以肠蠕动障碍为特征的疾病；阳痿；肾炎；恶病质；胰腺炎或PTCA后再狭窄。
5．一种制备权利要求1所述的吲哚衍生物的方法，该方法包括下列步骤(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低级烷基 与R1的卤化物或硅烷和对应于R1的醛反应，其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(b)水解步骤(a)中获得的通式(3)的化合物 其中R1具有与权利要求1中相同的含义；和(c)使羧基活化剂且随后使氨磺酰与步骤(b)中获得的通式(4)的化合物反应 其中R1具有与权利要求1中相同的含义。
6．一种制备权利要求1所述的吲哚衍生物的方法，该方法包括下列步骤(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低级烷基 与R1的卤化物或硅烷和对应于R1的醛反应，其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(b)水解步骤(a)中获得的通式(3)的化合物 其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(g)使卤化剂与步骤(b)中获得的通式(4)的化合物反应 其中R1具有与权利要求1中相同的含义；和(h)使氨磺酰与步骤(g)中获得的通式(8)的化合物反应 其中Z代表卤原子且R1具有与权利要求1中相同的含义。
7．一种制备权利要求1所述的吲哚衍生物的方法，该方法包括下列步骤(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低级烷基 与R1的卤化物或硅烷和对应于R1的醛反应，其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(b)水解步骤(a)中获得的通式(3)的化合物 其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(g)使卤化剂与步骤(b)中获得的通式(4)的化合物反应 其中R1具有与权利要求1中相同的含义；(i)使氨或氨水与步骤(g)中获得的通式(8)的化合物反应 其中Z代表卤原子且R1具有与权利要求1中相同的含义；和(j)使磺酰卤与步骤(i)中获得的通式(9)的化合物反应 其中R1具有与权利要求1中相同的含义。
全文摘要
本发明提供了由下列通式(Ⅰ)代表的一种新型吲哚衍生物或其盐,式中R
文档编号C07D409/10GK1303371SQ9980688
公开日2001年7月11日 申请日期1999年4月5日 优先权日1998年4月6日
发明者山崎则次, 井本隆文, 奥照夫, 茅切浩, 尾野村治, 平邑隆弘 申请人:藤泽药品工业株式会社