专利名称：吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是涉及用于治疗偏头痛的化合物和组合物。
已经有人提出了偏头痛的疼痛可能与颅的脉管系统的过分扩张有关，已知的治疗偏头痛的方法包括服用具有血管收缩性质的化合物如麦角胺。然而，麦角胺是一种无选择性的血管收缩药，它使全身的血管都收缩，并且具有所不希望的、潜在危险的副作用。也可通过服用止痛剂通常与止吐剂一起来治疗偏头痛，但这种治疗价值是有限的。
最近，本领域内已介绍了用于治疗偏头痛的吲哚衍生物，这种衍生物是有选择性的类似5HT1受体显效药并呈现出选择性的血管收缩活性。
我们现已发现了一类新的吲哚衍生物，它呈现出类似5HT1受体显效药活性并具有选择性的血管收缩。
因此，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐
其中
R1代表C1-6烷基;
R2代表氢原子或C1-3烷基;
n代表零或1至3的整数;
在此所用的烷基可是直链或支链的烷基，如甲基、乙基或异丙基。合适的C1-6烷基是C1-3烷基如甲基或乙基。
在优选的一类通式(Ⅰ)化合物中，R1代表C1-3烷基，如甲基。
R2可以是氢原子但优选为甲基。
在优选的一类通式(Ⅰ)化合物中，n代表2。
通式(Ⅰ)范围内优选的另一类化合物及其药物上可接受的盐具有下列通式(Ⅰa)
其中R1a代表C1-6(优选C1-3)烷基，如甲基。以及，R2a代表氢原子或C1-3烷基如甲基根据本发明，优选的化合物是3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺酰基)乙基〕-1H-吲哚及其药物上可接受的盐。
合适的药物上可接受的盐是本领域内公知的那些盐。药物上可接受的盐的例子包括与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸化物，氢溴酸化物，磷酸盐，硫酸盐;与有机酸形成的酸加成盐如酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和磺酸盐。药物上不可接受的其他盐可用于通式(Ⅰ)化合物的制备中，这些构成了本发明的另一部分。
本发明的化合物可通过由一种合适的溶剂结晶或蒸发而与溶剂分子结合从而分离出来。这就是说这样的溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的选择性的类似5HT1受体显效药活性和选择性血管收缩活性已在体外得到了证实。此外，本发明的化合物选择性地使麻醉了的狗的颈动脉动脉床收缩，而对血压的影响可以忽略不计。
本发明的化合物可用于治疗与头痛有关的疾病。特别是这些化合物可用于治疗偏头痛、丛集性头痛、慢性发作的偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，以及用于减轻与此有关的症状。
因此，本发明也提供了一种药物组合物，它包括至少一种通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐，它可配制成适合任何给药途径的形式。这些组合物优选采用医药上适用的形式，尤其是适用于人的医药形式。可采用常规的方法，用一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂方便地配制这些组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗特别是用于人的医疗的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物。将了解到用于治疗包括但不局限于使用通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为活性治疗物质。
本发明的另一方面是还提供了在药剂的制备中通式(Ⅰ)化合物的用途，它用于治疗与头痛有关的疾病，特别是偏头痛、丛集性头痛、慢性发作的偏头痛和与血管疾病有关的头痛。
在另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物包括人的方法，该方法包括服用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐，特别是治疗与头痛有关的疾病以及减轻与此有关的症状。
将了解到所涉及的治疗往往包括预防以及减轻所产生的症状。根据本发明，化合物可以未加工的化学制剂给药，但活性成份优选作为一种药物组份。
活性成份适宜于以单位剂量形式存在。合适的单位剂量组份含有活性成份化合物的量为0.1mg至250mg。
根据本发明，化合物可配制成经口、舌下的、颊的、肠胃外的、直肠的或鼻内给药的形式，或配制成适宜采用吸入法或吹入法(经嘴或鼻)给药的形式。
对于口服给药来说，药物组合物可采用的形式，例如采用常规方法，用药物上可接受的赋形剂制成片剂或胶囊。所说赋形剂如粘合剂(如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或湿润剂(如十二烷基磺酸钠)。所说的片剂可采用本领域内公知的方法进行包衣。口服给药的液体制剂可采用如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或将其作成干品，在使用前用水和其他合适的载体配制。这样的液体制剂可采用常规方法用药物上可接受的添加剂来制备，所说添加剂如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或经氢化的食用脂肪);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水载体(如杏仁油、油脂或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于经颊给药来说，组合物可采用用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
本发明的化合物可配制成经注射的肠胃外给药的形式，适宜地为静脉内或皮下注射，如大丸剂注射或连接静脉注射。注射用制剂可以单位剂量形式存在，例如于针剂瓶或多剂的容器中，其中加有防腐剂。
这些组合物可采用多种形式，如处于油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液，它们可含有多种配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性成份也可以粉末形式存在，它用于与合适的载体如无菌的无热原水在使用前进行配制。
本发明的化合物也可配制成经直肠给药的组合物，如栓剂或保留灌肠剂，它们含有常用的栓剂基剂如可可脂或其他甘油脂。
可用类似于配制口服给药的制剂的方法配制舌下给药的片剂。
对于鼻内给药来说，本发明化合物也可采用如液体喷雾或粉剂或滴剂的形式。
对于吸入法给药来说，根据本发明的化合物可方便地由加压筒或喷雾器以气雾喷射的形式进行给药，与此同时使用合适的挥发剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。如采用加压气雾剂给药，可用一个阀来控制剂量单位从而输出一计量的药量。可配制用于吸入器或吹入器的含本发明的化合物和合适的粉剂基料如乳糖或淀粉的粉状混合物的如明胶的胶囊或筒。
将了解到准确的给药量取决于患者的年龄和病情，所用的具体化合物，给药的次数和途径。本发明的化合物既可采用单剂量也可采用分剂量形式给药，可采用一次给药或多次给药，例如每天1至4次。
对于治疗偏头痛的患者(体重约70kg)来说，所推荐的经口、舌下、肠胃外的、颊的或鼻内给药的本发明化合物的剂量为每单位剂量含活性成份0.1-250mg，以此剂量每天给药1-4次。
用于口服给药的单位剂量优选含活性成份2至200mg，如100mg。用于肠胃外给药的单位剂量优选含活性成份0.2至25mg。
优选配制气雾剂组份，以便每一计量的剂量或由加压气雾剂释出“噗”的一吹含本发明的化合物0.2mg至2mg。由吹入器或吸入器给药的胶囊和筒含本发明的化合物0.2mg至20mg。吸入气雾剂的全天的剂量在1mg至250mg范围内，每日可给药几次，如2至8次，每次如给药1，2或3剂量。
用于直肠和舌下给药的本发明化合物的剂量类似于口服给药的剂量。用于鼻内给药的单位剂量优选含有10至100mg的活性成份。
如需要的话，本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂如止痛剂、抗炎剂和止恶心剂一起给药，为便于服用可用常规方法，通过任何适宜的途径进行配制，本领域的普通技术人员很容易了解其合适的剂量。
通式(Ⅰ)化合物可由下面简述的方法制备，它也构成了本发明的另一方面。下面方法中的R1、R2和n如通式(Ⅰ)中所定义，除非另有说明。
根据一般方法(A)，通式(Ⅰ)化合物可由通式(Ⅱ)化合物的环化而制备。
此方法适宜在多磷酸酯存在下，在含一种或多种有机溶剂优选为卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷或其混合物的反应介质中进行。多磷酸酯是根据“有机合成试剂”(Reagents for Organic Synthesis)(Fieser和Fieser，John Wiley和Sons 1967)中介绍的方法，用五氧化二磷、乙醚和氯仿制备的酯的混合物。
另外，该环化可在水或非水介质中，酸催化剂存在下进行。当使用水介质时，这种介质可以是含水有机溶剂，例如含水的醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)或含水的醚(如二恶烷或四氢呋喃)及这些溶剂的混合物，所说的酸催化剂可以是无机酸如浓盐酸、硫酸或多磷酸。(在某些情况下，酸催化剂也起着反应溶剂的作用。)在无水反应介质中，可含有一种或多种醇或醚(如上所述)或酯(如乙酸乙酯)。酸催化剂一般为路易斯酸如三氟化硼、氯化锌或氯化镁。该环化反应适宜在20至200℃优选50至125℃的温度下进行。
根据此方法的一具体实施方案，通式(Ⅰ)化合物可以直接通过通式(Ⅲ)化合物或其盐
与通式(Ⅳ)化合物
或其盐或其被保护的衍生物(如与合适的烷基原甲酸酯形成的乙缩醛)，使用如上所述的合适的条件进行反应来制备。可了解到在此实施方案中所形成的通式(Ⅱ)化合物是作为一种中间体，它可在现场进行反应而生成所需的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要的话，在制备通式(Ⅰ)化合物的方法中，通式(Ⅱ)化合物可作为中间体而分离出来，而其中是将通式(Ⅲ)化合物或其盐或其被保护的衍生物与通式(Ⅳ)化合物或其盐或其被保护的衍生物在水或合适的溶剂如含水醇(如甲醇)中于温度如20至100℃下进行反应。若使用通式(Ⅳ)化合物的乙缩醛或缩酮，则必须在酸(如乙酸或盐酸)存在下进行此反应。
通式(Ⅲ)化合物可由通式(Ⅴ)化合物通过几个常规步骤来制备
例如，用催化剂如披钯木炭催化氢化将通式(Ⅴ)化合物还原得到可用如亚硝酸进行重氮化的胺，此反应产物可用如氯化亚锡进行还原得到通式(Ⅲ)化合物。
根据另一一般方法(B)，其中的n＝2或3的通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅵ)化合物的还原来制备
(其中W代表基团(CH2)n或C2-3链烯基部分，QCH＝CH其中Q是一键或亚甲基，以及Y-Z代表CH-CH2或C＝CH)。
该还原方法可适宜地在氢气和贵金属催化剂如载于木炭上的钯、阮内镍、铂、氧化铂或钌的存在下进行，另外，也可使用均相催化剂如三(三苯膦)氯化钌。
一般方法(B)可在溶剂存在下进行，可以使用含有一种或多种溶剂的无水或含水的反应介质。合适的溶剂包括醇如甲醇或乙醇，酰胺如二甲基甲酰胺，醚如二恶烷，或酯如乙酸乙酯。该反应适宜在-10至+50℃优选约25℃的温度下进行。
通式(Ⅵ)化合物是新的，它构成了本发明的又一特征。
其中的W代表基团QCH＝CH的通式(Ⅵ)化合物可通过通式(Ⅶ)化合物
(其中X代表离去原子或基团如卤素原子例如溴原子)与烯烃R1SO2QCH＝CH2反应来制备。
该反应一般在钯催化剂和碱存在下进行。该催化剂可是如披钯木炭或钯盐。可用作催化剂的钯盐包括有机酸的盐如乙酸盐或无机酸的盐如氯化物或溴化物。所说的碱可以是叔氮碱如三乙胺或三正丁胺，或碱金属的碳酸盐如碳酸钠。此反应可任选地在膦如叔膦例如三苯膦或三邻甲苯基膦存在下进行。当用X代表溴原子的通式(Ⅶ)化合物来进行此反应时，则应有膦存在。
通式(Ⅶ)化合物是一类已知化合物或可由已知化合物用本文中所描述的类似方法制备。
其中的Y-Z代表C＝CH的通式(Ⅵ)化合物可通过通式(Ⅷ)化合物
或其被保护的或活化的衍生物，与通式(Ⅸ)哌啶
或其盐或其被保护的衍生物的缩合来制备。
该缩合反应可在合适的反应介质中在酸或碱的存在下，适宜于25至125℃温度下进行。
可用于上述方法的酸包括有机酸和无机酸如磺酸(如对甲苯磺酸)，羧酸(如乙酸)，优选强无机酸，如多磷酸、硫酸和盐酸。此反应的合适的溶剂包括惰性溶剂如醚(如四氢呋喃或二恶烷)，醇(如乙醇)和氯代烃(如氯仿或四氯化碳)。在某些情况下，酸也可作为反应溶剂。
可用于上述方法的碱包括碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾)、碱金属醇盐(如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐)、碱金属氢化物(如氢化钠)，碱金属氨化物(如氨基化钠)。此反应的合适溶剂包括醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氢呋喃或二恶烷)和二甲基亚砜。
其中的W表示基团QCH＝CH的通式(Ⅷ)中间体可通过式(Ⅶ)的3-未取代的类似物与上述烯烃R1SO2QCH＝CH2缩合而制备。
其中的W代表基团(CH2)n的通式(Ⅷ)中间体可用常用的方法来制备，如将式R1SO-2M+的盐(M代表碱金属如钠)与通式(Ⅹ)化合物进行反应
(其中X如前所定义，R3代表保护基)。
此反应可在溶剂如无水的非质子传递溶剂例如无水二甲基甲酰胺存在下，适宜于室温下进行。
在方法(B)的一具体实施方案中，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅵa)化合物的还原来制备
在方法(B)的另一实施方案中，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅵb)化合物的还原来制备。
根据另一一般方法(C)，可用常用的方法将根据本发明的通式(Ⅰ)化合物转变为本发明的另一化合物。
根据一般方法(C)的一个具体实施方案，可用常用的方法把R2代表氢原子的通式(Ⅰ)化合物烷基化。用合适的烷基化试剂如烷基卤，对甲苯磺酸烷基酯或磺酸二烷基酯即可进行此烷基化反应。该烷基化反应适宜在惰性有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或醚(如四氢呋喃)中优选在碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碱金属的醇盐如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐。此烷基化反应适宜在25至100℃的温度下进行。
根据另一一般方法(D)，通过使通式(Ⅰ)或其盐的被保护的衍生物发生反应除去一个或多个保护基而制备根据本发明的通式(Ⅰ)化合物或其盐。
因此，在制备通式(Ⅰ)化合物或其盐的较早的阶段时，必须和/或需要保护分子中的一个或多个敏感基团以避免不需要的副反应。
用于通式(Ⅰ)化合物的制备中的保护基团可以按照常用的方法来使用。例如参见“有机化学中的保护基团”(Ed.J.F.W.McOmie，plenum Press 1973)或“有机合成中的保护基团”(Theodora W Greene，John Wiley和Sons 1981)。
其中的R2代表氢的通式(Ⅰ)化合物中，基团NR2可通过例如质子化作用或用常用的氨基保护基来保护。这样的基团包括如芳烷基，如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基;酰基，如N-苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。吲哚氨也可以用例如芳烷基，如苄基加以保护。
可以按照常用的方法除去存在的任何氨基保护基。这样，芳烷基如苄基可以通过催化剂(如披钯木炭)存在下的氢解而被除去;酰基如N-苄氧基羰基可以通过用如乙酸中的溴化氢水解或通过还原，如通过催化氢化而被除去。
正如所知道的那样，在上述某些一般方法(A)至(C)中，必需或需要保护所述分子中的任何敏感基团。因此，在任何上述方法(A)至(C)后即可进行通式(Ⅰ)的被保护的衍生物或其盐的去保护作用的反应步骤。
这样，根据本发明的另一方面，如必需和/或需要的话，在任一方法(A)至(C)后，可按任何合适的顺序来进行下列反应。
(ⅰ)除去任何保护基团;和(ⅱ)将通式(Ⅰ)化合物或其盐转变为药物上可接受的盐或其溶剂化物(如水合物)。
如欲将本发明的化合物以盐例如以酸加成盐的形式分离出来，可用适量的酸，优选等当量的酸处理通式(Ⅰ)的游离碱来实现。
同用作制备顺序中的最后的主步骤一样，制备本发明的化合物的上述一般方法也可用于在中间步骤引入所需要的基团以制备所需要的化合物。应注意到，在这种多步骤方法中，应当选择反应顺序以便使反应条件不影响存在于所需最终产物分子中的那些基团。
通过下面的非限制性实施例进一步说明本发明。所有的温度均以℃为单位，氨或NH8为0.88的氨水。
实施例15-〔2-(乙磺酰基)乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸化物(ⅰ).(E)-5-〔2-(乙磺酰基)乙烯基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚将于无水二甲基甲酰胺(10ml)中的乙基乙烯基砜(600mg)，5-溴-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(1.00g)，乙酸钯(50mg)，三-邻-甲苯基膦(244mg)和三乙胺(700mg)的混合物搅拌并于100-110℃下加热4小时。在真空下除去二甲基甲酰胺和三乙胺。残余的树胶状物用二氧化硅柱(140g，Merck 9385)进行色谱分离，以二氯甲烷、乙醇和氨(80∶8∶1)的混合物作洗脱液，得到树胶状物(750mg)。将此物用二氧化硅柱(Merck 9385;100g)再进行色谱分离，以二氯甲烷、乙醇和氨(80∶8∶1)的混合物作洗脱液。合并主要含有产品的洗出液，蒸发得到树胶状物。少数几份洗出液含有少量纯产品。将它们分开保存、合并、蒸发。残余的树胶状物用少量乙酸乙酯和环己烷的混合物结晶。然后将部分晶体用作主批产品从乙酸乙酯和环己烷的混合物中结晶出来的晶种。将两批固体产品合并并在真空下干燥，得到粉状的标题化合物(310mg)，熔点98-102℃。
T.l.C.SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH3)(100∶8∶1)。产品Rf为0.3。
(ⅱ)5-〔2-(乙磺酰基)乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸化物于室温、大气压下，用10%钯/碳(50% W/W与H2O，330mg)作催化剂，对处于乙醇(40ml)，2N盐酸(0.7ml)和水(5ml;加入以使某些沉淀的起始原料的盐酸化物溶解)的混合物中的步骤(ⅰ)的产物(280mg)的溶液进行氢化。1小时后，当吸收了22ml(0.92mmol)氢气时，使反应停止。将混合物过滤并将滤液蒸发，得到泡沫状物质(302mg)。该泡沫状物质经乙醇(约3ml)结晶，得到粉状的标题化合物(196mg)，熔点229-232℃。
T.l.C.SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH3100∶8∶1)。产物的Rf为0.25。
实测值C，56.6;H，7.4;N，7.2;Cl，9.6。
C18H26N2O2S.HCl.0.45H2O的计算值C，57.0;H，7.4;N，7.4;Cl，9.35%水的分析含水1.72%(W/W)。
实施例2(3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺酰基)乙基〕-1H-吲哚
(ⅰ)5-溴-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚盐酸化物把1-甲基-4-哌啶酮(4.0ml)加到5-溴-1H-吲哚(5.00g)的甲醇氢氧化钾(2M;43ml)溶液中，将搅拌下的此溶液加热回流17小时。冷却该混合物，滤出固体物质，得到标题的游离碱(7.00g)，为白色结晶固体。
将该碱样品(0.61g)悬浮在甲醇(8ml)中，并用乙醚氯化氢处理。得到的溶液用乙醚(约80ml)稀释，沉淀出灰白色固体盐(0.64g)。用2-丙醇重结晶得到标题化合物。
T.l.C.(SiO2乙酸乙酯∶2-丙醇∶水∶氢氧化铵)(50∶30∶16∶4)Rf0.62。
实测值C，51.1;H，4.9;N，8.3;
C14H15BrN2·HCl的计算值C，51.3;H，4.9;N，8.55%。
(ⅱ)(E)-5-(2-(甲磺酰基)乙烯基〕3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚在100℃、氮气氛中，将处于无水二甲基甲酰胺(15ml)中的步骤(ⅰ)的产物(1.0g)，甲基乙烯基砜(0.437g)三-邻-甲苯基膦(0.21g)，乙酸钯(0.046g)及三乙胺(0.96ml)的混合物搅拌10小时。加入甲基乙烯基砜(0.218g)，再过3小时加入乙酸钯(0.046g)。在100℃下连续搅拌18小时后加入另一份乙酸钯(0.046g)，在100℃下再继续搅拌6小时。将棕黑色悬浮液蒸发至干，残余物通过色谱法(Merck 9385二氧化硅)纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(0.164gg)，为浅绿黄色粉末。
T.l.C.(SiO2二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶8∶1))Rf0.15。
(ⅲ)3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔(2-甲磺酰基)乙基〕-1H-吲哚在10%载于碳上的氧化钯(1.5g，50%水的膏状物，在乙醇(25ml)中预还原)的存在下，对步骤(ⅱ)产物(0.42g)的乙醇(50ml)和2N盐酸(5ml)溶液进行氢化。催化作用连续进行18小时左右。滤出催化剂，蒸去溶剂得到泡沫状物。该物质通过色谱法纯化(Merck 9385二氧化硅，洗脱液∶二氯甲烷/乙醇/氨(100/8/1))，得到无色树胶状物(0.2g)。再次色谱法纯化(Merck 9385二氧化硅)，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(150∶8∶1)洗脱，得到一种半固体物质，经无水乙醚研制得到白色粉末状标题化合物(0.077g)，熔点120-122℃。
T.l.C.〔SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(100∶8∶1)〕;Rf0.25。
实施例33-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔2-(甲磺酰基)乙基〕-1H-吲哚盐酸化物在10%载于碳上的氧化钯(2.7g，50%水的膏状物，在乙醇(30ml)中预还原)的存在下，对含有2N盐酸(5ml)的实施例2步骤(ⅱ)的粗产品的乙醇(80ml)溶液进行氢化。该催化作用连续进行72小时。用通常的方法除去催化剂和溶剂，残余的棕色树胶状物用无水乙醇结晶，得到浅褐色粉状标题化合物(0.42g)。熔点245-250℃。
T.l.C.(SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨＝100∶8∶1);Rf0.2。
实施例43-(1-甲基-4-哌啶基)-5-〔(甲磺酰基)甲基〕-1H-吲哚(ⅰ)4-〔(甲磺酰基)甲基〕苯胺在室温和加压下，对含有催化量的钯/碳(10%，预氢化，0.5g)的1-〔(甲磺酰基)甲基〕-4-硝基苯(4g)的乙酸乙酯(300ml)溶液进行氢化，直至停止吸收氢气(1400ml，1小时)。滤出催化剂，滤饼用热乙醇(2×80ml)洗涤。合并滤液，在真空下浓缩，得到标题化合物(1.9g)，为浅黄色结晶固体，熔点167-168℃。
T.l.C.SiO2，乙醇∶氯仿5∶95，Rf0.2。
实测值C，51.7;H，6.0;N，7.4。
C6H11NO2S的计算值C，51.9;H，6.0;N，7.6%。
(ⅱ)4-〔(甲磺酰基)甲基〕苯基肼盐酸化物将搅拌下的步骤(ⅰ)产物(1.24g)的稀盐酸(5N，20ml)溶液冷却到-2℃后，在15分钟内滴入亚硝酸钠(0.46g)的水(5ml)溶液。在-2℃下搅拌15分钟后，将处于浓盐酸(5ml)中的氯化亚锡(6g)一次加入到此剧烈搅拌下的黄色溶液中。0℃下经30分钟后，使得到的奶油状悬浮液在90分钟内升到室温，滤出固体，用乙醚(2×50ml)洗涤，真空干燥过夜，得到白色固体标题化合物(0.82g)。
T.l.C.SiO2，正丁醇∶水∶乙酸(4∶2∶1)，Rf0.55。
(ⅲ)1-甲基-4-哌啶乙醛，2-〔4-〔(甲磺酰基)甲基〕苯基〕腙将处于水(100ml)中的步骤(ⅱ)的产物(游离碱)(118g)和4-(2，2-二甲氧基乙基)-1-甲基哌啶(1.33g)进行搅拌，加入2N盐酸(6.5ml)。将此混合物在室温下搅拌2小时，用2N碳酸钠水溶液进行碱化。用氯仿(3×100ml)萃取混合物，萃取液用盐水(200ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗的腙(2.25g)，为橘红色油液。
T.l.C.SiO2(50∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)Rf0.40。
(ⅳ)5-〔(甲磺酰基)甲基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚在氮气氛中，将步骤(ⅲ)的产物(2.25g)的二氯甲烷(100ml)溶液与多磷酸酯(10g)一起搅拌回流2小时。将该混合物倾入冰(约100ml)中，搅拌1小时，用氯仿(3×50ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色泡沫状物(2.04g)。通过硅胶(100g Merck 7729)柱色谱法将其纯化。依次用75∶8∶1及50∶8∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脱，得到黄色油状吲哚(514mg)。用硅胶(50g Merck 7729)柱色谱法进一步纯化，用50∶8∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脱，得到白色泡沫状产物(453mg)。
水分析，实测值1.01%，相当于存在0.38mol当量。
实测值C，57.8;H，6.6;N，8.1。
C16H22N2S·0.22CHCl30.38H2O的计算值C，57.4;H，6.8;N，8.25%。
T.l.C.SiO2(50∶8∶1二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺)Rf0.33。
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐的制备方法
其中R1代表C1-6烷基；R2代表氢原子或C1-3烷基；n代表零或1至3的整数；该方法包括(A).环化通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2和n如权利要求1中所定义或(B)、还原通式(Ⅵ)化合物
其中R1和R2如权利要求1中所定义，W代表基团(CH2)n(其中n如权利要求1中所定义)或由式QCH=CH表示的C2-3链烯基，以及Y-Z代表CH-CH2或C=CH；或(C)使另一通式(Ⅰ)化合物发生互变反应；或(D)使通式(Ⅰ)化合物或其盐的被保护的衍生物发生反应除去一个或多个保护基以及如果必要或需要的话，使由方法(A)至(D)的任一方法所得的化合物发生一次或两次其他的反应，它包括ⅰ).除去任何保护基ⅱ).将通式(Ⅰ)化合物或其盐转化为其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1代表C1-3烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R2代表C1-3烷基。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R2代表甲基。
5.根据权利要求1至4的任一权利要求的方法，其中n是1或2。
6.根据权利要求1至4的任一权利要求的方法，其中n是2。
7.根据权利要求1的方法，其中产物是5-〔2-(甲磺酰基)乙基〕-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚或其药物上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7的任一权利要求的方法，其中在方法(A)中反应是在20至200℃的温度下进行。
9.根据权利要求1至7的任一权利要求的方法，其中在方法(B)中反应是在氢气和催化剂存在下于-10至+50℃的温度下进行。
10.根据权利要求1至7的任一权利要求的方法，其中在方法(C)中R2代表烷基的通式(Ⅰ)化合物是通过相应的R2代表氢原子的通式(Ⅰ)化合物的烷基化而制备的。
11.一种制备药物组合物的方法，它包括将如权利要求1中所定义的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂一起混合。
全文摘要
本发明披露了通式(I)化合物及其药物上可接受的盐RRn代表零或1至3的整数；这些化合物用于治疗偏头痛，丛集性头痛，慢性发作的偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。本发明也披露了它们的制备方法和中间体以及含有它们的药物组合物。
文档编号A61P9/00GK1058778SQ9010759
公开日1992年2月19日 申请日期1990年8月9日 优先权日1989年2月10日
发明者彼得·查尔斯·诺思, 马丁·雷德帕思·约翰逊, 阿历山大·威廉·奥克斯福德 申请人:格拉克索公司