制备新头孢菌素衍生物的方法

专利名称：制备新头孢菌素衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及新的含有β-内酰胺的化合物，具体讲是涉及一类新的头孢菌素衍生物，它们的制备方法和应用。这些化合物具有抗菌性能，因此可用于治疗由各种有机体引起的人类和动物的细菌感染。
已有报导7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧亚氨基乙酰氨基〕头孢菌素衍生物中的一小类具体化合物是那些在3-位上具有取代基-CH2S-Het的化合物，在此“Het”是可被任意取代的杂环基团。EP-A-O 248 645(Tanabe Seiyaku)特别公开了一类这样的化合物，其中“Het”是吡啶鎓环(通过环碳原子链接)，在吡啶鎓氮上可任意地被酰氨基取代，例如N-乙酰衍生物，并与〔2-氧代吡咯烷-3-基〕氧亚氨基取代基结合。
此外，EP-A-O 153079(Meiji Seika Kaisha)一般地公开了另一类这样的化合物，其中“Het”是双环杂环体系，它包含与碳环稠合的吡啶鎓环(通过环碳原子键接)，并可在吡啶鎓氮上被氨基取代，可任意地被烷基取代。但没有给出它们的任何实例。
现已发现，适于吡啶鎓氮的取代基范围可大大地扩展，可得到一类具有很高抗菌活性的头孢菌素衍生物。
据此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其盐
其中Y1是氧、硫、-SO-、-SO2-或CH2;
R1是氢或氨基保护基;
R2是(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C8)环烯基，这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及氢或芳基;
CO2R3是羧基或羧酸盐阴离子，或基团R3是可容易除去的羧基保护基;
Y2是下式基团
其中
(以下称为环QⅡ)是吡啶鎓基团，该基团通过环碳原子与硫键合，并可在可被取代的环碳上被至多4个取代基任意取代，其中两个取代基可连接形成杂环或碳环的残余部分;
R4和R5可相同或不同，选自氢、R6基团、甲酰基、-COR6基团、-COR7基团、-SO2R6基团、或可容易除去的氨基保护基，其中R6是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)炔基，这些基团中的一个可任意地被取代，以及芳基或杂环基，R7是-OR6基团、氨基、-NHR6基团或-NR6R6(两个R6基团可相同或不同);或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成脒或杂环基团;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亚烷基、(C2-C7)环亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或杂芳基(C1-C6)亚烷基，在亚烷基或环亚烷基部分可任意地被取代;
Y3是氮或CH;
X是无机或有机阴离子;
n是0或1，条件是当(ⅰ)CO2R3是羧酸盐时，n是0;当(ⅱ)CO2R3是羧基或R3基团是容易除去的羧基保护基时，则n是1;阴离子X以适当的化学计量比存在以平衡在吡啶鎓基团上的正电荷。
Y2基团的实例包括例如式(a)、(b)和(c)基团
其中式(a)中，吡啶鎓环通过环碳原子与硫键接，m是3～5的整数，R4和R5可相同或不同，代表氢，或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(b)中，环Q1如前所定义(条件是两个取代基不一起形成-(CH2)m-残基，其中m如前所定义)，R4和R5可相同或不同，代表氢或可被任意取代的(C1-C6)烷基;
式(c)中，Q1环如前所定义，R4是氢或可被任意取代的(C1-C6)烷基，R5是(C2-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)炔基、这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及芳基或杂环基;或者R4和R5分别独立地选自(C2-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)炔基，这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及芳基、杂环基，或可容易除去的氨基保护基;或者R4是-COR8或-SO2R9，R5是氢;或者R4是甲酰基、-COR8、-SO2R9、或-COR10，R5是甲酰基、-COR8、-SO2R9、R9或-COR10，其中R8是-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R9(两个R9可相同或不同)或R11，R9是R10或R11，R10是可被任意取代的(C1-C6)烷基，R11是(C3-C7)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基;这些基团中的每一个基团都可被任意取代，以及芳基或杂环基;或者R4和R5一起与它们所连的氮原子形成脒或杂环基团;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亚烷基、(C3-C7)环亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或杂芳基(C1-C6)亚烷基团，在亚烷基或环亚烷基部分可任意地被取代。
应该理解，式(Ⅰ)化合物是季盐类，并且在吡啶鎓基团上的正电荷必须总是被相反的阴离子平衡。相反的阴离子可以分子内负电荷基团存在，例如羧酸盐阴离子CO2R3(当n为0时)，或者以外阴离子X存在(当n为1时)。
还应理解，在式(Ⅰ)化合物中存在有一个或多个手性中心，例如在肟醚化基团中。本发明包括每一手性中心的单个R和S形式，以及它们的混合物。
适当的(C1-C12)烷基包括含有1～12个碳原子的支链和直链烷基。较好的烷基含有1～6个碳原子，例如甲基或乙基。
适当的(C2-C12)链烯基包括含有2～12个碳原子的直链和支链链烯基。较好的链烯基包含2～6个碳原子，例如丙烯基和丁烯基。
适当的(C2-C12)炔基包括含有2～12个碳原子的直链和支链炔基。较好的炔基包含2～6个碳原子，例如丙炔基和丁炔基。
适当的(C2-C7)环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。
适当的(C5-C8)环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
当在此使用术语“芳基”的，它包括苯基和萘基，每个基团可任意地被至多5个取代基取代，较好为至多3个取代基。
当在此使用术语“杂环基”和“杂环的”时，除非另有说明，一般包括芳香的和非芳香的单环和稠环，每个环可适当含有至多4个选自氧、硫和氮的杂原子，该环可是未取代的或被例如至多3个取代基取代的，每个杂环可适当地含有4～7个环原子，较好地为5或6个环原子。稠合杂环体系可包括碳环并且必需包括至少一个杂环。
当上述各基团如烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、亚烷基、环亚烷基、脒、吡啶鎓、Q1环、芳基或杂环基被任意地取代时，除非另有说明，其中可能的取代基的一些实例包括最多3个选自下述的基团(可相同或不同)(ⅰ)卤素、氰基、叠氮基、硝基、苯二甲酰亚氨基、甲酰基、羧基、羧酸盐、磺酰基、磺酸盐、或氧代;
(ⅱ)氨基、肼基、胍基、氨基甲酰基或磺酰氨基，在每一个这些基团中，氮原子可被1个或2个选自小标题(ⅳ)、(ⅴ)和(ⅵ)所列基团的基团(可相同或不同)进一步任意取代;
(ⅲ)羟基、氧亚氨基或巯基，在这些基团中的每一个基团中，氢可被小标题(ⅳ)、(ⅴ)和(ⅵ)所列基团中的一个取代;
(ⅳ)RP基团，其中RP代表芳基或杂环基;
(ⅴ)Rq基团，其中Rq代表(C1-C6)烷基、(C2-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烯基或(C2-C6)炔基，其中每个基团可进一步被至多3个选自小标题(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅵ)所列基团的基团取代(可相同或不同);
(ⅵ)RPCO-、RPOCO-、RqCO-、RqOCO-、RPSO-、RPSO2-、RqSO-、或RqSO2-基团，其中RP和Rq分别如小标题(ⅳ)和(ⅴ)定义。
在此使用的术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘。
存在于如前所定义的可任意被取代的R2基团上的较好取代基选自羧基、酯化的羧基、羟基、烷氧基、氰基、氨基甲酰基、N-取代的氨基甲酰基、芳氧基、芳烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氨基、取代的氨基、卤素、硝基、叠氮基、甲酰基、酰基、酰氧基、苯二甲酰亚氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基、芳烷氧基-羰基氨基、芳基和杂环基。
烷基、环烷基、链烯基、环烯基、亚烷基、环亚烷基、炔基或脒基上的较好取代基选自卤素、氰基、叠氮基、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、磺基(Sulphono)、氨磺酰、一或二(C1-C6)烷基氨磺酰、氨基、一和二(C1-C6)烷基氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、芳基、杂环基、羟基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、氧代、芳基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷亚磺酰基和(C1-C6)烷磺酰基。
适用于芳基的较好取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、巯基、羟基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、甲酰基和(C1-C6)烷基羰基。
用于杂环基团(包括吡啶鎓或Q1环)的较好取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、氨基、一和二(C1-C6)烷基氨基、酰氨基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、芳基和氧代基团。
合适的氨基保护基R1、R4或R5是本技术领域已知的，可在通常条件下除去而不会破坏分子的剩余部分。保护氨基和断裂所得被保护衍生物的方法在参考文献中有详细讨论，例如T.W.Greene所著“有机合成中的保护基团”(Wiley-Interscience，New York，1981)。特别适用的保护基包括例如酰胺类或氨基甲酸酯类。
这类氨基保护基的实例包括(C1-C6)链烷酰基;苯甲酰基;在苯环上被1个或2个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、卤素或硝基的取代基任意取代的苯甲基;(C1-C4)烷氧基羰基、苯甲氧基羰基或象上述苯甲基那样被取代的三苯甲游基;烯丙氧基羰基，三氯乙氧基羰基或氯乙酰基。
对于R2来说，适当的基团包括例如氢、可任意被取代的(C1-C6)烷基和可任意被取代的(C2-C7)环烷基。
对于R2来说，较好的基团是甲基，它可任意地被芳基取代，并可任意地被羧基进一步取代。适当的芳基是3，4-二羟苯基，并可任意地被羧基取代。
R2基团的具体实例包括氢、甲基、1-羧基-1-甲基乙基、环戊基、乙基、羧基(3，4-二羟苯基)甲基和(亚甲二氧基)苯甲基，其中特别好的是羧基(3，4-二羟苯基)甲基。
R4和R5的合适基团包括例如(C1-C6)烷基、(C2-C7)环烷基、(C2-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C7)炔基，上述的每一个基团可任意地被取代，以及氢、杂环基、可被任意取代的(C1-C6)烷基羰基、氨基甲酰基、可被任意取代的(C1-C6)烷基氨基甲酰基、芳基羰基及杂环基羰基，或R4和R5可一起形成可被任意取代的(C1-C6)亚烷基，或者R4和R5与它们相连的氮一起形成杂环基。
R4和R5基团的具体实例包括氢、甲基、乙基、羧甲基、甲氧乙基、氰甲基、炔丙基、4-羧基-丁-1-基、2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基、环丙基甲基、丙基、环戊基、丙-2-烯-1-基、丁基、己基、异丙基、2-羟乙基、吡啶基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、氯代吡啶基、吡嗪基、咪唑啉基、苯并吡嗪烷基(benzopyrazidinyl)、乙酰基、苯甲酰基、3，4-二羟苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、2-呋喃酰基、3，4-二羟肉桂酰基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基。R4和R5一起形成(C1-C6)亚烷基的具体实例是亚丙基。
R4和R5基团与它们相连的氮一起形成可被任意取代的杂环基的具体实例包括哌嗪基、三唑基、吡咯烷基和哌啶基。当用作为易除去保护基的时候，对R4和R5基团的适用基团包括酰胺类和氨基甲酸酯类，例如叔丁氧基羰基。
用于Q环的吡啶鎓基的适当取代基包括(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基和(C1-C6)烷基如甲基。当两个这种取代基连结形成碳环的残基时，它们可由可被任意取代的(C1-C6)亚烷基提供，例如亚丙基，这样Y2是2，3-环戊烯并吡啶鎓。
可易除去的羧基保护基R3包括例如酯基，后者包括药学上可接受的在体内可水解的酯基。
本发明化合物以两种或多种互变异构体形式存在，例如，具有下列部分结构的那些化合物
本发明化合物可以顺式或反式异构体存在，或者以含有至少75%一种异构体，较好的是至少90%一种异构体的顺式和反式异构体的混合物存在。
当在此使用时，术语顺式和反式代表相对于羧酰胺基团而言OR2基团的构型，顺式构型(有时称为Z构型)代表下式
反式构型(有时称为E构型)代表下式
本发明较好的化合物是顺式异构体，式(Ⅱ)化合物
其中R1R2、R3、X、Y1、Y2、Y3和n如前述定义。
应认识到本发明的范围还包括作为式(Ⅰ)化合物中的可能的取代基而存在下的任何羧基的盐类和羧基被保护的衍生物，其中包括在体内可水解的酯类。另外，本发明的范围还包括作为式(Ⅰ)化合物中的任意取代基存在的氨基或取代氨基的酸加成盐。
应认识到，在Y2基团中，吡啶鎓环可通过相对于吡啶鎓氮是α-、β-或γ-的环碳原子与硫链接，较好的是通过α-或γ-环碳原子，最好是通过γ-环碳原子。
因为本发明的β-内酰胺抗菌素化合物可用于药物组合物中，所以可以容易地理解式(Ⅰ)中较好的化合物是药学上可接受的，即式(Ⅰa)化合物或其可药用盐类或其可药用的在体内可水解的酯类
其中R2、Y1、Y2、Y3、和n如前所定义(条件是R4或R5不是易除去的氨基保护基)，CO2R基是羧基或羧酸盐阴离子，Z是以合适化学计量比例存在的可药用的无机或有机阴离子，以来平衡在Y2基团的吡啶鎓环上的正电荷。
当阴离子是无机阴离子时，适宜的Z包括氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根(即1/3PO3-4)和硫酸根(即1/2SO2-4);而当阴离子是有机阴离子时，适宜的Z包括乙酸根、马来酸氢根、甲基磺酸根、柠檬酸二氢根和富马酸氢根。
其中R3是氢的式(Ⅰ)化合物的非药用盐类主要用作制备其中R3是氢的式(Ⅰ)化合物及其药用盐类的中间体。
式(Ⅰ)化合物的盐类可用常用方法用盐交换法制备。
类似地，式(Ⅰ)的羧基被保护的衍生物，也就是R3是易除去的羧基保护基的式(Ⅰ)化合物，可以用作为制备R3是氢的式(Ⅰ)化合物或者可药用盐的中间体。对于R3讲，易除去的羧基保护基有其中包括可药用的在体内可水解的酯基的酯基。
从前述可知，在(Ⅰa)化合物中，还存在一小类式(Ⅰb)化合物
其中R1、Y1、Y2、和Y3同式(Ⅰa)所定义;
式(Ⅰb)化合物也被称为内铵盐，内铵盐定义为具有孤立的不相邻的阳离子和阴离子部位的不带电化合物，并且没有氢原子与阳离子部位键接。
在式(Ⅰa)化合物中，还存在有第二小类化合物，即式(Ⅰc)化合物
其中R2、Y1、Y2、Y3和Z如式(Ⅰa)所定义。
因为本发明的β-丙酰胺抗菌素化合物可用于药物组合物中，因而还应理解每种应得到基本纯的形式，例如至少50%纯度，较适宜的是至少75%纯度，最好至少95%纯度(百分数基于Wt/Wt)。化合物的不纯物可用来制备用于药物组合物的较纯物形式。虽然本发明中间体化合物的纯度没有严格要求，但是容易理解基本纯的形式可较好地用于β-丙酰胺抗菌素化合物。如果可能的话，本发明化合物最好以结晶形式得到。
当本发明的某些化合物可用有机溶剂结晶化或重结晶时，结晶用溶剂可存在于结晶产物中。本发明包括这些溶剂化物。类似地，本发明的某些化合物可用含水溶剂来结晶或重结晶。在这种情况下，可形成水合作用的水。本发明包括由例如冷冻干燥方法产生的化学计量的水合物以及含有各种量水的化合物。
对于-CO2R3基团适用的易除去的羧基保护基包括形成羧酸酯衍生物的基团，包括在体内可水解的酯类。该衍生物较好的是易于裂解的一类。
适当的可形成酯的羧基保护基是在通常条件下可除去的基团。对于R3，这类基团包括苯甲基、对甲氧基苯甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯基甲基、三苯基甲基、金刚烷基、2-苯甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、对甲苯磺酰乙基、甲氧基甲基、甲硅烷基、甲锡烷基或含磷基团，式-N＝CHR12(R12是芳基或杂环基)的肟基，或如下定义的在体内可水解的酯基。
适宜的可药用的并在体内可水解的酯基的实例包括那些在人体内易于断裂，剩下母酸或其盐的基团。这类适宜的酯基包括含有式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)部分的酯基
其中Ra是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C7)环烷基、甲基或苯基;Rb是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苯甲基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C2-C7)环烷基、1-氨基(C1-C6)烷基、或1-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基;或Ra和Rb一起形成可被1个或2个甲氧基任意取代的1，2-亚苯基;Rc是可被甲基或乙基任意取代的(C1-C6)亚烷基，Rd和Re分别是(C1-C6)烷基;Rf是(C1-C6)烷基;Rg是氢或可被至多3个选自氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任意取代的苯基;Y4是氧或NH。
适宜的可药用并在体内可水解的酯基的实例包括如酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、α-乙酰氧基乙基、α-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基和(1-氨基乙基)羰氧基甲基;烷氧基氧基烷基如乙氧基羰氧基甲基和α-乙氧基羰氧基乙基;二烷基氨基烷基，特别是二低级烷基氨基烷基如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基;内酯基如2-苯并〔c〕呋喃酮基和二甲氧基2-苯并〔c〕呋喃酮基;以及与第二个β-内酰胺抗菌素或β-内酰胺酶抑制剂相连的酯。
另外一些可药用的并在体内可水解的酯基是下式基团
其中R13是氢、(C1-C6)烷基或苯基。
式(Ⅰ)化合物的羧基的适当的可药用盐包括金属盐例如铝盐、碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐;以及铵或取代的铵盐，例如下述胺的盐低级烷基胺如三乙胺、羟基低级烷基胺如2-羟乙胺、双(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺、环烷基胺如二环己基胺、普鲁卡因、二(苯甲基)胺、N，N-二(苯甲基)乙二胺、1-ephenamine、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、N-苯甲基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N′-双脱氢枞胺、乙二胺或N-甲基葡糖胺;或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸，或吡啶类碱如吡啶、可力丁或喹啉;或已经用来与已知的青霉素和头孢菌素形成盐的其它胺类。其它有用的盐包括锂盐和银盐。
如前所述的式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)和(Ⅱ)化合物中的一类特别的化合物是其中Y1是硫或亚砜的那些化合物。
本发明的具体化合物包括下列化合物以及它们的可药用盐和在体内可水解的酯〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊基氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(异亚丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔1-(环戊基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-丁基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-异丙基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-羟基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)〔(R，S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羟基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基肉桂酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-(2-糠酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(3，4-(亚甲二氧基)苯甲基氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐-1-氧化物;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐。
本发明的抗菌素化合物可按照本技术领域中关于其它抗菌素的已知技术和方法配制，从而能以任何常规的方式供人服用或供兽医上使用。因而本发明的范围包括了含有本发明抗菌素化合物例如式(Ⅰ)的可药用化合物或其盐或在体内可水解的酯以及药用载体或赋形剂的药用组合物。该组合物可制成以任何适当途径如口服或肠胃外给药，或局部给药的制剂。通常的给药方式是通过肠胃外给药。该组合物的制剂形式可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖锭、乳膏剂或液体制剂如口服用的或无菌的肠胃外用的溶液或悬浮液。用于口服的片剂和胶囊可制成单位剂量形式，并可以含有常用的赋形剂如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填料例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸;制片润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂例如土豆淀粉;或可用的润湿剂如月桂基硫酸钠。片剂可按通常制药中已知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者是干产品，在使用前再与水或适当的其它载体结合使用。这类液体制剂可含有常用的添加剂，例如悬浮剂如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化的食品脂;乳化剂如卵磷酯、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(可包括食品脂)如扁桃仁油、油性酯、甘油、丙二醇或乙醇;防腐蚀剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸;如果需要，还可加入常用的香味剂或着色剂。栓剂可含有常用的栓剂基物如可可-黄油或其它甘油酯。
对于肠胃外给药，液体单位剂量形式是利用所述化合物和无菌载体、最好是水制备的。根据所用载体和浓度，化合物可悬浮在载体中或溶于载体。在制备溶液时，化合物可溶于注射用水中，并在装入适当的管子或安瓿瓶和密封之前过滤灭菌。较好的是，各种试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶于载体中。为了加强稳定性，组合物在装入药瓶之后冷冻，并在真空下除去水。然后，将干的冻干粉末封入药瓶中，再附带一瓶注射用水，以便在使用前混合成液体。肠胃外给药的悬浮液也是用基本相同的方法制备，不同之处是化合物悬浮在载体中，而不是溶解，不能采用过滤灭菌法。化合物在悬浮在无菌载体中之前，可暴露在氧化乙烯下灭菌。较好的是，组合物中含有表面活性剂或润湿剂，以便使化合物能均匀分布。
按照不同的给药方式，组合物可含有0.1%～99.5%(重量)，较好为10～60%(重量)活性物质。当组合物是剂量单位时，每个单位含有50～500mg活性组分较好。根据不同的给药途径和次数，用于成人治疗的剂量为平均每个成年病人(体重70公斤)每天100mg～12g例如每天1500mg较好。这种剂量大约相当于每天每公斤1.5～170mg。适当的剂量是每天1～6g。
日剂量的适当使用方法是在24小时内分几次给药本发明化合物。一般讲，250mg每天分4次给药，但是实际上，最适于每个病人的给药剂量和次数随病人的年龄、体重和反应而变化，并且医生也可选用较高或较低剂量以及不同的给药次数。这些剂量方案包括在本发明范围内。
当本发明的式(Ⅰ)可药用化合物或其盐或其在体内可水解的酯以上述剂量范围用药时，没有毒性作用。
本发明抗菌素组合物可在本发明组合物中是单独的治疗剂，或者与其它抗菌素和/或β-内酰胺酶抑制剂联合使用。
较好的是，该组合物还包含式(Ⅲ)化合物或其可药用的盐或酯
其中A是羟基;取代的羟基;巯基;SO2R14基团，其中R14是(C1-C6)烷基;取代的巯基;氨基;一或二(烃基)取代的氨基;一或二酰基氨基;可被任意取代的三唑基;或可被任意取代的四唑基;正如EP-A-0053893所述(Beecham Groap plc)。
另一类较好的组合物包括式(Ⅰ)的可药用抗菌素化合物或其盐或其在体内可水解的酯和可药用载体或赋形剂，以及式(Ⅳ)的β-内酰胺酶抑制剂或其可药用盐或在体内可水解的酯
其中B是氢、卤素或下式基团
其中R15和R16可相同或不同，分别是氢、(C1-C6)烷氧基羰基或羧基或其可药用盐。
其它适用的β-内酰胺酶抑制剂包括6-亚烷基penems，如EP-A-0041768和EP-A-0154132所述。
其它适用的β-内酰胺酶抑制剂包括6β-溴青霉烷酸及其盐和在体内可水解的酯，以及6β-碘青霉烷酸及其盐和在体内可水解的酯。
含有β-内酰胺酶抑制剂的本发明组合物可用常用方法配制。
本发明还包括治疗人类和动物的细菌感染的方法，该方法包括给用治疗有效量的本发明式(Ⅰa)抗菌素化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯。
另一方面，本发明还提供了将式(Ⅰa)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯用于治疗细菌感染的药物制备中。
本发明式(Ⅰa)的可药用抗菌素化合物或其盐或其在体内可水解的酯可有效地杀灭各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，并可用来治疗包括免疫失调病人的各种各样细菌感染。
在许多其它应用中，本发明式(Ⅰa)的可药物化合物或其盐或其在体内可水解的酯可较好地用于治疗人类的呼吸道和尿道感染，还可用来治疗牛乳腺炎。
本发明抗菌活性化合物的特殊优点是它们对β-内酰胺酶是稳定的，因而它们可有效地抵抗产生β-内酰胺酶的生物。
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括用式(Ⅵ)硫代吡啶酮化合物处理式(Ⅴ)化合物
其中R1、R2、R3、Y1和Y3如前所定义，R17是离去基团;并且其中的任何反应性基团是被保护的;
其中下文中称为Q2环的下式基团在反应过程中可就地转化成Y2基团(如前述定义)的核;
R4和R5如前所定义;
条件是当R17是酰氧基时，-CO2R3必须是游离酸形式或其盐;
然后，如果需要，可进行一步或多步下列步骤ⅰ)将每一个或R2、R3、R4和R5基团中的任何一个转化为不同的R2、R3、R4和R5基团;
ⅱ)除去任何保护基;或ⅲ)将产物转化成盐。
在上述方法结束时和下面所述其它制备式(Ⅰ)化合物的方法中，必需除去保护基团。脱保护可用本技术领域任何常用已知方法进行，所述方法不产生任何不希望的值得重视的付反应。
适当的离去基团R17包括卤素如氯、溴或碘，或酰氧基如乙酰氧基。对于R17较好的基团是氯和碘。
该反应希望在溶剂中进行。例如可用水或对于起始化合物是惰性的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，或其混合物。在其它因素中，反应温度和时间取决于起始化合物和所用溶剂，但是反应通常是在0～100℃的范围内选定的温度下进行，而时间是从几分钟至几天的选定时间。
其中R17是酰氧基的式(Ⅴ)化合物可用与BucourtR.，等人在Tetrahedron(1978，34，2233)中所述方法类似的方法制备。
其中R17是卤素的式(Ⅴ)化合物可用常用方法从容易得到的起始物制备，例如使如下所定义的其中R17是卤素的式(Ⅸ)和式(Ⅺ)化合物偶联。
较好的式(Ⅴ)化合物包括盐类和酯类，其中R3如前所定义，特别是R3是二苯基甲基、对甲氧基苯甲基或三甲基甲硅烷基。
式(Ⅵ)化合物的制备是用与Ibrahim El-Sayad El-Kholy等人在J.Het.Chem(1974，11，487)上所述方法类似的方法，用式(Ⅶ)的肼衍生物处理相应的硫代吡喃酮进行的
其中R4和R5如前所定义。
或者，式(Ⅵ)化合物的制备是按照常用方法用例如Lawess on试剂或五硫化二磷处理相应的吡啶酮进行。适当的吡啶酮可按照Freemen等人在J.Amer.Chem.Soc.(1947，69，858)中所述方法制备。
包括在式(Ⅵ)化合物内的有式(Ⅵa)和(Ⅵb)小类化合物
其中R4和R5如前述定义，其中4-或2-硫代吡啶酮可在可被任意取代的环碳上被至多4个取代基取代，其中两个取代基可连接形成杂环或碳环的残基。
应该理解，在前述的方法中还存在其中式(Ⅴ)化合物中Y1是硫、-SO-或-SO2-的特殊方法。
式(Ⅰ)化合物还可这样适当制备，即用式(Ⅸ)酸的N-酰化衍生物处理式(Ⅷ)化合物或其盐
其中X、Y1、Y2和n如前所定义，RX是氢或易除去的羧基保护基，而7β-氨基可被能使酰化反应进行的基团任意取代;任何反应性基团可被保护;
其中R2如前所定义，Y5是下式基团
或可转化成此基团的基团，R1如前所定义;
其中任何反应性基团可被保护;
此后，如果需要可进行一步或多步下列步骤(ⅰ)除去任何保护基，包括氨基保护基R1;
(ⅱ)将RX基团转化成R3基团;
(ⅲ)将产物转化成盐;
(ⅳ)将可转化成Y5的基团转化成Y5，或(ⅴ)将每一个或R4和R5基团中的任何一个转化成不同的R4和R5基团。
可进行酰化反应并可任意存在在式(Ⅷ)起始物的氨基上的合适基团包括甲硅烷基、甲锡烷基和含磷基，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三烷基锡如三正丁基锡，式-PR18R19的含磷基，其中R18是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或二烷基氨基，R18与R19相同或是卤素，或者R18和R19一起形成环;适当的这类含磷基是-P(OC2H5)2、-P(C2H5)2，
在酰化反应之前，可就地引入到式(Ⅷ)化合物中的氨基上的基团是三甲基甲硅烷基。
(Ⅸ)酸的合适反应性N-酰化衍生物可用于上述方法中。
合适的N-酰化衍生物包括酰卤，较好的是酰氯或酰溴。
用酰卤进行的酰化反应可在酸结合剂存在下进行，例如季胺(如吡啶或二甲基苯胺)、分子筛、无机碱(如碳酸钙或碳酸氢钠)、乙酰胺的甲硅基化衍生物〔如三甲基甲硅烷基乙酰胺或N，O-双(三甲基甲硅烷基乙酰胺)〕或氧杂环丙烷，这些结合剂可结合在酰化反应中释放出的氢卤酸。氧杂环丙烷较好的是(C1-C6)-1，2-亚烷基氧化物，如氧化乙烯或氧化丙烯。用酰卤进行的酰化反应可在-50℃～+50℃，最好在-20℃～+20℃下进行，反应在水性或非水性介质中进行，如水、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烯，或其混合物。另外，反应可在不与水混溶的溶剂的不稳定乳液中进行，特别是脂族酯或酮，如甲基异丁基酮或乙酸丁酯。较好的溶剂包括四氢呋喃和无水氯代烃，特别是二氯甲烷。
酰卤的制备是通过酸(Ⅸ)或其盐或适当的衍生物与卤化剂(如氯化剂或溴化剂)如五氯化二磷、氯氧化磷、亚硫酰氯、草酰氯或光气反应进行的。
可用于上述方法的酸(Ⅸ)的其它合适衍生物包括活泼酯如甲硅烷基酯。合适的甲硅烷基酯包括如三(C1-C6)烷基甲硅烷基酯，特别是三甲基甲硅烷基酯。
酸(Ⅸ)的其它合适的N-酰化衍生物包括对称和混合酸酐。合适的混合酸酐有烷氧基甲酸酐，或与例如碳酸单酯、三甲基乙酸、硫代乙酸、二苯基乙酸、苯甲酸、磷酸(如磷酸、亚磷酸和次膦酸)或芳香或脂肪磺酸(如对甲苯磺酸或甲磺酸)形成的酸酐。酸(Ⅸ)的较好N-酰化衍生物是与甲磺酸形成的混合酸酐。
当使用对称酸酐时，反应可在2，6-二甲基吡啶为催化剂下进行。
当使用混合酸酐时，N-酰化衍生物较好的是在有机碱如三乙胺和/或N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适溶液如DMF或二氯甲烷并在-50℃～100℃下进行制备。另外，N-酰化衍生物可由式(Ⅸ)酸的碱金属盐如钠盐，在合适的溶剂如DMF和-50℃至室温下进行制备。这样制得的式(Ⅸ)酸的N-酰化衍生物再与式(Ⅷ)化合物反应。酰化反应通常在-50℃～+50℃温度下和合适的溶剂如水、乙腈、DMF或二氯甲烷中进行。该反应可在合适碱如三乙胺、碳酸氢钠、吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下进行。
酸(Ⅸ)的另一些N-酰化衍生物是酰基叠氮或活性酯如与氰基甲醇、对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、硫代苯酚、卤代酚(包括五氯苯酚)、单甲氧基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或8-羟基喹啉形成的酯;或酰胺如N-酰基糖精、N-酰基噻唑烷-2-硫酮或N-酰基邻苯二甲酰亚胺;或由酸(Ⅸ)与肟反应制得的亚烷基亚胺酯。
式(Ⅸ)酸的其它N-酰衍生物是式(Ⅹ)的硫代酯
其中R1、R2和Y3如前所定义，而下式部分
代表5元或6元杂环，除了氮原子外，它可含有1个或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子，该杂环可被取代或与本身可被取代的苯环稠合。
由式(Ⅸ)酸制得的较好硫代酯酰化剂是硫代酯(Ⅹa)或(Ⅹb)
其中R1、R2和Y3如前所定义。
式(Ⅹa)和(Ⅹb)化合物的制备是按照与EP-A-0037380(Biochemie GmbH)所述类似的方法，在三苯膦存在下，将酸(Ⅸ)分别用2，2′-二吡啶基二硫化物或2，2′-二苯并噻唑基二硫化物反应进行的。通常，在式(Ⅹa)和(Ⅹb)化合物中，R1是氢。
酸(Ⅸ)的其它合适N-酰化衍生物包括就地与缩合剂反应形成的活性中间体，缩合剂有如碳化二亚胺，如N，N′-二乙基-、二正丙基-或二异丙基-碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N′-〔3-(二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺;适当的羰基化合物例如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-羰基二(三唑);异噁唑啉鎓盐如N-乙基-5-苯基异噁唑啉鎓-3-磺酸盐或N-叔丁基-5-甲基异噁唑啉鎓高氯酸盐;或N-烷氧基羰基-2-烷氧基-1，2-二氢喹啉如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉。其它缩合剂包括路易斯酸(例如BBr3·C6H6)，或磷酸缩合剂如二乙基磷酰氰。缩合反应较好地是在有机反应介质中进行，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、苯、二噁烷或四氢呋喃。
形成酸(Ⅸ)的N-酰化衍生物的另一种方法是用一种溶液或悬浮液处理式(Ⅸ)酸，该溶液或悬浮液的制备是通过向含有低级酰季胺(较好为N，N-二甲基甲酰胺)的卤代烃溶剂(较好为二氯甲烷)中加入羰基卤化物(较好为草酰氯)或磷酰卤或氯氧化磷进行的。然后，这样制得的酸(Ⅸ)N-酰化衍生物与式(Ⅷ)化合物反应。酰化反应通常在-40℃～+30℃下进行，如果需要可存在酸结合剂如吡啶、三甲基甲硅烷基乙酰胺或N，O-双(三甲基甲硅烷基乙酰胺)。也可任意地加入催化剂如4-二甲氨基吡啶。对于上述酰化反应较好的溶剂是二氯甲烷。
在式(Ⅸ)中间体中，较好的氨基保护基R1是三苯甲基，该R1基团可以适当地用甲酸或三氟乙酸处理从式(Ⅰ)产物中除去。
式(Ⅸ)化合物可按照与GB2025398A所公开的类似的方法和按照Takasugi等人在J.Antibiotics(1983，36，846)中所述的类似的方法和EP-A-0 210815(Beecham Group plc)改进的方法制备。
式(Ⅷ)化合物是新的，并在式(Ⅰ)化合物的制备中是有用的中间体。
据此，本发明的另一方面提供了前述定义的式(Ⅷ)化合物。
在此，式(Ⅷ)化合物，特别是如前述的式(Ⅰ)化合物的中间体可如下制备使式(Ⅺ)化合物或其酸加成盐与前述的式(Ⅵ)化合物反应
其中R3、R17和Y1如前所定义，7β-氨基可用氨基保护基保护;条件是当R17是酰氧基时，-CO2R3基团必须是游离酸或其盐;然后，如果需要可进行下列的一步或多步反应(ⅰ)将每一个或R4和R5基团中的任何一个转化成不同的R4和R5基团;
(ⅱ)除去任何保护基;或(ⅲ)R3基团转化成RX基团。
如前所定义的式(Ⅴ)化合物的制备是如下进行的使如前所定义的式(Ⅸ)化合物或其衍生物(其中7β-氨基被允许进行酰化反应的基团取代、任何反应性基团可被保护)与前所定义的式(Ⅸ)酸的N-酰化衍生物反应，然后，如果需要，进行下列的一步或多步反应(ⅰ)除去任何保护基;
(ⅱ)将R17基团用另一个R17基团取代;
(ⅲ)将可转化成Y5的基团转化成Y5。
式(Ⅺ)化合物是众所周知的和易得的。
其中Y1是硫、-SO-或-SO2-的式(Ⅰ)化合物可用本技术领域已知的方法相互转化。
如前所定义的式(Ⅵ)硫代吡啶酮，特别是式(Ⅵc)硫代吡啶酮是制备如前所定义式(Ⅰ)和式(Ⅷ)化合物的有用的中间体;
其中R4和R5如前所定义，X是0或3～5的整数。
据此，本发明的另一方面提供了如前所定义的式(Ⅵ)化合物，但不包括1-(被任意取代的)氨基-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮;
1-(被任意取代的)氨基-3，5-二苯基-4-硫代吡啶酮;和1-(被任意取代的)氨基-3-(羟基或甲氧基)-2-甲基-4-硫代吡啶酮。
式(Ⅵ)化合物的较好的一小类是如前述所定义的式(Ⅵc)化合物。
式(Ⅵ)化合物的合适实例包括1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁氧羰基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-丁基-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-脲基-4-硫代吡啶酮;
1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;
1-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;
1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮;
1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁基羰基氨基)-2，3-环戊烯并-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(2，3-二氮杂萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
以及其不带氨基保护基如叔丁氧基羰基、羟基保护基如4-甲氧基苯甲氧基或羧基保护基如4-二苯基甲氧基的相应类似物。
式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物可用相似于上述的适于制备式(Ⅰ)化合物的方法制备，不同之处是式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物的制备方法还包括，如果需要，将产物转化成可药用盐或在体内可水解的可药用的酯。
式(Ⅰb)的内铵盐类转化为式(Ⅰc)的盐类的反应以及相反的反应可用已知方法容易地进行。例如用稀的无机酸如盐酸和硫酸来处理式(Ⅰb)内铵盐制得式(Ⅰc)盐类。
式(Ⅰc)的季盐也可用常用方法通过盐交换制得，例如用离子交换树脂。
本发明的抗菌素化合物对许多种革兰氏阴性和革兰氏阳性生物都有效，其中包括E.coli，例如ESS、JT4、JT425和NCTC10418;Pseudomrnas SPP.例如PS.aeruginosa如10662和Dalgleish;Serratia marces cens US32;Klebsiella aerogenes A;Enterobacter Cloacae NI;P.mirabilis例如C977和889;P.morganii;P.rettgeri B.subticis;Staph.awrens例如Qxford和Russell;N.catarrhalis 1502。
下列的实例说明了本发明化合物的制备方法。
制备11-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮
a)1-甲基肼羧酸叔丁酯将N-甲基肼(1.6ml;0.03mol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(6.6g，0.03mol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴定处理，并搅拌90分钟。混合物从粘性残余物中滗出，并加二氯甲烷蒸发二次，加二氯甲烷/甲苯蒸发一次，每次蒸发至最小体积，得到标题化合物(4g，97%);δH(CDCl3)1.47(9H，S)，和3.03(3H，S)。
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮1-甲基肼羧酸叔丁酯(0.5g，3.4mmol)和4-硫代吡喃酮(0.34g，3mmol)的乙醇(20ml)溶液回流24小时。溶液蒸发至干，产物用硅胶层析法纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物(0.55g，76%);
δH(CDCl3)1.47(9H，s)，3.37(3H，s)，7.19和7.32(4H，ABq，J 7Hz);λmax(EtOH)356nm(E 29050 dm3mol-1cm-1)(实测值M+，240.0945，C11H16N2O2S理论值M，240.0932).
c)1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(1g，4.16mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理，并搅拌2.5小时。当反应完成后，将混合物蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯中。产物提取到用碳酸氢钠保持pH为6.8的水中。将水蒸发至小体积，然后用蒸发法把产物吸附到硅胶上。产物用硅胶层析纯化，用乙醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到标题化合物(0.4g，67%)。
νmax(KBr)1685，1605，1523 and 1108cm-1;δH(CDCl3)2.95(3H，d，J 6Hz)，5.46(1H，q，J 6Hz)，和7.34(4H，s);M+140.
制备21-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液用N，N-二甲基肼(0.76ml，10mmol)处理，并在室温下搅拌3小时。减压下蒸掉溶剂，残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷以及二氯甲烷与乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.069g，45%);δ(CDCl3)7.55(4H，s)2.88(6H，s);M+154。
制备31-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮肼基甲酸叔丁酯(0.13g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.11g，1.0mmol)在乙醇中加热回流2小时。将冷却混合物，用丙酮稀释，然后减压下蒸发。用硅胶60层析纯化，用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到含有痕量未反应的肼基甲酸叔丁酯的标题化合物(0.49g)。
νmax(KBr)1745，1611，和1503cm-1;δH(CDCl3)1.51(9H，s)，和7.33(4H，s);M+226.
制备41-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮
a)1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮4-吡喃酮(1g，10.4mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)在乙醇中加热回流48小时。溶剂逐渐地从混合物中蒸馏出，残余物在硅胶60层析纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到标题化合物(1.16g，50%);
νmax(KBr)1723，1630，和1550cm-1;δH1.54(9H，s)，6.47(2H，d)，和7.60(2H，d);M+210.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.057g，0.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液依次用碳酸钾(0.035g，0.25mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.04ml，0.25mmol)处理。反应混合物搅拌0.5小时，减压下蒸出，用硅胶60层析，乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到含有痕量溶剂的标题化合物(0.09g);
νmax(CH2Cl2)1740，1735(sh)，1635，和1590cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，1.51(9H，s)，4.33(2H，s)，6.37(2H，d)，和7.70(2H，d);M+324.
(c)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮4(b)制得的产物(0.09g，0.25mmol)的甲苯(5ml)溶液用Lawesson试剂(0.057g，0.14mmol)处理。混合物在80℃下加热5分钟，冷却，然后用硅胶60层析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.081g，95%);
νmax(CH2Cl2)1740，1615，和1115cm-1;δH(CDCl3)1.49(9H，s)，1.72(9H，s)，4.41(2H，s)，和7.42(4H，s);M+340.
制备51-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.23g，1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中用碳酸钾(0.14g，1.0mmol)处理，然后用乙基碘(0.08ml，1.0mmol)处理。将混合物搅拌1小时后减压下蒸发，硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到标题化合物(0.124g，49%);
δH(CDCl3)1.21(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，3.82(2H，q，J 7Hz)，6.44(2H，d，J 8Hz)，和7.41(2H，d，J 8Hz);M+238.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮用与上述制备4(c)相类似的方法，使(a)的产物反应，得到标题化合物νmax(CH2Cl2)1725，1620，and 1598cm-1;δH(CDCl3)1.23(3H，t，J 7Hz)，1.48(9H，s)，3.95(2H，m)，7.0-7.7(4H，m);M+254.
制备61-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮将1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪(0.145g，1.0mmol)在乙醇(5ml)中用4-吡喃酮(0.112g，1.0mmol)处理，在氩气下加热回流6.0小时。减压下蒸发溶剂，残余物用硅胶60(＜230目ASTM)层析，用乙醇/二氯甲烷(1/4)洗脱，得到标题化合物(0.09g，38%)。
制备71-〔(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮将(3S)-1-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环丁烷(0.1g，0.5mmol)和4-硫代吡喃酮(0.056g，0.5mmol)溶于吡啶(5ml)中，在40℃下加热4小时，然后在35℃下加热18小时。减压下除去挥发物，残余物用硅胶60层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.036g，25%);
νmax(CH2Cl2)1805，1710和1615cm-1;δH(CDCl3)1.46(9H，s)，4.00(1H，t，J 5Hz)，4.12-4.19(1H，m)，4.43-4.58(1H，m)，5.40(1H，d，J 7Hz)，和7.40(4H，s).
制备81-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.23g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中依次用碳酸钾(0.14g，1.0mmol)和环丙基甲基溴(0.1g，1.0mmol)处理。反应混合物搅拌3小时，减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到标题化合物(0.22g，76%);
νmax(KBr)1708，1649，1629，and 1583cm-1;δH(CDCl3)0.18(2H，q，J 5Hz)，0.59(2H，m)，0.88-1.04(1H，m)1.45(9H，s)，3.54(2H，d，J 7Hz)，6.40(2H，d，J 6Hz)，和7.30(2H，d，J 6Hz);M+264.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备8(a)产物(0.22g，0.8mmol)在甲苯(5ml)中用Lawesson试剂(0.17g，0.4mmol)处理，在80℃下加热1小时。混合物放置冷却，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.079g，35%);
δH(CDCl3)0.19(2H，q，J 5.5Hz)，0.60(2H，q，J 5.5Hz)，0.88(1H，t，J 5.5Hz)，1.29(9H，s)，3.62(2H，d，J 7Hz)，和7.2-7.8(4H，m);M+280.
制备91-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-吡啶酮(ⅰ)将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.21g，1.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中依次用50%氢化钠的油分散液(0.048g，1.0mmol)和环丙基溴(1.0ml，12.5mmol)处理。搅拌48小时，然后在减压下蒸发混合物。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.042g，17%);
δH(CDCl3)1.37(9H，s)，4.24(2H，d，J 9Hz)，5.0-5.9(3H，m)，6.35(2H，m)，和7.26(2H，m);M+250.
(ⅱ)将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.42g，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中用碳酸钾(0.3g，2.2mmol)和环丙基溴(1.0ml，12.5mmol)处理。混合物搅拌12天，然后，减压下蒸发并用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.046g，9%)。
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备9(a)的产物(0.199g，0.48mmol)与Lawesson试剂(0.194g，0.48mmol)一起在甲苯(5ml)中在80℃下加热2小时，然后冷却。用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/50)洗脱，得到标题化合物(0.089g，70%);
νmax(KBr)1711，和1615cm-1;δH(CDCl3)1.46(9H，s)，4.26(2H，d，J 7Hz)，5.10-5.40(2H，m)，5.62-5.77(1H，m)，7.03(2H，d，J 6Hz)，和7.39(2H，d，J 6Hz);M+266.
制备101-氨基-4-硫代吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.155g，0.69mmol)用三氟乙酸(2.0ml，26mmol)处理，并搅拌5分钟。反应混合物用甲苯(1ml)稀释，在减压下蒸发至干。残余物溶于水中，加入碳酸氢钠水溶液调节PH至6.5。用乙醚洗涤该溶液，并减压蒸发。粗产物用硅胶60层析纯化，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物;
νmax(KBr)1684 and 1624cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)7.41(2H，d，J 7Hz)，和7.50(2H，d，J 7Hz);M+126.
制备111-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.047mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸钾(0.064g，0.047mmol)和碘丙烷(0.081g，0.047mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，减压下蒸发。用硅胶60纯化，乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.098g，82%);
δH(CDCl3)0.98(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，1.53-1.68(2H，m)3.62(2H，t，J 7.5Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.21(2H，d，J 8Hz);M+252.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备11(a)的产物(0.098g，0.39mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.15g，0.37mmol)处理，并在80℃下加热0.5小时。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.05g，48%);
δH(CDCl3)0.96(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，1.5-1.65(2H，m)，3.64(2H，t，J 7Hz)，7.03(2H，d，J 7Hz)，和7.40(2H，d，J 7Hz);M+268.
(c)1-〔N-丙基氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备11(b)的产物(0.2g，0.75mmol)溶于三氟乙酸(3ml)中。将反应混合物搅拌10分钟，加入甲苯(10ml)，并于减压下蒸发。再加入两份甲苯(每份10ml)，再于减压下蒸发。加入水(10ml)，用碳酸氢钠水溶液调节PH至7.2。用二氯甲烷提取产物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.074g，59%);
δH(CDCl3)1.0(3H，t，J 7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，3.09(2H，t，J 7Hz)，和7.29-7.38(4H，m);M+168.
制备121-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸钾(0.128g，0.94mmol)和1-碘环戊烷(0.184g，0.94mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.109g，41%);
δH(CDCl3)，1.45(9H，s)，1.5-2.07(8H，m)，4.5-4.62(1H，m)，6.4(2H，d，J 8Hz)和7.2(2H，d，J 8Hz);M+278.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备12(a)的产物0.104g，0.37mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.15g，0.37mmol)处理并在氩气下于80℃加热0.5小时。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.042g，37%);
δH(CDCl3)特别是1.45(9H，s)，1.5-2.25(8H，m)，4.5-4.65(1H，m)，7.25和7.6(4H，2s);M+294.
制备131-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中依次用碳酸钾(0.31g，0.95mmol)和烯丙基溴(0.114g，0.94mmol)处理。反应混合物搅拌1小时后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.185g，78%);与制备9(a)的产物相同(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基-4-硫代吡啶酮将制备13(a)的产物(0.185g，0.74mmol)在甲苯(15ml)中用Lawesson试剂(0.225g，0.56mmol)处理，并在80℃下加热0.5小时。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.09g，46%);与制备9(b)产物相同。
制备141-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸钾(0.66g，0.47mmol)和1-溴丁烷(0.065g，0.47mmol)处理。混合物搅拌4小时，然后减压下蒸发。用硅胶60层析纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.088g，70%);
δH(CDCl3)0.96(3H，t，J 7Hz)，1.3-1.64(4H，m)，1.45(9H，s)，3.66(2H，t，J 7Hz)，6.32(2H，d，J 7Hz)，7.21(2H，d，J 7Hz);M+266.
(b)1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备14(a)的产物(0.88g，0.33mmol)在甲苯(10ml)用Lawesson试剂(0.13g，0.32mmol)处理，并在80℃下加热0.5小时。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1∶9)为洗脱液，得到标题化合物(0.053g，57%);
δH(CDCl3)0.95(3H，t，J 7Hz)1.25-1.63(4H，m)，1.45(9H，s)，3.67(2H，t，J 7.5Hz)，7.02(2H，d，J 7.5Hz)，和7.40(2H，d，J 7.5Hz);M+282.
制备151-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸钾(0.132g，0.95mmol)和1-溴己烷(0.203g，1.22mmol)处理。将混合物搅拌18小时，然后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，δH(CDCl3)0.89(3H，t，J 6Hz)，1.21-1.76(17H，m)，3.65(2H，t，J 7.5Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.21(2H，d，J 8Hz);M+294.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备15(a)的产物(0.28g，0.95mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.38g，0.94mmol)处理，并在80℃下加热35分钟。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.179g，66%);
δH(CDCl3)0.89(3H，t，J 6Hz)，1.23-1.70(8H，m)，1.45(9H，s)，3.67(2H，t，J 7.5Hz)，7.02(2H，d，J 7Hz)，和7.4(2H，d，J 7Hz)M+310.
制备161-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸钾(0.132g，0.95mmol)和2-溴丙烷(0.152g，1.22mmol)处理。混合物搅拌24小时，然后减压蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.116g，49%);
δH(CDCl3)1.21(6H，d，J 7Hz)，1.44(9H，s)，4.61(1H，t，J 7Hz)，6.33(2H，d，J 8Hz)和7.15(2H，d，J 8Hz);M+252.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备16(a)的产物(0.116g，0.46mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.124g，0.31mmol)处理，并在80℃下加热35分钟。冷却混合物，用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.05g，41%);
δH(CDCl3)1.22(6H，d，J 7Hz)，1.45(9H，s)，4.65(1H，t，J 7Hz)，6.96(2H，d，J 7Hz)，和7.38(2H，d，J 7Hz)M+268.
制备171-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)肼将2-羟乙基肼(0.228g，3.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中用二碳酸二叔丁基酯(0.65g，3.0mmol)处理。将反应混合物搅拌0.75小时，然后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.413g，78%);
δH(CDCl3)1.48(9H，s)，3.58(2H，t，J 4.5Hz)3.83(2H，t，J 4.5Hz)，和3.3-4.0(1H，brs).
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)肼(0.413g，2.37mmol)在乙醇(10ml)中用4-硫代吡喃酮(0.16g，1.43mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌18小时，然后冷却并在减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.351g，91%);
δH(CDCl3)，1.47(9H，s)，3.30-3.95(5H，m)，和7.32(4H，d，J 5Hz);M+270.
制备182-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和2-〔(Z)-(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和a)〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺盐和〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的S-(-)-α-甲基苯甲基胺盐〔RS〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲基酯(3.6g，6.56mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，用三氟乙酸(10ml)处理，并搅拌2小时。混合物用甲苯(50ml)稀释，减压下蒸发至干。残余物用己烷(2×200ml)研制，然后溶于丙酮(30ml)中。所得溶液用(R)-(+)-α-甲基苯甲基胺(0.84ml，6.53mmol)处理，30分钟后，过滤收集固体物，用丙酮洗涤，得到〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺盐(1.05g，60%);21D+189°(C0.05在EtOH中);δH(CDCl3)1.48(3H，d，J 6Hz)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，4.25(1H，q，J 6Hz)，5.76(1H，s)，7.00-7.50(8H，m)，和7.60-7.70(4H，s).
将上述滤液在减压下蒸发，并在稀盐酸和乙酸乙酯间分配。干燥(MgSO4)乙酸乙酯层，减压下蒸发至干。残余物溶于丙酮(15ml)，用S-(-)-α-甲基苯甲基胺(0.69ml，5.3mmol)处理。30分钟后，过滤收集固体物，用丙酮洗涤，得到〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的S-(-)-α-甲基苯甲基胺盐(1.07g，67%);
δH(CDCl3)1.50(3H，d，J 6Hz)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，4.28(1H，q，J 6Hz)，5.78(1H，s)，7.05-7.50(8H，m)，和7.70(4H，s).
b)〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲基酯将〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺盐(1.31g，2.45mmol)在稀盐酸和乙酸乙酯间分配。干燥乙酸乙酯层，用过量的二苯基重氮甲烷处理。在减压下蒸发溶液，用硅胶60层析纯化残余物，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合物(1.4g，98%);
δH(CDCl3)，2.21(6H，s)，6.00(1H，s)，6.87(1H，s)，7.00-7.60(13H，m)，和7.65-7.75(4H，m).
c)2-〔(Z)-〔S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸将〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸二苯甲基酯(1.36g，2.35mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，并冷却至-60℃。用甲基肼(0.125ml，2.35mmol)处理该溶液，并让温度慢慢地升至+5℃。然后在环境温度下搅拌混合物1小时。过滤除去固体物，减压下蒸发滤液至干。残余物溶于甲醇(40ml)中，并用2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)二羟乙酸(0.95g，2.3mmol)处理。2小时后，减压下蒸发反应混合物至干。用硅胶60层析，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(1.15g，58%);
δH(CDCl3)2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，6.00(1H，s)，6.76(1H，s)，6.85(1H，s)，和6.90-7.40(29H，m).
d)2-〔(Z)-〔R〕-(二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸该标题化合物按照制备18(b)和(c)所述方法，从〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亚氨基氧基)乙酸的〔S〕-(-)-α-甲基苯甲基胺盐(1.20g，2.28mmol)制得(0.91g，47%);
δH(CDCl3)，2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，6.01(1H，s)，6.79(1H，s)，6.85(1H，s)，和6.90-7.40(29H，m).
制备191-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-环戊烯并-4-硫代吡啶酮a)2，3-环戊烯并-4-硫代吡喃酮将2，3-环戊烯并-4-吡喃酮(0.56g，4.12mmol)(G.Jager.Justus Liebigs Ann.Chem.，1976.1689～1712)在甲苯(30ml)中在氩气下和80℃下与Lawesson试剂(1.67g，4.13mmol)一起加热，并搅拌40分钟，然后冷却，用硅胶60层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.506g，81%);
δH[(CD3)2CO]2.0-2.16(2H，m)，2.7-2.81(2H，m)，2.81-3.0(2H，m)，7.00(1H，d，J 5.34)，和7.83(1H，d，J 5.33);MH+153.
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-环戊烯并-4-硫代吡啶酮将2，3-环戊烯并-4-硫代吡喃酮(0.125g，0.82mmol)在乙醇(8ml)中用叔丁基肼基甲酸酯(0.108g，0.82mmol)处理，并在氩气下加热回流4天。减压下蒸发溶剂，残余物用硅胶60层析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.083g，38%);
δH(CDCl3)1.4-1.63(9H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.68-3.08(4H，m)，7.04(1H，d，J 7Hz)，和7.11(1H，d，J 7Hz);M+266.
制备201-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮将4-硫代吡喃酮(0.112g，1mmol)和2-肼并吡啶(0.109g，1mmol)在乙醇(5ml)中加热回流7小时，冷却，蒸发至干，残余物层析，得到标题化合物(0.035g，17%);
νmax(KBr)3430，1616和1572cm-1;δH(CDCl3+(CD3)2SO)6.59(1H，d，J 8.3Hz)，6.91(1H，dd，J 6.6和7.6Hz)，7.33和7.42(4H，2ABq，J 7.2Hz)，7.58(1H，m)，8.18(1H，d，J 4.6Hz)，和10.12(1H，br s，exch.);M+203.
制备211-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基〕氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.105g，0.5mmol)在含4-氯代甲基-3，5-二甲基异噁唑(0.072g，0.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中用碳酸钾粉末(0.07g，0.5mmol)处理。将反应物搅拌2小时，用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(2份)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物层析，得到标题化合物(0.142g，90%);
νmax(KBr)1718，1646，1628和1586cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，4.62(2H，s)，6.29(2H，d，J 7.8Hz)，和6.96(2H，d，J 7.8Hz);M+319.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基〕氨基〕-4-硫代吡啶酮在80℃下，向制备21(a)的产物(0.133g，0.42mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液中加入Lawesson试剂(0.084g，0.21mmol)。将混合物搅拌20分钟，冷却，滗出溶液，用硅胶层析，得到标题产物(0.90g，64%);
νmax(KBr)1728，和1616cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，4.63(2H，s)，6.76(2H，d，J 7.4Hz)，和7.31(2H，d，J 7.4Hz);M+335.
c)1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮向制备21(b)的产物(0.083g，0.35mmol)在二氯甲烷(5.2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.57ml，10.5mmol)，并将混合物搅拌3小时。蒸发溶液至较小体积，并滴加到剧烈搅拌的乙醚(50ml)中。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题产物(0.033g，57%);
νmax(KBr)1611和1530cm-1;δH(CDCl3+(CD3)2SO)2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，3.95(2H，s)，7.31(2H，d，J 7Hz)，和7.38(2H，d，J 7Hz);M+235.
制备221-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮将1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.21g，1.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中依次用三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和乙酐(0.15ml，1.6mmol)处理，并搅拌5分钟。用硅胶60纯化，用2%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题产物(0.17g，62%);
νmax(CH2Cl2)1700和1615cm-1;δH(CDCl3)2.02(3H，s)，3.40(3H，s)，7.08(2H，d，J 7.5Hz)，和7.41(2H，d，J 7.5Hz);M+182.
制备231-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.36mmol)在二氯甲烷(2ml)中用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)处理，然后用溶于二氯甲烷(5ml)的对硝基苯甲酰氯(0.066g，0.36mmol)处理，并搅拌0.5小时。用硅胶60纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.092mg，89%);
δH[(CD3)2SO]3.36(3H，s)，7.8(2H，brs)，7.96(2H，s)，7.99(2H，s)，和8.35(2H，brs);M+289.
制备241-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮使1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.078g，0.56mmol)、三乙胺(0.056g，0.56mmol)和对茴香酰氯(0.095g，0.56mmol)在四氢呋喃中反应0.5小时，然后用硅胶60层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.148g，96%);
νmax(CHCl3)1670和1615cm-1;δH(CDCl3)3.49(3H，s)，3.80(3H，s)，6.86(2H，d，J 8Hz)，7.11和7.3(4H，2d，J 7Hz)，和7.44(2H，d，J 8Hz);M+274.
制备251-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮使1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.090g，0.64mmol)、三乙胺(0.09ml，0.64mmol)和2-糠酰氯(0.084g，0.64mmol)在二氯甲烷(15ml)中反应0.5小时，然后用硅胶60纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.138g，92%);
νmax(CHCl3)1660和1615cm-1;δH(CDCl3/CD3OD)3.55(3H，s)，6.46(1H，dd，J 2和4Hz)，6.90(1H，d，J 4Hz)，7.29(2H，s)，7.38(2H，s)，和7.45(1H，brs);M+234.
制备261-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸4-甲氧基苯甲酯将3，4-二羟苯甲酸(3.08g，0.02mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，用4-甲氧基苯甲基氯(10ml，0.07mol)和碳酸钾(10g，0.07mol)处理。将混合物温热至60℃维持6小时，然后搅拌过夜。使该混合物在水和乙酸乙酯间分配。有机相用水仔细地洗涤，产物用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物(6.48g，63%)。
b)3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸将3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸4-甲氧基苯甲酯(6.48g，0.013mol)悬浮在乙醇中，用2.5N氢氧化钠水溶液(7.6ml，0.015mol)处理。将混合物温热至60℃维持4小时。蒸发该混合物至小体积，再在水和乙酸乙酯间分配。水层再用乙酸乙酯洗涤，然后酸化，用乙酸乙酯提取。随着乙酸乙酯溶液浓缩，产物从溶液中沉淀出，过滤，得到标题化合物(4.36g，87%)。
c)N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酰基)-N-甲基肼将3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸(0.792g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，用N，N-二异丙基乙胺(0.35ml，2.0mmol)处理。将溶液冷至-40℃，用甲磺酰氯(0.15ml，2.0mmol)处理。将混合物温热至室温维持10分钟，然后再冷却至-40℃，在-40℃下加到甲基肼(0.215ml，4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将混合物温热至室温维持1.5小时，然后在减压下蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.823g，94%);
δH(CDCl3)3.08(3H，s)，3.74(6H，s)，4.25(2H，brs)，5.03(4H，s)，和6.70-7.40(11H，m).
d)1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮将N-(3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酰基〕-N-甲基肼(0.80g，1.8mmol)与4-硫代吡喃酮(0.224g，2.0mmol)在乙醇(60ml)中加热回流48小时。减压下蒸发后，用硅胶60纯化，得到标题化合物(0.404g，43%);
νmax.(KBr)1656，1612，和1513cm-1;δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.88(6H，s)，5.02(2H，s)，5.07(2H，s)，6.90-7.30(7H，m)，6.85(2H，d)，J 9Hz)，和7.30(2H，d，J 9Hz);M+516.
制备271-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮a)N-苯甲酰基-N-甲基肼将甲基肼(0.212ml，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，用苯甲酰氯(0.232ml，2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加处理。搅拌0.5小时后，溶液蒸发至干。残余物在水和乙酸乙酯间分配。干燥有机相，减压下蒸发，得到标题化合物(0.20g，65%);
δH(CDCl3)3.13(3H，s)，4.5(2H，brs)，和7.30(5H，s).
b)1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮将N-苯甲酰基-N-甲基肼(0.20g，1.3mmol)与4-硫代吡喃酮(0.15g，1.3mmol)在乙醇(10ml)一起加热回流28小时。蒸发溶剂，产物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.114g，36%);
δH(CDCl3)3.50(3H，s)，7.09(2H，d，J 8Hz)，7.12(2H，d，J 8Hz)，和7.43(5H，s).
制备281-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂酰〕-N-甲基肼应用制备26的方法，用3，4-二羟基肉桂酸代替3，4-二羟基苯甲酸，制得本标题化合物;
δH(CDCl3)3.25(3H，s)，3.86(6H，s)，3.95(2H，brs)，5.05(4H，s)，and 6.65-6.80(13H，m).
b)1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮将N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂酰〕-N-甲基肼(0.225g，0.54mmol)在含有4-硫代吡喃酮(0.056g，0.48mmol)的乙醇(15ml)中加热回流96小时。用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(0.86g，35%);
δH(CDCl3)3.36(3H，s)，3.74(6H，s)，4.98(2H，s)，5.02(2H，s)，5.94(1H，d，J 15Hz)，6.75-7.45(15H，m)，和7.63(1H，d，J 15Hz).
制备291-脲基-4-硫代吡啶酮将4-硫代吡喃酮(0.265g，2，37mmol)、盐酸氨基脲(0.265g，2.37mmol)和三乙胺(0.4ml，5.4mmol)在乙醇(20ml)中加热回流24小时，然后冷却。滤出白色沉淀物，用乙醇洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.224g，60%);
δH[(CD3)2SO]，6.62(2H，brs)，7.13(2H，d，J 9Hz)，和7.51(2H，d，J 9Hz).
制备301-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮将4-硫代吡喃酮(0.267g，2.38mmol)和1，3-二甲基氨基脲(0.245g，2.38mmol)在乙醇(10ml)中加热回流45小时。蒸发混合物，残余物用硅胶60纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到白色固状的标题化合物(0.333g，71%);m/Z(F.A.B.硫甘油)M+197。
制备311-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮将4-硫代吡喃酮(0.143g，1.28mmol)和2-甲基氨基脲(0.114g，1.28mmol)在乙醇(10ml)中加热回流48小时。蒸发反应混合物，残余物用硅胶60纯化，用丙酮洗脱，得到白色固状的标题化合物(0.031g，13%);
δH[(CD3)2SO]3.27(3H，s)，6.74(2H，s，exch.with D2O)，7.13(2H，d，J 6Hz)，和7.69(2H，d，J 6Hz).
制备321-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮在氩气下，将1-氨基-2-氧代吡咯烷(0.184g，2mmol)和4-硫代吡喃酮(0.224g，2mmol)在乙醇(25ml)中加热回流24小时。减压下除去挥发物，残余物用硅胶60纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.227g，58%);
νmax(CH2Cl2)1725和1612cm-1;δH(CDCl3)2.16-2.70(4H，m)，3.87(2H，t，J 7Hz)，7.10-7.50(4H，m);(实测值M+，194.0512.C9H10N2OS理论值M，194.0514).
制备331-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮将1-氨基-2-氧代哌啶(0.228g，2mmol)和4-硫代吡喃酮(0.23g，2mmol)在乙醇(25ml)中加热回流3小时。减压下除去挥发物，残余物用硅胶60纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.264g，68%);
νmax(CH2Cl2)1690，1610和1115cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.30(4H，m)，2.59(2H，t，J 7Hz)，3.8(2H，t，J 7Hz)，和7.15-7.40(4H，m);(实测值M+，208.0669.C10H12N2OS 理论值M，208.0670).
制备341-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮将4-(二苯基甲氧基羰基)苯甲酸(0.161g，5mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，用草酰氯(0.1ml，1.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)处理。1小时后，将反应混合物于减压下蒸发至干。残余物溶于无水二氯甲烷(10ml)中，加到1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.5mmol)和三乙胺(0.0505g，0.5mmol)的乙腈(10ml)溶液中。在室温下15分钟后，减压下除去挥发物，残余物用硅胶60纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.185g，81%);
νmax(KBr)1715，1677和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]5.44(3H，s)，7.05(1H，s)，7.24-7.59(16H，m)，和7.96(2H，d，J 7Hz);(实测值M+454.1358.C27H22N2O3S 理论值M，454.1351).
制备351-〔N-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮将1-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-1-甲基肼(0.205g，0.77mmol)和4-硫代吡喃酮(0.087g，0.78mmol)在乙醇(20ml)中加热回流16小时，然后将混合物在室温下放置90小时。减压下除去挥发物，残余物用硅胶60纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.09g，32%);
νmax(KBr)，1725，1670和1612cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)1.51(9H，s)，3.52(3H，s)，7.35-7.50(8H，m)，和8.48(1H，brs，exch.)(实测值M+，359.1311.C18H21N3O3S理论值M，359.1304).
制备36〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯盐酸盐(2.4g，6mmol)在碳酸氢钠稀水溶液和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，减压下蒸发至干。残余物溶于乙腈(20ml)中，用碘化钠(0.75g，5mmol)处理。5分钟后，加入1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.7g，5mmol)，并将混合物搅拌1.5小时。将该混合物滤入剧烈搅拌的乙醚(500ml)中，过滤收集产物(2.2g，72%);
νmax(KBr)1772，1718，1618，和1513cm-1;δH(CDCl3)3.07(3H，d，J 6Hz)，3.49和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.29和4.45(2H，ABq，J 13Hz)，4.79(1H，d，J 5Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，6.87(2H，d，J 8.5Hz)，7.36(2H，d，J 8.5Hz)，7.73(2H，d，J 7Hz)，8.51(1H，q，J 6Hz，exch.)，和8.89(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+473.
制备372-(Z)-〔3，4-亚甲二氧基)苯甲基氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸将2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)二羟乙酸(1.61g，3.89mmol)悬浮于甲醇(50ml)中，用3，4-(亚甲二氧基)苯甲基氧基胺(0.65g，3.89mmol)处理。2小时后，减压下除去挥发物，残余物在乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)间分配。分相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗涤，在乙酸乙酯(50ml)存在下用5M盐酸酸化。分相，有机相用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发至干，得到标题化合物(2.01g，92%);
νmax(KBr)1731cm-1;δH[(CD3)2CO]5.04(2H，brs)，6.94(2H，s)，6.79-6.95(4H，m)，和7.18-7.50(15H，m);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸钠)MNa+586.
制备381-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮a)5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡喃酮在80℃下将5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-吡喃酮(3.24g，19mmol)(K.Heyns和G.Vogelsaug，Chem.Ber.，1954，87，1377)与Lawesson试剂(4.23g，10mmol)在甲苯(60ml)中加热2小时。冷却后，用硅胶60层析反应混合物，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物(3.54g，100%);
νmax(CH2Cl2)3050，2950，2830，1625，和1560cm-1;δH(CDCl3)3.4(3H，s)，3.8(3H，s)，4.2(2H，s)，7.3(1H，s)，7.4(1H，s);M+186.
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮将制备38(a)的产物(500mg，0.27mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(350mg，0.27mmol)的乙醇(10ml)溶液加热回流18小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用硅胶60层析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到褐色泡沫状的标题化合物(400mg，50%);
νmax(CH2Cl2)3350，3050，2970，1745，和1605cm-1;δH(CDCl3)1.45(9H，s)，3.35(3H，s)，3.75(3H，s)，4.25(2H，s)，6.8(1H，s)，7.4(1H，s);M+300.
制备391-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡啶酮a)3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮将硫酸二甲酯(3.8ml，5.05g，0.04mmol)加到麦芽酚(5.0g，0.04mmol)的10%氢氧化钾水溶液(22.5ml)中。搅拌5小时后，用CH2Cl2(X3)提取反应混合物。干燥(MgSO4)有机提取液，减压下浓缩。残余物用硅胶60层析，用60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(2.06g，37%)，为浅黄色油状物;
νmax(薄膜)3080，1620，和1580cm-1;δH(CDCl3)2.3(3H，s)，3.8(3H，s)，6.3(1H，d，J 6Hz)，7.6(1H，d，J 6Hz).
b)3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡喃酮在80℃下将制备39(a)的产物(2.05g，14.6mmol)与Lawesson试剂(3.25g，8.0mmol)一起在甲苯(30ml)中加热1.5小时。冷却后，反应混合物用硅胶60层析，用甲苯/乙醚混合物洗脱，得到褐色泡沫状的标题化合物(2.07g，91%);
νmax(CH2Cl2)3030，1750，1620，和1550cm-1;δH(CDCl3)2.3(3H，s)，3.8(3H，s)，7.1(1H，d，J 5Hz)，7.35(1H，d，J 5Hz);M+156.
c)1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡啶酮将制备39(b)的产物(2.03g，13mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(1.72g，13mmol)的乙醇(30ml)溶液加热回流64小时，然后再向反应混合物加入叔丁基肼基甲酸酯，继续回流36小时，然后将反应物在室温下放置40小时。减压下蒸发溶剂，残余物用硅胶60层析，用二氯甲烷/乙醇混合物洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(2.65g);νmax(CH2Cl2)1740，和1605cm-1。
制备401-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.24g，1.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中用碳酸钾(0.15g，1.0mmol)和溴乙基甲基醚(0.2ml，2.1mmol)处理。将混合物搅拌2小时，减压下蒸发。用硅胶60层析纯化，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.028g，9%);
δH(CDCl3)1.45(9H，s)，3.35(3H，s)，3.52(2H，t，J 5Hz)，3.87(2H，t，J 5Hz)，7.17(2H，d，J 7Hz)，和7.40(2H，d，J 7Hz).
制备411-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮将1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-吡啶酮(A.Sultan Afridi，A.R.Katritsky和C.A.Ramsden，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1977，1429)(0.12g，0.74mmol)在甲苯(4ml)中用Lawesson试剂(0.27g，0.67mmol)处理，并在80℃下加热5小时。然后在减压下蒸发溶剂，残余物用1，2-二氧基乙烷稀释。在室温下搅拌2小时后，在反应混合物中形成橙色沉淀物。滤出沉淀物，干燥，得到标题化合物(0.052g，39%);
δH(CF3CO2D)8.17(2H，d，J 6.5Hz)，8.87(2H，d，J 6.5Hz)，和9.71(2H，s);M+178.
制备421-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将6-氯-2-肼基吡啶(0.143g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)在乙醇(15ml)中一起加热回流。18小时后，冷却该溶液，并于减压下蒸发至干。残余物用硅胶60纯化，用乙醇和二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.031g，13%);
δH(CDCl3+CD3OD)6.48(1H，d，J 8Hz)，6.97(1H，d，J 8Hz)，7.44(2H，d，J 7Hz)，7.53(2H，d，J 7Hz)，和7.60(1H，t，J 8Hz);M+237.
制备431-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮
a)肼基吡嗪将氯代吡嗪(1.0g，11.56mmol)和肼水合物(3.0g，93.7mmol)的混合物回流1小时，得到亮黄色溶液。然后冷却该溶液，并在4℃下保持18小时。过滤出沉淀物，用己烷(20ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.24g，16%);
δH(CDCl3)3.85(2H，s)，6.01(1H，s)，7.91-7.93(1H，m)，8.02-8.04(1H，m)，和8.21(1H，s);M+110.
b)1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮将肼基吡嗪(0.24g，2.26mmol)在乙醇(10ml)中用4-硫代吡喃酮(0.2g，1.78mmol)处理。将混合物回流6小时，冷却，减压下蒸发。用硅胶60纯化，用二氯甲烷/乙醇(9/1)洗脱，得到标题化合物(0.024g，5%);M+204。
制备441-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐(0.07g，0.47mmol)和碳酸钾(0.131g，0.95mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时，减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用二氯甲烷和乙醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物(0.064g，42%);
δH(CDCl3)1.45(9H，s)，2.71(3H，s)，4.86(2H，s)，6.26(2H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，和7.20(2H，d，J8Hz);MH+322.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备44(a)的产物(0.064g，0.2mmol)在甲苯(5ml)中用Lawesson试剂处理，将混合物在80℃下搅拌40分钟。然后冷却混合物，用硅胶60纯化，用二氯甲烷和乙醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物(0.041g，61%);M+337。
制备451-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将2-肼基-2-咪唑啉氢溴酸盐(0.181g，1.0mmol)在乙醇(10ml)中用三乙胺(0.1g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)处理。将反应混合物加热回流7小时，并在室温下搅拌18小时。然后将混合物在减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.03g，15%);
δH(CD3)2CO]，3.59(4H，s)，6.02(1H，br s)，6.33(1H，br s)，7.17(2H，d，J 7Hz)，和7.26(2H，d，J 7Hz);M+194.
制备461-(2，3-二氮杂萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮将肼盐酸盐(0.196g，1.0mmol)在乙醇(10ml)中用三乙胺(0.1ml，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)处理。将反应混合物回流5小时，再在室温下搅拌72小时。将混合物减压蒸发至干。用硅胶60纯化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.055g，22%);
δH7.32(2H，d，J 7Hz)，7.64(2H，d，J 7Hz)，7.77-7.90(3H，m)，8.25(1H，s)，和8.42(1H，d，J 8Hz);M+254.
制备471-(N-叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸钾(0.064g，0.47mmol)和溴乙腈(0.056g，0.47mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤并在减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇和二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.106g，90%);
δH(CDCl3)1.49(9H，s)，4.59(2H，s)，6.37(2H，d，J 8Hz)，和7.32(2H，d，J 8Hz);M+249.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备47(a)的产物(0.1g，0.4mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.15g，0.37mmol)处理，并在80℃下处理40分钟。冷却混合物，用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.053g，50%);
δH(CDCl3)1.50(9H，s)，4.6(2H，s)，7.1(2H，d，J 7.5Hz)，和7.30(2H，d，J 7.5Hz);M+265.
制备48a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-吡啶酮将1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸钾(0.064g，0.47mmol)和炔丙基溴(0.056g，0.47mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.093g，79%);
δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.43(1H，t，J 2Hz)，4.45(2H，d，J 2Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.35(2H，d，J 8Hz);M+248.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮将制备48(a)的产物(0.082g，0.33mol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.133g，0.33mmol)处理，并在80℃下加热0.5小时。冷却混合物，用硅胶60层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.048g，55%);
δH(CDCl3)，1.48(9H，s)，2.46(1H，t，J 2.4Hz)，4.47(2H，d，J 2.4Hz)，7.15(2H，d，J 7.5Hz)，和7.39(2H，d，J 7.5Hz);MH+265.
制备491-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮a)2，6-二甲基-4-硫代吡喃酮将2，6-二甲基-4-吡喃酮(0.25g，2.0mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson试剂(0.22g，1.1mmol)处理，并在100℃下加热3小时。再加入另外一定量的Lawesson试剂(0.22g，1.1mmol)，并将混合物在100℃下加热0.75小时。冷却混合物，用硅胶60纯化，用乙醇和二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.28g，98%)。
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮将2，6-二甲基-4-硫代吡喃酮(0.14g，1.0mmol)和叔丁基脲基甲酸酯(0.26g，2.0mmol)在乙醇中一起加热回流48小时。向混合物加入少量的丙酮，然后减压下蒸发至干。用硅胶60纯化残余物，用乙醇和二氯甲烷(1/50)洗脱，得到标题化合物(0.089g，35%);
νmax(CH2Cl2)1735和1615cm-1;δH(CDCl3)1.50(9H，s)，2.24(6H，s)，和7.01(2H，s);M+254.
实例1〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.13g，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(30mg，0.19mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液处理。30分钟后，蒸发除去溶剂，产物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物，产率75%;
νmax(二氯甲烷)1780，1720，1680，1605，1505cm-1;m/z(FAB硫甘油)M+912.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(100mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5ml)中用三氟乙酸(0.53ml)处理30分钟，然后用甲苯稀释。蒸发溶剂，残余物溶于水中，用碳酸氢钠调节PH为7。用HP20SS纯化，冷冻干燥，得到所需化合物(34mg，57%);
νmax.(KBr)1760，1670，1610cm-1;δ[D2O]2.97(6H，s)，3.41和3.70(2H，ABq，J 17.6Hz)，3.92(3H，s)，4.10和4.39(2H，ABq，J 13.7Hz)，5.13(1H，d，J 4.6Hz)，5.72(1H，d，J 4.6Hz)，6.95(1H，s)，7.80和8.65(4H，ABq，J 7.2Hz];m/z(硫甘油/硫乙二醇)MH+550.
实例2〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(ⅰ)a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-〔氯甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.16g，0.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中用1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.2mmol)处理24小时，再用碘化钠(0.075g，0.5mmol)的丙酮(少量)溶液处理。再1小时后，产物用硅胶层析纯化，用乙醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.18g，0.16mmol)，产率78%。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-〔1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.10g，0.088mmol)用三氟乙酸(1ml)处理10分钟。混合物蒸发至干，残余物用乙醚(3×30ml)研制。产物溶于水中，用碳酸氢钠调至PH为7.0。产物用Diaion HP20SS层析纯化，用四氢呋喃和水的混合物洗脱。合并含有产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.024g，0.045mmol)，产率50%;
νmax(KBr)1763，1665，1616，和1532cm-1;δ(D2O)3.01(3H，s)，3.43和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.95(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.78和8.50(4H，ABq，J 7.5Hz);m/z(FAB硫甘油)MH+536.
(ⅱ)a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-〔氯代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.795g，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.14g，1mmol)处理，然后用碘化钠(0.3g，2mmol)的丙酮(少量)溶液处理。5小时后，反应完成。产物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.52g，0.46mmol)，产率46%。
δ(CDCl3)3.0(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，4.2-4.5(2H，m)，5.02(1H，d，J 5Hz)，5.17(2H，s)，5.82(1H，dd，J 5和9Hz)，6.52(1H，s)，6.8(2H，ABq，J 8Hz)，7.2-7.6(18H，m)，和7.7和8.74(4H，ABq，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.5g，0.44mmol)在二氯甲烷(20ml)中用三氟乙酸(1.5ml)处理。混合物蒸发至干，残余物用乙醚(3×30ml)研制。产物溶于水中，用碳酸氢钠调节pH至7。产物用Diaion HP20SS层析纯化，用四氢呋喃和水的混合物洗脱。合并含产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(92mg，0.17mmol)，产率39%。该物与实例2(ⅰ)所制备的相同。
实例3〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-氯甲基头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.092g，0.1mmol)在二氯甲烷(4ml)中用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶铜(0.014g，0.1mmol)和碘化钠(20mg)的丙酮(少量)溶液处理5小时。混合物用水洗涤，蒸发至干，得到标题化合物(120mg)，不必进一步纯化便可直接使用。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.12g)用三氟乙酸(1ml)处理2小时，再加入2ml三氟乙酸，并将混合物再搅拌30分钟以上。将混合物蒸发至干，用乙醚(2×20ml)研制。固体产物溶于水中，用碳酸氢钠调节pH为7，过滤，用Diaion HP20SS层析纯化，用四氢呋喃和水的混合物洗脱。得到标题化合物(0.013g)，全部的产率为21%;
νmax(KBr)1763，1660，1600，和1530cm-1;δ(D2O)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)3.00(3H，s)，3.45和3.69(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.15和4.38(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，6.94(1H，s)，7.81(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(FAB硫甘油)MH+630.
实例4〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯氯化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.058g，0.26mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液处理。反应混合物搅拌3小时，减压下蒸发，用硅胶60层析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.091g，68%);
νmax(KBr)1785，1719，1675，和1612cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，3.48和3.60(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.07(3H，s)，4.12和4.39(2H，ABq，J 13Hz)，5.05(1H，d，J 5Hz)，5.21和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，dd，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.83(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，br s)，7.30(17H，m)，7.42(2H，d，J 7Hz)，和8.54(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇，乙酸钠)M Na+1006.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例4(a)的产物(0.091g，0.09mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌10分钟。混合物用甲苯稀释，蒸发并干燥。用Diaion HP 20SS纯化，得到标题化合物(0.017g，37%);
νmax(KBr)1763，1670，和1611cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.13和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.73(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.73(2H，d，J 7Hz)，和8.38(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+522.
实例5〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(羧基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧基盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.60g，0.18mmol)的乙腈(2ml)溶液处理。将反应混合物搅拌2小时，加入碘化钠(0.15g，0.10mmol)，并将混合物再搅拌1小时。减压下蒸发溶剂，混合物用硅胶60层析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.096g，73%);
νmax(KBr)1785，1735，1681，和1615cm-1;δH(CDCl3)1.52(18H，m)，3.56和3.79(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，4.06(3H，s)，4.25-4.60(2H，m)，4.77(2H，s)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.92(1H，d，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J 9Hz)，7.31(19H，m)，7.87(2H，m)，8.78(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1098.
b)〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例5(a)的产物(0.09g，0.08mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌0.5小时。减压下蒸发混合物，用甲苯稀释并蒸发至干。用Diaion HP 20SS树脂纯化，用水和丙酮的混合物洗脱，得到标题化合物(0.014g，32%);
νmax(KBr)1769，1669，和1618cm-1;δH(D2O)3.44和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.02(2H，s)，4.12和4.40(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.76(1H，d，J 5Hz)，7.04(1H，s)，7.77(2H，d，J 7Hz)，和8.57(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+580.
实例6〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用碘化钠(0.02g，0.13mmol)处理，然后用1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.06g，0.24mmol)处理。将反应混合物搅拌0.5小时，减压下蒸发至干。残余物用硅胶60层析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.119g，86%);
νmax(KBr)1784，1726，1678，和1613cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)1.27(3H，t，J 7Hz)，1.52(9H，s)，3.58和3.85(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.81(3H，s)，4.07(5H，m)，4.50和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.73(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.5Hz)，7.31(17H，m)，8.06(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+1012.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例6(a)的产物(0.11g，0.1mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌7分钟。反应混合物减压下蒸发，用甲苯稀释，蒸发。用Diaion HP 20SS纯化，用水和丙酮的混合物洗脱，得到标题化合物(0.033g，60%);
νmax(KBr)1766，1670，和1618cm-1;δH(D2O)1.13(3H，t，J 7Hz)，3.33(2H，q，J 7Hz)，3.45和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.16和4.44(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 4.5Hz)，5.77(1H，d，J 4.5Hz)，6.98(1H，s)，7.84(2H，d，J 7Hz)，和8.53(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
实例7〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.245g，0.31mmol)在乙腈(6ml)中用1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.3mmol)处理。将反应混合物搅拌0.5小时，加入碘化钠(0.046g，0.3mmol)，再将反应混合物搅拌1.25小时。减压下蒸发溶剂，然后残余物用硅胶60层析，用20%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物;
νmax(CHCl3)1785，1720，1680，和1610cm-1;δH(CD3OD)2.84(2H，m)，3.1(4H，s)，3.5-3.8(8H，m)，3.8(3H，s)，4.04(3H，s)，4.35和4.54(2H，ABq，J 13Hz)，5.1(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，ABq，J 12Hz)，5.9(1H，d，J 5Hz)，6.7(1H，s)，6.88和7.32(4H，2d，J 9Hz)，7.28(15H，s)，和7.9 and 8.9(4H，2d，J 7Hz);M+997.
b)〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例7(a)的产物(0.25g，0.25mmol)在二氯甲烷(11ml)中用三氟乙酸(1.17ml)处理，并在室温下搅拌0.5小时。混合物减压下蒸发，用甲苯稀释，蒸发至干。加入水(5ml)，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，用Diaion HP 20SS树脂进行纯化，用水和丙酮的混合物洗脱，得到标题化合物(0.084g，53%);
νmax(KBr)1764，1669，1611，和1533cm-1;δH(D2O)2.68(2H，m)，2.66(4H，m)，3.31(4H，m)，3.44 and 3.7(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.71(2H，m)，3.94(3H，s)，4.13和4.4(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.83 and 8.69(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+635.
实例8〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(氯代甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯将2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酸(2.57g，10mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.74ml，10mmol)一起溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并冷却至-30℃。混合物用甲磺酰氯(0.78ml，10mmol)处理，温热至0℃维持10分钟，再冷却至-30℃。将〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯盐酸盐(4.05g，10mmol)与N，N-二异丙基乙胺(3.50ml，20mmol)一起溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并加入冷却的活化酸溶液中。将混合物温热至室温，搅拌2小时，将该混合物在乙酸乙酯(250ml)和水间分配。水层再用另外一份乙酸乙酯反提取，然后这两个有机相顺序用水(200ml×2)、稀柠檬酸(100ml×2)、水、稀碳酸氢钠和盐水洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物(4.2g，69%);
νmax(KBr)1785，1723，1675，1612和1513cm-1;δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，m)，3.50和3.70(2H，ABq J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.40和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，4.98(1H，m)，5.05(1H，d，J 5Hz)5.23 and 5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.96(1H，dd，J 9和5Hz)6.1-6.4(2H，宽)，6.91和7.35(4H，2d，J 8Hz)，7.07(1H，s)，和7.39(1H，d，J 9Hz);m/z(FAB，硫甘油)MH+606.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.15g，0.25mmol)溶于乙腈(5ml)中，用碘化钠(0.045g，0.3mmol)处理，10分钟后用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.29mmol)处理。从溶液中逐渐有胶状物沉淀出，加入另一些乙腈(5ml)。70分钟后，混合物蒸发至干，产物用硅胶层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱。合并含有产物的部分，蒸发，得到标题化合物(0.13g，62%);
δH(CDCl3+CD3OD)1.5-2.0(8H，m)，3.07(3H，s)，3.83(3H，s)，4.22和4.50(2H，ABq，J 11Hz)，4.8-4.9(1H，m)5.11(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.30(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.82(1H，s)，6.9(2H，ABq，J 8Hz)，7.75和8.65(4H，2d，J 7Hz).
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.13g，0.16mmol)与三氟乙酸(0.36ml)一起溶于二氯甲烷(10ml)中。搅拌混合物，直到50分钟后反应完成。将混合物从二氯甲烷中蒸发两次，残余物用乙醚研制。产物溶于pH为8的水中，用HP20SS层析纯化。合并含有产物的部分，蒸发至较小体积，冷冻干燥得到标题化合物(0.011g，12%);
νmax(KBr)1762，1670，1617，和1533cm-1;δH(D2O)1.5-2.1(8H，m)，3.00(3H，s)，3.45和3.70(2H，ABq，J 18Hz)4.10和4.41(2H，ABq，J 13Hz)，4.7(1H，m)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油/乙酸)MH+590.
实例9〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯将2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸(0.067g，0.1mmol)溶于二氯甲烷(6.7ml)中，用N，N-二异丙基乙胺(0.017ml，0.1mmol)和甲磺酰氯(0.008ml，0.1mmol)处理。室温下10分钟后，红外显示只有部分活化，所以再加入另外一些N，N-二异丙基乙胺(0.0174ml)和甲磺酰氯(0.0077ml)。10分钟后，红外显示反应完全。将〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯盐酸盐(0.081g，0.2mmol)溶于含有N，N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.4mmol)的二氯甲烷(5ml)中，并加到活化酸溶液中，搅拌1.5小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水、稀柠檬、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥并蒸发。产物用硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物(0.055g，55%);
δH(CDCl3)3.22和3.56(2H，ABq，J 18Hz)，3.78(3H，s)，4.35和4.53(2H，ABq，J 12Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.22(2H，s)，6.00(1H，dd，J 9和5Hz)，6.40(1H，s)，6.87(2H，d，J 8Hz)，和7.0-7.6(32H，m).
b)〔6R，7R〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.055g，0.054mmol)溶于乙腈(3ml)中，用碘化钠(0.01g，0.06mmol)处理，然后用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.008g，0.06mmol)处理。搅拌1.5小时，将溶液滴入乙醚(40ml)中。过滤出产物，用乙醚洗涤，然后用水洗涤，真空干燥(0.046g，68%);
δH(CDCl3)3.04(3H，d，J 6Hz)，3.34和3.57(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.20和4.44(2H，ABq，J 13Hz)，5.07(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.30(2H，ABq，J 11.5Hz)，6.04(1H，dd，J 9和5Hz)，6.43(1H，s)，6.72(1H，s，exch)，6.91和7.38(4H，2d，J 8.5Hz)，7.06(1H，d，J 9Hz，exch)，7.2-7.38(30H，m)，7.61(2H，d，J 7Hz)，8.65(1H，q，J 6Hz)，和8.75(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸钠)M+1126.c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例9(b)的产物(0.044g，0.035mmol)溶于三氟乙酸(1ml)中，并超声处理3分钟。然后经硅藻土过滤到乙醚(40ml)中。硅藻土垫用二氯甲烷(3×1ml)洗涤，滤出沉淀的产物，用HP 20 SS层析纯化，用水和四氢呋喃混合物洗脱。合并含产物的部分，蒸发至小体积，冷冻干燥，得到标题化合物(0.009g，50%);
νmax(KBr)，1764，1660(sh)，1617和1528cm-1;δH(D2O)3.00(3H，s)，3.43和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.11和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.77(1H，d，J 5Hz)，6.92(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+522.
实例10〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基丁烷-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)与1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)和碘化钠(0.127g，0.1mmol)在乙腈(5ml)中按照实例14(a)所述进行反应。用硅胶60层析产物，用二氯甲烷、乙酸乙酯，以及甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到黄色泡沫状产物(0.078g，56%);
νmax(CH2Cl2)1780，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.20(4H，m)，2.35-2.75(2H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.50-4.20(8H，m)，4.30-4.65(2H，m)，4.90-5.30(3H，m)，6.43(1H，s)，6.70-7.40(19H，m)，7.80-8.10(2H，m)，和8.70-9.15(2H，m);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+966.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁烷-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠在室温下，按照实例8(c)所述的方法，将实例10(a)的产物(0.078g，0.07mmol)用三氟乙酸(0.0488g，4.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中脱保护，粗产物用Diaion HP20SS树脂层析，用四氢呋喃和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.0079g，17%);
νmax(KBr)1762，1664和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.39-1.66(4H，m)，2.08-2.19(2H，m)，3.25(2H，t，J 7Hz)，3.40和3.67(2H，ABq，J 18Hz)，3.92(3H，s)，4.11和4.36(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.71(1H，d，J 5Hz)，6.93(1H，s)，7.76(2H，d，J 7Hz)，8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+644.
实例11〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯盐酸盐(0.405g，1mmol)在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)间分配。分相，有机相用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发至干。残余物再溶于乙腈(10ml)中，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.24g，1mmol)和碘化钠(0.15g，1mmol)处理。1小时后，减压下除去挥发物，残余物用硅胶60层析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.617g，90%);
νmax(KBr)1772，1718和1614cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，1.72(2H，brs，exch)，3.49和3.87(2H，m)，3.69(3H，s)，3.81(3H，s)，4.46和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，4.79(1H，d，J 5Hz)，5.01(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.29(2H，ABq，J 12Hz)，6.88(2H，d，J 9Hz)，7.37(2H，d，J 9Hz)，8.11(2H，d，J 7Hz)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+573.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(乙氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氩气下，将2-(Z)-(乙氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.431g，0.94mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并将该溶液冷至-40℃。先加入N，N-二异丙基乙胺(0.122g，0.94mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.108g，0.94mmol)，将混合物在-20℃下搅拌0.5小时。再将混合物冷至-40℃，用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.6g，0.86mmol)和吡啶(0.074g，0.94mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液处理。所得混合物再升至室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。该混合物用水(5X)，饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发至干。用硅胶60层析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.526g，54%);
νmax(CH2Cl2)1785，1725br，1670和1615cm-1;δH(CDCl3)1.34(3H，t，J 7Hz)，1.52(9H，s)，3.55和3.87(2H，ABq，J 19Hz)，3.69(3H，s)，3.81(3H，s)，4.36(2H，q，J 7Hz)，4.52和4.58(2H，ABq，J 13Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.23和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.98(1H，dd，J 5和9Hz)，6.72(1H，s)，6.81(1H，d，J 9Hz，exch.)，6.88(2H，d，J 9Hz)，6.99(1H，brs，exch.)，7.21-7.40(17H，m)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.56(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1012.
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基)头孢-3-烯-4-羧酸盐用实例2(ⅰ，b)的方法，将实例11(b)的产物(0.52g，0.46mmol)脱保护，得到标题化合物(0.081g，32%);
νmax(KBr)1762，1670，和1618cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.27(3H，t，J 7Hz)，3.02(3H，s)，3.45和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，4.13和4.42(2H，ABq，J 14Hz)，4.23(2H，q，J 7Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.77(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.81(2H，d，J 7Hz)，和8.53(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
实例12〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将1-〔(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氧杂环丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮(0.075g，0.26mmol)溶于四氢呋喃(2ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和丙酮(2ml)的混合物中，并温热，该溶液用〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.207g，0.26mmol)和碘化钠(0.039g，0.26mmol)的丙酮(5ml)溶液处理。1.5小时后，减压蒸除挥发物，将乙醚(50ml)加到残余物中。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，风干。干的固体物再溶于无水二氯甲烷中，用硅胶60层析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.0514g，61%);
νmax(CH2Cl2)1775，1690br，和1610cm-1，δH(CDCl3)1.44(9H，s)，3.45-3.87(10H，m)，4.07(3H，s)，4.42-4.49(1H，m)，4.27和4.49(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.60(1H，d，J 8Hz，exch.)，5.94(1H，dd，J 5和8Hz)，6.81(1H，s)，6.81(1H，d，J 8Hz，exch.)，6.90(2H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，7.21-7.40(17H，m)，7.69(2H，d，J 7Hz)，8.78(1H，brm，exch.)，和8.90(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1086.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐按照实例2(ⅰ，b)的方法，将实例12(a)的产物(0.05g，0.04mmol)脱保护，得到标题化合物(0.0128g，49%);
νmax(KBr)1758 br，1669，和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.39-3.84(5H，m)，3.69(3H，s)，3.94(3H，s)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.80(2H，d，J 6Hz)，和8.52(2H，d，J 6Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)，MH+623.
实例13〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(1-(环丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基-N-(环丙基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-(2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.25mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol)处理。将混合物搅拌3小时，然后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.098g，68%);
νmax(KBr)1782，1726，1677，和1613cm-1;δH(CDCl3)0.21(2H，q，J 5Hz)，0.62(2H，q，J 7.5Hz)，0.83-1.15(1H，m)，1.52(9H，s)，3.57(1H，d，J 19Hz)，3.75-3.97(6H，m)，4.07(3H，s)，4.56和4.65(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.25(2H，ABq，J 12Hz)，5.95(1H，2d，J 9和J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.89(2H，d)，6.90-7.50(17H，m)，8.21(2H，d，J 7Hz)，和8.55(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+1038.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例13(a)的产物(0.09g，0.077mmol)用三氟乙酸(1.0ml，13mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，然后用甲醇(2ml)稀释，减压下蒸发。用Diaion HP20SS树脂纯化，用丙酮和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.026g，58%);
νmax(KBr)1765，1670，和1619cm-1;δH(D2O)0.37(2H，m)，0.44(2H，m)，0.77-0.98(1H，m)，3.10(2H，d，J 7Hz)，3.42和3.70(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.78(2H，d)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+576.
实例14〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)的乙腈(10ml)溶液用1-氨基-4-硫代吡啶酮(0.16g，1.27mmol)和碘化钠(0.038g，0.25mmol)处理。混合物搅拌2.5小时，通过硅藻土过滤，减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.178g，64%);
νmax(KBr)1781，1719，1676，1630，和1611cm-1;δH(CDCl3)，3.53和3.72(2H，ABq，J 18Hz)，3.77(3H，s)，4.02(3H，s)，4.20和4.45(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.18和5.24(2H，ABq，J 12Hz)，5.85(1H，dd，J 5和9Hz)，6.60(1H，s)，6.85(2H，d，J 8.5Hz)，7.00-7.45(18H，m)，7.53(2H，s)，7.61(2H，d，J 7Hz)，和8.63(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+884.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例14(a)的产物(0.238g，0.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(0.55ml，7.0mmol)处理。将混合物搅拌1小时，用甲苯(2ml)稀释，减压下蒸发至干。残余物溶于最少量的乙腈中，并滴加到剧烈搅拌的乙醚(30ml)中。过滤出沉淀物，干燥，并用HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.045g，37%)。所得产物与实例4(b)所述产物相同。
实例15〔6R，7R〕-7-〔2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(异亚丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(0.02g，0.038mmol)在丙酮(0.5ml)和水(0.5ml)中搅拌24小时，减压下蒸发除去丙酮，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.019g，88%);
νmax(KBr)1769，1670，和1612cm-1;δH(D2O)1.93(3H，s)，2.31(3H，s)，3.45和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.96(3H，s)，4.13和4.43(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，7.00(1H，s)，7.86(2H，d，J 7Hz)，和8.26(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
实例16〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.34g，0.43mmol)在乙腈(15ml)中用1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.044mmol)和碘化钠(0.064g，0.43mmol)处理。将混合物搅拌35分钟，过滤，减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇和二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.38g，97%);
δH(CDCl3)1.02(3H，t，J 7Hz)，1.68-1.75(2H，m)，3.25(2H，q，J 7Hz)，3.52和3.82(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.08(3H，s)，4.29和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，ABq，J 12Hz)，5.94(1H，2d，J 5Hz和9Hz)，6.71(1H，s)，6.80(1H，d，J 9Hz)，7.02(1H，s)，6.90和7.35(4H，2d，J 8Hz)，7.25-7.40(15H，m)，7.72(2H，d，J 7Hz)，8.32-8.38(1H，m)，和8.80(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+926.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例16(a)的产物(0.38g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，用三氟乙酸处理，在室温下搅拌0.5小时。用甲苯(5ml)稀释，减压下蒸发，用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.078g，34%);
νmax(KBr)1768，1671，和1617cm-1;δH(D2O)0.9(3H，t，J 7Hz)，1.5(2H，q，J 7Hz)，3.2(2H，t，J 7Hz)，3.42和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.96(3H，s)，4.1和4.4(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，7.0(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+564.
实例17〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环戊基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环戊基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.038g，0.126mmol)和碘化钠(0.018g，0.126mmol)处理。将混合物搅拌0.5小时，过滤并减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.126g，95%);
νmax(CH2Cl2)1780，1720，和1605cm-1;δH(CDCl3)1.52(9H，s)，1.58-1.80(2H，m)，1.62(4H，s)，2.05-2.20(2H，m)，3.57和3.95(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.05-4.72(1H，m)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.13-5.30(2H，m)，5.96(1H，2d，J 5和9Hz)，6.72(1H，s)，6.90和7.36(4H，2d，J 9Hz)，7.01(1H，s)，7.24-7.36(17H，m)，和8.31(2H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1052.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环戊基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例17(a)的产物(0.12g，0.114mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌2分钟，加入甲苯(5ml)，减压下蒸发。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.013g，19%);
νmax(KBr)1761，1726，1675，and 1613cm-1;δH(D2O)1.35-1.86(8H，m)，3.42 and 3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，4.70-4.98(1H，m)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+590.
实例18〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.12g，0.15mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕硫代吡啶酮(0.045g，0.17mmol)和碘化钠(0.022g，0.148mmol)处理。将混合物搅拌0.5小时，然后减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷混合物(1/19)洗脱，得到标题化合物(0.13g，84%);
δH(CDCl3)1.53和1.62(9H，2s)，3.55和3.90(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.40-4.68(2H，m)，5.00-5.48(4H，m)，5.32-6.00(2H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.87(2H，d，J 8Hz)，7.20(1H，s)，7.25-7.43(17H，m)，8.14(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1024.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例18(a)的产物(0.13g，0.127mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。将反应混合物搅拌3分钟，加入甲苯(5ml)，然后减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.046g，65%);
νmax(KBr)1764，1670，和1617cm-1;δH(D2O)3.44和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.87(2H，d)，3.96(3H，s)，4.12和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.00-5.29(3H，m)，5.76(1H，d，J 5Hz)，5.80-6.00(1H，m)，6.99(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.46(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
实例19〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-叔丁基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.14mmol)和碘化钠(0.018g，0.12mmol)处理。将混合物搅拌0.5小时，减压下蒸发。用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.11g，84%);
δH(CDCl3)0.91-1.10(3H，m)，1.23-1.67(4H，m)，1.45和1.50(9H，2s)，3.55和3.92(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，3.99(2H，t J 7.5Hz)，4.07(3H，s)，4.56和4.64(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，d，J 2.5Hz)，5.96(1H，q，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.75(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 9Hz)，7.02(1H，s)，7.24-7.43(17H，m)，8.22和8.45(4H，2d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1040.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丁基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例19(a)的产物(0.105g，0.1mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。将反应混合物搅拌3分钟，加入甲苯(5ml)，减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.017g，29%);
νmax(KBr)，1761，1670和1618cm-1;δH(D2O)0.84(3H，t，J 7 Hz)，1.21-1.53(4H，m)，3.24(2H，t，J 7 Hz)，3.41和3.70(2H，ABq，J 18 Hz)，3.93(3H，s)，4.09和4.39(2H，ABq，J 14 Hz)，5.23(1H，d，J 5 Hz)，5.72(1H，d，J 5 Hz)，6.95(1H，s)，7.76(2H，d，J 7 Hz)，和8.47(2H，d，J 7 Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+578.
实例20〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.16mmol)和碘化钠(0.1g，0.12mmol)处理。将混合物搅拌35分钟，蒸发至较小体积。然后剧烈搅拌下加到乙醚(30ml)中。过滤出沉淀物，真空干燥(0.09g，90%);
νmax(CH2Cl2)1780，1720，和1605;δH(CDCl3)0.83-0.96(3H，m)，1.25-1.74(17H，m)，3.56和3.83(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，3.98(2H，t，J 7Hz)，4.08(3H，s)，4.55和4.64(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，d，J 1.5Hz)，5.96(1H，2d，J 5和9Hz)，6.73(1H，br.s)，6.90(1H，br.s)，6.89(2H，d，J 8Hz)，7.23-7.40(17H，m)，8.18(2H，d，J 7Hz)，和8.41(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1068.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例20(a)的产物(0.90g，0.84mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。将反应混合物搅拌10分钟，加入甲苯(10ml)，减压下蒸发混合物、用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.023g，45%);
νmax(KBr)1764，1674，和1619cm-1;δH(D2O)0.80(3H，t，J 7Hz)，1.16-1.57(8H，m)，3.25(2H，t，J 7Hz)，3.41和3.69(2H，ABq，J 18Hz)，3.93(3H，s)，4.12和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.71(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+606.
实例21〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-异丙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.176mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.186mmol)和碘化钠(0.026g，0.17mmol)处理。将混合物搅拌35分钟，过滤，减压下蒸发至较小体积。然后搅拌下滴加到乙醚(40ml)中，滤出沉淀物。
δH(CDCl3)特别是1.32(6H，d，J 7Hz)，1.51(9H，s)，3.59和3.87(2H，ABq，J 19Hz)，3.80(3H，s)，3.75-3.86(1H，m)，4.06(3H，s)，4.58-4.82(3H，m)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，d，J 3Hz)，5.95(1H，2d，J 5和9Hz)，6.69(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.20-7.45(19H，m)，8.30(2H，d，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-异丙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例21(a)的产物用三氟乙酸(2ml)处理。搅拌反应混合物10分钟，加入甲苯(2ml)，混合物通过硅藻土慢慢过滤到乙醚的搅拌溶液(40ml)中。过滤沉淀的产物，真空干燥(0.078g，79%);
νmax(KBr)1782，1675，和1623cm-1;δH(D2O)1.08(6H，d，J 6Hz)，3.45和3.74(2H，ABq，J 18Hz)，3.54(1H，t，J 6Hz)，4.01(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，7.09(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.47(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+564.
实例22〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-2-〔1-〔(2-羟乙基)氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.176mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.185mmol)和碘化钠(0.026g，0.17mmol)处理。将混合物搅拌35分钟，过滤，减压下蒸发至较小体积。将该溶液滴加到乙醚(40ml)中，过滤出沉淀物，得到标题化合物(0.156g，86%);
δH(CDCl3)1.45-1.60(9H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.75-3.95(7H，m)，4.08(3H，s)，4.41和4.51(2H，ABq，J 12Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，q，J 5Hz)，6.74(1H，s)，6.89和7.36(4H，2d J 8Hz)，7.25-7.35(15H，m)，7.80和8.52(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1028.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-羟乙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例22(a)的产物(0.151g，1.47mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。将反应混合物搅拌10分钟，加入甲苯(10ml)，减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.022g，27%);
νmax(KBr)1771，1670，和1619cm-1;δH(D2O)3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.78(3H，m)，3.95(3H，s)，4.12和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，7.00(1H，s)，7.78和8.53(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+566.
实例23〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基〔3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯将2-〔(Z)-(R，S)(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.8g，0.95mmol)溶于二氯甲烷(16ml)中，并用N，N-二异丙基乙胺(0.25ml，1.43mmol)处理。将甲磺酰氯(0.11ml，1.40mmol)滴加到搅拌的溶液中。1小时后，混合物用〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯盐酸盐(0.85g，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.72ml，4.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加处理。将混合物搅拌1.5小时，蒸发至干。残余物在乙酸乙酯和水间分配，有机相用稀柠檬酸和盐水洗涤，干燥，减压下蒸发。残余物用硅胶60纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物(0.85g，72%);
δH(CDCl3+D2O)2.23，2.26，2.29和2.30(每个3H，4s)，3.15和3.33(2H，ABq，J 18Hz)，3.33和3.47(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(6H，s)，4.00和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，4.00和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，4.90(1H，d，J 5Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26每个2H，2 ABq，J 12Hz)，5.8-5.9(2H，m)，6.01(1H，s)，6.10(1H，s)，6.76(2H，s)，6.8-7.4大约66H，m)，8.18(1H，brs)，和8.24(1H，brs);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲烯，乙酸钠)，MNa+1218.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.2g，0.17mmol)溶于乙腈(10ml)中，并用碘化钠(0.025g，0.17mmol)处理。5分钟后，加入1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.025g，0.18mmol)，将混合物搅拌3小时。再将该混合物滴加到搅拌的乙醚(70ml)中。过滤收集固体物，用无水乙醚和水洗涤，减压下用KOH干燥过夜(0.15g，65%);
νmax(KBr)1775，1724，1684，1617，和1513cm-1;δH(CDCl3+D2O)2.21，2.26，2.29和2.31每个3H，4s)，3.00和3.02每个3H，2s)，3.16 and 3.25(2H，ABq，J 16Hz)，3.25(2H，s)，3.81(6H，s)，4.22和4.38(2H，ABq，J 13Hz)，4.25和4.38(2H，ABq，J 13Hz)，4.93(1H，d，J 5Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.16和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.18和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.76(1H，d，J 5Hz)，5.81(1H，d，J 5Hz)，6.01(1H，s)，6.10(1H，s)，6.76(2H，s)，6.8-7.4(66H，m)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.57(2H，d，J 8Hz)，和8.72(4H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1300.
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.15g，0.105mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并用三氟乙酸(0.5ml，6.5mmol)处理。将混合物搅拌1小时，减压下蒸发至干。残余物用乙醚(3×20ml)研制，然后溶于水中，用稀碳酸氢钠水溶液调节PH至7。产物用Diaion HP20SS树脂纯化，用水以及水和四氢呋喃的混合物洗脱。合并含产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.03g，36%);
νmax(KBr)1764，1670，1617，1529，和1501cm-1;δH(D2O)2.29(6H，s)，2.31(6H，s)，2.99(6H，s)，3.24和3.51(2H，ABq，J 19Hz)，3.24和3.53(2H，ABq，J 19Hz)，4.14和4.35(2H，ABq，J 14Hz)，4.14和4.37(2H，ABq，J 14Hz)，5.02(1H，d，J 5Hz)，5.03(1H，d，J 5Hz)，5.54(2H，s)，5.64(1H，d，J 5Hz)，5.68(1H，d，J 5Hz)，6.98(2H，s)，7.2-7.5(6H，m)，7.79(4H，d，J 7Hz)，和8.48(4H，宽;m/z(F.A.B.，硫甘油)M(H-Na)+772.
d)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔R，S〕-羧基(3，4-二羟基苯)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠(0.023g，0.03mmol)溶于水(5ml)和甲醇(5ml)中，用稀氢氧化钠调节pH至9.4。5分钟后，混合物用0.1M盐酸中和，减压下除去溶剂。产物用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱。合并含有产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.016g，75%);
νmax(KBr)1762，1660，1617，和1527cm-1;δH(D2O)3.00(6H，s)，3.12和3.46(2H，ABq，J 18Hz)，3.15和3.46(2H，ABq，J 18Hz)，4.13和4.30(2H，ABq，J 14Hz)，4.13和4.36(2H，ABq，J 14Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，4.99(1H，d，J 5Hz)，5.37(2H，s)，5.58(1H，d，J 5Hz)，5.61(1H，d，J 5Hz)，6.75-6.92(4H，m)，6.96(4H，s)，7.79(4H，d，J 7Hz)，和8.47(4H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M(H-Na)+688.
实例24〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠用实例23所述方法，用2-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸制备标题化合物;
νmax(KBr)1762，1660 sh，1617，1528和1387cm-1;δH(250 MHz D2O)3.01(3H，s)，3.16和3.49(2H，ABq，J＝18Hz)，4.16和4.30(2H，ABq，J＝14Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.38(1H，s)，5.62(1H，d，J＝5Hz)，6.80-6.97(4H，m)，7.80(2H，d，J＝7Hz)，8.48(2H，d，J＝7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+710.
实例25〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠用实例23所述方法，由2-〔(Z)-(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸制备标题化合物(0.037g，18%);
νmax(KBr)1762，1650(sh)，1617，和1527cm-1;δH(D2O)2.99(3H，s)，3.13和3.45(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.11和4.35(2H，ABq，J 14Hz)，4.96(1H，d，J 5Hz)，5.36(1H，s)，5.59(1H，d，J 5Hz)，6.79(1H，d，J 8Hz)，6.86(1H，dd，J 8和1.5Hz)，6.95(1H，s)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.77(2H，d，J 7Hz)，和8.46(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+710.
实例26〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠按照实例23所述方法制备标题化合物，不同之处是用1-氨基-4-硫代吡啶酮代替1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮。
实例27〔6R，7R〕-3-〔1-(乙酰氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠和〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠用实例23的方法，由2-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯甲氧基羰基)甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和1-氨基-4-硫代吡啶酮制备〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠(0.013g，17%);
νmax(KBr)1762，1603，和1528cm-1;δH(D2O)3.11和3.47(2H，ABq，J 18Hz)，4.10和4.30(2H，ABq，J 14Hz)，4.98(1H，d，J 4.5Hz)，5.36(1H，s)，5.62(1H，d，J 4.5Hz)，6.82(1H，d，J 8Hz)，6.89(1H，dd，J 8和1Hz)，6.97(1H，s)，6.98(1H，d，J 1Hz)，7.74(2H，d，J 6Hz)，和8.37(2H，d，J 6Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+696.
用层析法还分离出〔6R，7R〕-3-〔1-(乙酰氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠(0.0467g，26%);
νmax(KBr)1762和1612cm-1;δH(D2O)1.98(3H，s)，3.10和3.52(2H，ABq，J 17Hz)，4.06和4.12(2H，ABq，J 14Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.39(1H，s)，5.65(1H，d，J 5Hz)，6.82-6.95(3H，m)，7.02(1H，s)，7.70(2H，d，J 7Hz)和8.13(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MNa+760和MH+738.
实例28〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠按照实例23所述的方法，由2-(Z)-〔(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和1-氨基-4-硫代吡啶酮制备标题化合物。
实例29〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.125g，0.157mmol)在乙腈(10ml)中用碘化钠(0.024g，0.16mmol)处理，再用1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-环戊烯并-4-硫代吡啶酮(0.083g，0.3mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，然后蒸发至较小体积，加到乙醚(40ml)中。搅拌20分钟，滤出沉淀物，得到标题化合物(0.126g，78%);
δH(CDCl3)1.54(9H，s)，2.35(2H，t，J 7.5Hz)，2.96(2H，t，J 7.35Hz)，3.36-3.46(2H，m)，3.46和3.70(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.08(3H，s)，4.26和4.43(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.29(2H，ABq，J 12Hz)，5.94(1H，q，J 5Hz)，6.73(1H，s)，6.90和7.22(4H，2d，J 8.5Hz)，7.30(15H，s)，7.50和8.14(2H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油/AcOH)M+1024.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例29(a)的产物(0.12g，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml)处理，在室温下搅拌5分钟。混合物用甲苯(5ml)稀释后，蒸发至干。残余物用甲苯稀释两次，并于减压下蒸发至干。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.029g，45%);
νmax(KBr)1767，1670，1609，和1529cm-1;δH(D2O)2.26(2H，t，J 7.5Hz)，2.96(2H，t，J 7.5Hz)，3.26(2H，t，J 7.5Hz)，3.44和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.95(3H，s)，4.15和4.39(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 4.5Hz)，5.72(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.55(1H，d，J 7Hz)，和8.19(1H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
实例30〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.105g，0.13mmol)加到1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.027g，0.13mmol)的乙腈(4.7ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中，然后加入碘化钠(0.02g，0.13mmol)的乙腈(0.4ml)溶液。4.5小时后，过滤反应混合物，浓缩至较小体积，并加到剧烈搅拌的乙醚(50ml)中。滤出所得沉淀物，用乙醚洗涤，真空下干燥，得到标题化合物(0.087g，70%);
νmax(CH2Cl2)3400，1784，1719和1677cm-1;δH(CDCl3)特别是3.52和3.78(2H，ABq，J 21Hz)，3.77(3H，s)，4.08(3H，s)，4.31和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 4.4Hz)，5.20和5.29(2H，ABq，J 11.4Hz)，5.95(1H，dd，J 4.4和8.9Hz)，6.72(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.6Hz)，7.31(17H，m)，7.71(3H，m)，8.03(1H，m)，和8.54(2H，d，J 6.4Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)(MH-HI)+961.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例30(a)的产物(0.087g，0.08mmol)悬浮在二氯甲烷(7ml)，并加入三氟乙酸(0.37ml，4.8mmol)。搅拌2小时后，用甲苯(5ml)稀释反应物，溶液蒸发至干。加入甲苯(5ml)，混合物再蒸发;并再重复。真空干燥10分钟后，残余物用乙醚研制，溶于PH为7的水中，用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题产物(0.02g，42%);
νmax(KBr)1768，1670和1617cm-1;δH(D2O)3.44和3.73(2H，ABq，J 17.7Hz)，3.93(3H，s)，4.14和4.43(2H，ABq，J 13.8Hz)，5.15(1H，d，J 4.7Hz)，5.74(1H，d，J 4.7Hz)，6.7(1H，m)，6.9(1H，m)，6.96(1H，s)，7.69(1H，m)，7.86(2H，d，J 6.4Hz overlaps 1H，s)，和8.43(2H，d，J 6.4Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)M+599.
实例31〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基吡啶啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-(1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照实例30(a)所述方法，使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.09g，0.11mmol)与1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.029g，0.11mmol)和碘化钠(0.02g，0.11mmol)反应3，5小时，得到标题产物(0.122g，88%);
νmax(KBr)1783，1718，1662，和1617cm-1;δH[CDCl3+(CD3)2SO]2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，3.63(2H，AA′)，3.81(3H，s)，3.99(3H，s)，4.12和4.69(2H，ABq，J 13.2Hz)，4.24(2H，d，J 4Hz)，5.09(1H，d，J 4.9Hz)，5.19和5.26(2H，ABq，J 11.8 Hz)，5.87(1H，dd，J 4.9和8.4Hz)，6.76(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.6Hz)，7.2-7.4(17H，m)，7.55(1H，brs，exch.)7.84(2H，d，J 7Hz)，8.30(1H，d，J 8.6Hz)，8.70(1H，t，J 4Hz，exch.)，和8.76(2H，d，J 7Hz，exch.);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+993.
b)〔6R，7R〕-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐按照实例30(b)所述方法，用三氟乙酸使实例31(a)的产物(0.11g，0.098mmol)脱保护，得到标题化合物(0.014g，23%);
νmax(KBr)3391，1768，1669，1619和1532cm-1;δH(D2O)2.07(3H，s)，2.08(3H，s)，3.46和3.66(2H，ABq，J 17.7Hz)，3.93(3H，s)，4.21(2H，s)，4.27(2H，AA′)，5.14(1H，d，J 4.7Hz)，5.73(1H，d，J 4.7Hz)，6.96(1H，s)，7.83(2H，d，J 7.1Hz)，和8.34(2H，d，J 7.1Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)MH+631.
实例32〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.089g，0.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并用1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲酰氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.1mmol)处理。当反应完成后，混合物减压下蒸发至干，得到标题化合物;
δH(CDCl3+D2O)3.47和3.75(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.04(3H，s)，4.35和4.50(2H，ABq，J 13Hz)，5.07(1H，d，J 5Hz)，5.12(2H，s)，5.18(2H，s)，5.18和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.89(1H，d，J 5Hz)，6.70(1H，s)，6.80-7.50(30H，m)，7.85(2H，d，J 6.5Hz)，和8.77(2H，d，J 6.5Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐〔6R，7R〕-3-〔N-(3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.12g，1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(0.8ml，10.3mmol)处理，并搅拌1.5小时。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.033g，49%);
νmax(KBr)1767，1669，1616，和1528cm-1;δH(D2O)3.35和3.59(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.64(3H，s)，3.84(3H，s)，4.20和4.38(2H，ABq，J 14Hz)，5.05(1H，d，J 4.5Hz)，5.66(1H，d，J 4.5Hz)，6.81(1H，d，J 7Hz)，6.82(1H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，d，J 7Hz)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.67(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+672.
实例33〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物使〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.1mmol)与1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.1mmol)按实例32(a)所述方法进行反应。用硅胶纯化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.05g，34%);
νmax(CH2Cl2)1795，1720，1685，1615，和1515cm-1.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐使〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰氧基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.056g，0.035mmol)与三氟乙酸(0.5ml，19mmol)反应1小时。减压下蒸发反应混合物至干。残余物用乙醚(3×20ml)研制，然后溶解于用碳酸氢钠维持pH为7的水中。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.0066g，28%);
νmax(KBr)，1765，1665，1616，和1530cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.44和3.70(2H，ABq，J 17Hz)，3.74(3H，s)，4.27和4.46(2H，ABq，J 14Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.80(1H，d，J 4.5Hz)，6.80(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，s)，7.06(1H，s)，7.08(1H，d，J 8 Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.74(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)MH+658.
实例34〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-(氯甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.092g，0.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.052g，0.1mmol)处理。1小时后，加入碘化钠(0.03g，0.2mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。用硅胶纯化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.113g，74%);
δH(CDCl3)1.42(9H，s)，1.59(3H，s)，1.63(3H，s)，3.41和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.41(2H，s)，5.06(1H，d，J 5Hz)，5.14(2H，s)，5.21(2H，s)，5.16和5.30(2H，ABq，J 11.5Hz)，5.98(1H，dd，J 9和5Hz)，6.72(1H，s)，6.80-7.50(30H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，8.20(1H，d，J 9Hz)，和8.86(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇，乙酸钠)MH+1403.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.113g，0.08mmol)用三氟乙酸(6ml)处理40分钟，加入甲苯，将混合物蒸发至干。残余物用乙醚(2×30ml)研制，然后溶于pH为7的水和碳酸氢钠中。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.03g，49%);
νmax(KBr)1764，1660sh，1616，和1532cm-1;δH(D2O)1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，3.43和3.65(2H，ABq，J 18Hz)，3.69(3H，s)，4.22和4.41(2H，ABq，J 13Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.76(1H，d，J 4.5Hz)，6.78(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，s)，7.05(1H，d，J 8Hz)，7.92(2H，br s)，和8.67(2H，br s);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)MH+765.
实例35〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠
a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基甲苯酯碘化物将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-(碘甲基)头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.11g，0.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中用1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.03g，0.14mmol)处理1小时。减压下蒸发溶剂。用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.033g，25%)。
b)〔6R，7R〕-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亚氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.033g，0.03mmol)用三氟乙酸(2ml)处理0.5小时。混合物用甲苯稀释，蒸发至干。残余物用乙醚(3×15ml)研制，然后溶于用碳酸氢钠保持pH为7的水中。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃混合物洗脱，得到标题化合物(0.01g，48%);
νmax(KBr)，1765，1671，1617，和1532cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.50(3H，s)，1.52(3H，s)，3.50和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.77(3H，s)，4.36和4.50(2H，ABq，J 14Hz)，5.21(1H，d，J 5Hz)，5.82(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.50-7.80(5H，m)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.84(2H，d，J 7Hz).
实例36〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.21g，0.24mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，并用1-(N-苯甲酰基-N-甲基)-4-硫代吡啶酮(0.06g，0.24mmol)处理，搅拌1.5小时。用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和乙醇混合物洗脱，得到标题化合物(0.105g，38%)。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.105g，0.09mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(1ml，13mmol)处理1小时。混合物用甲苯稀释，减压下蒸发。残余物用乙醚(3×20ml)研制，溶于用碳酸氢钠保持pH为7的水中。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.034g，59%);
νmax(KBr)1769，1671，1616，和1534cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.43和3.68(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.69(3H，s)，3.93(3H，s)，4.24和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.95(1H，s)，7.45-7.70(5H，m)，7.97(2H，d，J 7Hz)，和8.75(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+640.
实例37〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基肉桂酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.058g，0.065mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.035g，0.067mmol)处理，并搅拌0.5小时。用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.04g，44%)。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基肉桂酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.04g，0.03mmol)在二氯甲烷(5ml)中用三氟乙酸(0.3ml，3.9mmol)处理，并搅拌1小时。加入甲苯，混合物减压下蒸发至干。残余物用乙醚(2×20ml)研制，溶于用碳酸氢钠保持PH为7的水中。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.002g，10%);
δH(D2O)3.45和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.74(3H，s)，3.93(3H，s)，4.23和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.70(1H，d，J 15Hz)，6.70-7.10(3H，m)，6.97(1H，s)，7.65(1H，d，J 15Hz)，7.97(2H，d，J 7Hz)，和8.60(2H，d，J 7Hz).
实例38〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.22g，0.27mmol)在二氯甲烷(20ml)中用1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.27mmol)和碘化钠(0.09g，0.6mmol)的丙酮(最小体积)溶液处理6小时。用硅胶60纯化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.22g，75%)。
b)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.1g，0.09mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(0.5ml，6.5mmol)处理并搅拌1小时。混合物减压下蒸发至干，残余物用乙醚(2×20ml)研制。产物溶于用碳酸氢钠保持pH为7的水中，用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.036g，66%);
νmax(KBr)1758，1671，1617，和1533cm-1;δH(D2O)2.35(3H，s)，3.45和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.70(3H，s)，3.95(3H，s)，4.21和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，6.98(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.52(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+578.
实例39〔6R，7R〕-7-〔(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4硝基苯甲酰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)和1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.073g，0.25mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物用碘化钠(0.076g，0.5mmol)在少量丙酮中的溶液处理。0.25小时后，加入乙醚(50ml)，滤出沉淀物，先用乙醚洗涤，再用水洗涤。残余物真空干燥，得到标题化合物(0.26g，86%);
δH(CDCl3+D2O)3.53和3.90(2H，ABq，J 16Hz)重叠3.75(3H，s)和3.00(3H，s)，4.01(3H，s)，4.39和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.12(1H，d，J 4Hz)重叠5.15和5.25(2H，ABq，J 12Hz)，5.87(1H，d，J 4Hz)，6.55(1H，s)，6.87(2H，d，J 9Hz)，7.1-7.4(17H，m)，7.9(2H，d，J 7Hz)，8.13(2H，d，J 8Hz)，8.30(2H，d，J 8Hz)，和9.07(2H，d，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例39(a)的产物(0.20g，0.16mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(10ml)溶液中保持0.75小时。减压下蒸发混合物，残余物用碳酸氢钠中和PH至7的水提取。水提取液用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱。合并含有产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.053g，46%);
νmax(KBr)1769，1676，和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.63(3H，s)，4.04(3H，s)，4.46和4.47(2H，ABq，J 14Hz)，5.25(1H，d，J 5Hz)，5.86(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，8.05(2H，d，J 7Hz)，8.24(2H，d，J 7Hz)，8.46(2H，d，J 8Hz)，和8.96(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+685.
实例40〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐
a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.107g，0.13mmol)和1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.26mmol)在乙腈(15ml)中的混合物用碘化钠(0.02g，0.13mmol)在少量丙酮中的溶液处理。将混合物搅拌1小时，用硅胶60纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.121g，84%);
δH(CDCl3)3.53和3.81(2H，ABq，J 8Hz)，3.73(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，4.06(3H，s)，4.45和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.11(1H，d，J 4Hz)，5.18和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.91(1H，dd，J 4和9Hz)，6.70(1H，s)，6.88(2H，d，J 9Hz)，7.00(2H，d，J 9Hz)，7.26-7.33(15H，m)，7.35(2H，d，J 9Hz)，7.79(2H，d，J 9Hz)，7.95(2H，d，J 7Hz)，和7.79(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1032.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例40(a)的产物(0.11g，0.095mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(10ml)溶液维持1小时，然后减压下蒸发。残余物采用用碳酸氢钠中和pH为7.0的水提取，提取液用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱。合并含有产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.044g，62%);
νmax(KBr)1762，1672，和1616cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.52和3.76(2H，ABq，J 18Hz)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，3.99(3H，s)，4.54和4.60(2H，ABq，J 14Hz)，5.22(1H，d，J 4Hz)，5.84(1H，d，J 4Hz)，6.9(1H，s)，7.12(2H，d，J 9Hz)，7.77(2H，d，J 9Hz)，8.25(2H，d，J 7Hz)，和8.94(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+670.
实例41〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.185g，0.23mmol)和1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.055g，0.23mmol)在乙腈(10ml)中的混合物用碘化钠(0.035g，0.23mmol)在少量丙酮中的溶液处理。混合物用硅胶60纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到标题化合物(0.113g，66%);
νmax(KBr)1777，1719，1671，和1612cm-1;δH(CDCl3+D2O)3.60和3.89(2H，ABq，J 21Hz)，3.78(3H，s)，4.04(3H，s)，4.06(3H，s)，4.58(2H，br s)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，6.93(1H，d，J 5Hz)，6.59(1H，dd，J 1.5和3.5Hz)，6.7(1H，s)，6.87(2H，d，J 9Hz)，7.25-7.4(15H，m)重叠7.36(2H，d，J 9Hz)，7.39(1H，d，J 3.5Hz)，7.60(1H，d，J 3.5Hz)，8.04(2H，d，J 7Hz)，和8.57(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+992.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例41(a)的产物(0.105g，0.13mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(20ml)溶液中保持0.75小时。将混合物蒸发，残余物用乙醚洗涤，用被碳酸氢钠中和至pH为7的水提取。水性提取液用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱。合并含有产物的部分，冷冻干燥，得到标题化合物(0.067g，100%);
νmax(KBr)1777，1719，1671，and 1612cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.67和3.91(2H，ABq，J 17Hz)，4.07(3H，s)，4.13(3H，s)，4.56和4.67(2H，d，J 12Hz)，5.36(1H，d，J 5Hz)，5.95(1H，d，J 5Hz)，6.84(1H，dd，J 1.5和3.5Hz)，7.05(1H，s)，和7.45(1H，d，J 7Hz).
实例42〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基)头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.505g，0.63mmol)在乙腈(5ml)中用1-脲基-4-硫代吡啶酮(0.10g，0.63mmol)和碘化钠(0.10g，0.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液处理2小时。混合物加到乙醚(50ml)中，滤出沉淀物，依次用乙醚和水洗涤，真空下干燥，得到标题化合物(0.51g，76%);
νmax(KBr)1780，1720，1660，和1620cm-1;δH[(CD3)2SO]3.72(3H，s)，3.80(3H，s)，4.36(2H，brs)，5.21(3H，m)，5.66(1H，dd，J 8Hz和2Hz)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J 8Hz)，7.04(2H，s)，7.34(17H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，8.77(2H，d，J 7Hz)，8.87(1H，s)和9.60(1H，d，J 8Hz)，m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇乙酸钠)MHNa+950.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基)头孢-3-烯-4-羧酸盐实例42(a)的产物按照实例41(b)的方法处理，得到标题化合物(43%);
νmax(KBr)1760，1660，和1615cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.95(3H，s)，4.04和4.39(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，7.00(1H，s)，7.64(2H，d，J 7Hz)和8.14(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+579.
实例43〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物向〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮(0.060g，0.30mmol)和碘化钠(0.038g，0.25mmol)在乙腈(2.5ml)和丙酮(2.5ml)中的溶液。2小时后，反应混合物倒入乙醚(50ml)中，滤出沉淀物，用乙醚和水洗涤，真空干燥。得到黄色固状的标题化合物(0.163g，58%);
νmax(KBr)，1780，1685(b)，和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]2.68(3H，d，J 4Hz)，3.49(3H，s)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，重叠3.51和3.77(2H，ABq，J 13Hz)，4.37(2H，brs)，5.20(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，s)，5.72(1H，dd，J 5.8Hz)，6.71(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.23-7.42(17H，m)，8.07(2H，d，J 7Hz)，8.87(1H，s)，8.99(2H，d，J 7Hz)，和9.59(1H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+955.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例43(a)的产物按照实例41(b)的方法处理，得到标题化合物(55%);
νmax(KBr)1765，1670，和1615cm-1;δH(D2O)2.83(3H，s)，3.56和3.84(2H，ABq，J 18Hz)，3.60(3H，s)，4.06(3H，s)，4.32和4.54(2H，ABq，J 14Hz)，5.28(1H，d，J 5Hz)，5.86(1H，d，J 5Hz)，7.09(1H，s)，8.03(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+593.
实例44〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.015g，0.19mmol)、1-(甲基脲基)-4-硫代吡啶酮(0.028g，0.15mmol)和碘化钠(0.028g，0.19mmol)在乙腈(5ml)中的混合物搅拌2小时，然后到入乙醚(40ml)中。滤出沉淀物，用乙醚和水洗涤，真空下干燥。得到浅黄色固状的标题化合物(0.105g，64%);
νmax(KBr)1780，1705，1695，和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]3.50(3H，s)，3.55(3H，s)，3.51和3.56(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.37(2H，brs)，5.20(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，s)，5.71(1H，dd，J 5，8Hz)，6.65(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.14(2H，s)，7.23-7.36(15H，m)，8.05(2H，d，J 7Hz)，8.80(1H，s)，8.96(2H，d，J 7Hz)，和9.54(1H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+941.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例44(a)的产物按照实例41(b)的方法处理，得到标题化合物(44%);
νmax(KBr)1765，1670，和1615cm-1;δH(D2O)3.52(3H，s)，3.44和3.72(2H，ABq，J 17Hz)，3.94(3H，s)，4.18和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.90(2H，d，J 7Hz)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+579.
实例45〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)溶于乙腈(2ml)中，并用1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)处理，然后用碘化钠(0.0189g，0.13mmol)处理。1小时后，反应混合物用硅胶60纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯以及甲醇和二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.102g，76%);
νmax(KBr)1781，1725，1677和1616cm-1;δH(CDCl3)2.39(2H，t，J 7Hz)，2.73(2H，t，J 7Hz)，2.89和3.33(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.06(3H，s)，4.32(2H，t，J 7Hz)，4.34和4.64(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.26和5.40(2H，ABq，J 12Hz)，5.91(1H，dd，J 5和9Hz)，6.72(1H，brs)，6.97(2H，d，J 9Hz)，7.22-7.40(17H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.86(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)，M+952.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例45(a)的产物(0.1g，0.093mmol)悬浮在无水二氯甲烷(5ml)中，并用三氟乙酸(0.317g，2.8mmol)处理。40分钟后，减压除去挥发物，残余物悬浮在水(10ml)和丙酮(5ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.5，混合物用乙酸乙酯和乙醚洗涤，减压下浓缩并冷却干燥。用Diaion HP20SS树脂纯化冷冻干燥的物质，用四氢呋喃和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.02g，37%);
νmax(KBr)，1761，1670和1617cm-1;δH(D2O)2.21-2.37(2H，m)，2.64(2H，t，J 8Hz)，3.43和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.93(3H，s)，4.04(2H，t，J 8Hz)，4.20和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.95(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.54(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油).MH+590.
实例46〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照实例45(a)的方法，使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)与1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)和碘化钠(0.127g，0.1mmol)的乙腈(5ml)溶液反应。用硅胶60纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯以及甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(0.078g，56%);
νmax(CH2Cl2)1780，1680和1610cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.20(4H，m)，2.35-2.75(2H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.50-4.20(8H，m)，4.30-4.65(2H，m)，4.90-5.30(3H，m)，5.70-5.95(1H，m)，6.43(1H，s)，6.70-7.40(19H，m)，7.80-8.10(2H，m)，和8.70-9.15(2H，m);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+966.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐按照实例45(b)的方法，将实例46(a)的产物(0.078g，0.07mmol)用三氟乙酸(0.488g，4.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中脱保护。粗产物用Diaion HP20SS树脂层析，用四氢呋喃和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.022g，51%);
νmax(KBr)1762，1670和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.81-1.98(2H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.61(2H，t，J 6Hz)，3.41和3.69(2H，ABq，J 19Hz)，3.87-4.04(5H，m)，4.20和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.93(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.55(1H，d，J 7Hz).
实例47〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物和氯化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.158g，0.2mmol)、1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.098g，0.2mmol)和碘化钠(0.03g，0.2mmol)在乙腈(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌1小时。减压下除去挥发物，残余物再溶于二氯甲烷(25ml)中。该溶液用水、饱和盐水洗涤五次，干燥，减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯、然后甲醇/二氯甲烷(1/19)洗脱，得到碘化物(0.0922g，34%);
νmax(KBr)1781，1719，1669和1612cm-1;δH(CDCl3)3.51(1H，d，J 19Hz)，3.79(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(3H，s)，4.40和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，dd，J 5和9Hz)，6.70(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.03(1H，brs，可交换的和)，7.13(1H，s)，7.17-7.50(27H，m)，7.90(2H，d，J 7Hz)，7.98(2H，d，J 7Hz)，8.01(1H，d，J 9Hz)，8.28(2H，d，J 7Hz)，和9.00(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1212.
再进一步洗脱可得到氯化物(0.0614g，25%);M/Z(F.A.B.，硫甘油)M+1212。氯化物可在丙酮中用碘化钠转化成碘化物。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将实例47(a)的产物碘化物(0.0922g，0.069mmol)，氯化物(0.0614g，0.049mmol)合并，用实例45(b)所述脱保护，用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.042g，50%);
νmax(KBr)1759，1670和1617cm-1;δH(D2O)3.42(1H，d，J 18Hz)，3.69(3H，s)，3.94(3H，s)，4.24和4.40(2H，ABq，J 13Hz)，5.17(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.68(2H，d，J 8Hz)，7.86-8.07(4H，m)，和8.73(2H，d，J 7Hz).
实例48〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照实例45(a)所述方法，由〔6R，7R〕-3-(氯甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.198g，0.25mmol)、1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.09g，0.25mmol)和碘化钠(0.038g，0.25mmol)在乙腈(10ml)中制备标题化合物(0.21g，67%);
νmax(KBr)1785，1719，1677和1612cm-1;δH(CD3OD)1.53(9H，s)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，3.95(3H，s)，5.17(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，brs)，5.79(1H，d，J 5Hz)，6.77(1H，s)，6.86(2H，d，J 9Hz)，7.23-7.41(17H，m)，7.60(2H，d，J 9Hz)，7.70(2H，d，J 9Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.88(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1117.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例48(a)的产物(0.2g，0.16mmol)用三氟乙酸(2ml)处理10分钟，然后用甲苯稀释，减压下蒸发至干。残余物用乙醚研制。然后溶于用碳酸氢钠调节pH至7.0的水中。用Diaion HP20SS树脂纯化，用四氢呋喃和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.037g，35%);
νmax(KBr)1761，1669和1605cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.51和3.75(2H，ABq，J 17Hz)，3.81(3H，s)，4.01(3H，s)，4.35和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.21(1H，d，J 5Hz)，5.82(1H，d，J 5Hz)，6.83(2H，d，J 8Hz)，6.99(1H，s)，7.54(2H，d，J 8Hz)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.81(2H，d，J 7Hz).
实例49〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-7-〔(Z)-〔(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氩气下，将2-〔(Z)-〔S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.845g，1mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并冷至0-5℃。加入N，N-二异丙基乙胺(0.129g，1mmol)，将混合物冷至-40℃。加入甲磺酰氯(0.114g，1mmol)，并将混合物温热至-20℃，在-20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物再冷至-40℃，用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(甲氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.6g，1.0mmol)和吡啶(0.079g，1mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液处理。撤去冷浴，使混合物温度再次升至室温。1小时后，反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(5×20ml)、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸发至干。残余物溶于丙酮(10ml)中，用碘化钠(0.15g，1mmol)处理。0.5小时后，反应混合物用硅藻土过滤，减压下蒸发至干。残余物用硅胶60纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.271g，19%);
νmax(KBr)1774，1730，1670 1616cm-1;δH[(CD3)2SO]2.23-2.28(6H，br)，3.00(3H，d，J 6Hz)，3.71(3H，s)，4.27(2H，br s)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.20(2H，br s)，5.55(1H，dd，J 8和5Hz)，5.87(1H，s)，6.78-6.89(4H，m)，7.14-7.48(30H，m)，7.88(2H，d，J 7Hz)，8.11-8.20(1H，q，J 6Hz可交换)，8.76(2H，d，J 7Hz)，8.96(1H，br s，可交换)，9.62(1H，d，J 8Hz，可交换);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1300.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将〔6R，7R〕-7-〔(Z)-〔(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亚氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.25g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，并用三氟乙酸(0.906g，7.9mmol)处理。1小时后，减压除去挥发物，残余物用甲苯(2ml)处理，再在减压下蒸发至干，残余物用乙醚研制，过滤收集所得固体物，用乙醚洗涤。将固体物溶于甲醇(5ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至10.5。10分钟后，减压下浓缩反应混合物至较小体积，并冷冻干燥。产物用Diaion HP20SS树脂纯化，用四氢呋喃和水的混合物洗脱，冷冻干燥，得到标题化合物(0.03g，24%)。该物质与实例24所得的产物各方面均相同。
实例50〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氩气下，将2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸(0.222g，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并用N，N-二异丙基乙胺(0.065g，0.5mmol)处理。将混合物冷却至-40℃，并用甲磺酰氯(0.057g，0.5mmol)处理。放置使温度升至-20℃，在-20℃下搅拌混合物0.5小时。将反应混合物再冷却至-40℃，并用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-〔N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.35g，0.5mmol)和吡啶(0.04g，0.5mmol)的无水二氯甲烷溶液处理。除去冷却，混合物在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(50ml)，混合物用水(5×20ml)、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸发至干。残余物溶于丙酮(10ml)中并用碘化钠(0.075g，0.5mmol)处理。混合物在室温下搅拌0.5小时，减压下蒸发至干。用硅胶60纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.333g，59%);
νmax(KBr)1781，1725和1663cm-1;δH(CDCl3)1.52(9H，s)，3.52-3.88(2H，m)，3.68(3H，s)，3.81(3H，s)，4.13(3H，s)，4.48和4.58(2H，ABq，J 13Hz)，5.11(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26(2H，ABq，J 10Hz)，5.97(1H，dd，J 5和10Hz)，6.81-6.92(3H，m)，7.15-7.51(17H，m)，8.08(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸钠)MH+999.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠按照实例2(i，b)的方法，将实例50(a)的产物(0.3g，0.27mmol)脱保护，得到标题化合物(0.048g，34%);
νmax(KBr)1762，1670和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.16(3H，s)，3.53和3.79(2H，ABq，J 18Hz)，4.13(3H，s)，4.31和4.59(2H，ABq，J 14Hz)，5.23(1H，d，J 5Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.71(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+537.
实例51〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔3，4-(亚甲基二氧基)苯甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-〔3，4-(亚甲基二氧基)苯甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照实例49(a)的方法，将制备36的产物(0.375g，0.6mmol)用制备37的产物(0.352g，0.6mmol)酰化。产物用硅胶60层析纯化，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脱(0.186g，26%);
νmax(KBr)1775，1719和1675cm-1;δH(CDCl3)3.07(3H，d，J 6Hz)，3.41和3.65(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.27和4.47(2H，ABq，J 13Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.05-5.28(4H，m)，5.86(1H，dd，J 5 and 9Hz)，5.94(2H，s)，6.65-7.44(25H，m)，7.70(2H，d，J 7Hz)，8.77(3H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1018.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔3，4-(亚甲基二氧基)苯甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐按照实例2(ⅱ)(b)的方法，使实例51(a)的产物(0.176g，0.15mmol)脱保护，得到标题化合物(0.03g，30%);
νmax(KBr)1765和1670cm-1;δH[(CD3)2SO]2.99(3H，br s)，3.20-3.50(2H，m)，4.39和4.59(2H，ABq，J 14Hz)，5.01(3H，m)，5.57(1H，dd，J 5和8Hz)，6.00(2H，s)，6.71(1H，s)，6.80-6.97(3H，m)，7.23(2H，br可交换)，8.52和8.81(each 2H，d，J 7Hz)，9.60(1H，d，J 8Hz可交换)，8.45-8.70(1H，br可交换);m/z(F.A.B.，硫甘油acetic.acid)MH+656.
实例52〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.184g，0.33mmol)在乙腈(5ml)中的溶液用碘化钠(0.05g，0.33mmol)和制备38的产物(0.10g，0.33mmol)处理。在室温下搅拌2.5小时后，减压下除去溶剂，残余物用硅胶60层析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.144g，45%)，为浅褐色泡沫;
νmax(KBr)3300，2930，1780，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3+D2O)特别是1.53(9H，s)，3.46(3H，s)，3.81(3H，s)，3.98(3H，s)，4.05(3H，s)，4.68(2H，m)，5.11(1H，d，J 4.8Hz)，5.24(2H，m)，6.01(1H，d，J 4.8Hz)，6.77(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.6Hz)，7.33(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(1H，s)，和8.17(1H，s);m/z(F.A.B.硫甘油)M+816.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例52(a)的产物(0.134g，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，反应混合物在冰浴冷却中搅拌1小时。混合物用甲苯稀释，并在减压下浓缩。残余物用水覆盖，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至6。混合物用乙酸乙酯洗涤，减压下浓缩水相。残余物用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃混合物洗脱，冷冻干燥后得到固状标题化合物(0.017g，20%);
νmax(KBr)1760，1670，和1600cm-1;δH(D2O)3.43(1H，d，J 17.6Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，d，J 17.6Hz)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，4.11(1H，d，J 13.5Hz)，4.34(1H，d，J 13.5Hz)，5.14(1H，d，J 4.6Hz)，5.73(1H，d，J 4.6Hz)，6.96(1H，s)，7.79(1H，s)，和8.22(1H，s);m/z(F.A.B.硫甘油)MH+596.
实例53〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.150g，0.27mmol)的乙腈(5ml)溶液用碘化钠(0.04g，0.27mmol)和制备39的产物(0.147g，0.54mmol)处理。在室温下搅拌1.5小时，减压下除去溶剂，残余物用硅胶60层析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到标题化合物(0.116g，47%)，为褐色泡沫;
νmax(KBr)3350，1780，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)特别是1.50和1.53(9H，2xs)2.56和2.61(3H，2xs)，3.45(2H，d，J 17.3Hz)，3.64(3H，s)，3.84(3H，s)，3.70-3.94(2H，m)，4.03(3H，s)，5.17(1H，d，J 4.7Hz)，5.20-5.33(2H，m)，6.04(1H，dd，J 9.6和4.7Hz)，6.63(0.7H，s)，6.69(0.3H，s)，6.91(2H，d，J 8.7Hz)，7.27-7.37(3H，m)，8.02(0.7H，d，J 6.9Hz)，8.14(0.3H，d，J 6.6Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+786.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸实例53(a)的产物(0.103g，0.11mmol)用三氟乙酸处理，反应混合物在冰冷却中搅拌1.5小时。混合物用甲苯稀释，减压下浓缩。残余物用水覆盖，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调节至6。混合物用乙酸乙酯洗涤，减压下浓缩水相。残余物用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，冷冻干燥后得到固状标题化合物(0.027g，42%);
νmax(KBr)3310，1760，1670，1600，和1530cm-1;δH(D2O)2.64(3H，s)，3.45(1H，d，J 17.7Hz)，3.73(1H，d，J 17.6Hz)，3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，4.06(1H，d，J 13.6Hz)，4.37(1H，d，J 13.6Hz)，5.15(1H，d，J 4.7Hz)，5.75(1H，d，J 4.6Hz)，6.98(1H，s)，7.60(1H，d，J 7.1Hz)，和8.32(1H，d，J 7.0Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+566.
实例54〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸二盐酸盐将〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(0.1g，0.19mmol)溶于2N盐酸(0.5ml)，然后将该溶液滴加到剧烈搅拌的异丙醇(26ml)中。在0℃下冷却20分钟，滤出沉淀物，用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.073g，64%);
νmax(KBr)1776，1710，1671，1623和1540cm-1;δH(D2O)3.01(3H，s)，3.49和3.74(2H，ABq，J 17.8Hz)，4.02(3H，s)，4.18和4.41(2H，ABq，J 13.6Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，7.11(1H，s)，7.79(2H，d，J 7.2Hz)，和8.52(2H，d，J 7.2Hz).
实例55〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二盐酸盐将〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(0.05g，0.09mmol)用实例54所述方法转化成标题化合物(0.03g，53%);
νmax(KBr)1774，1710，1670，1628，和1540cm-1;δH(D2O)3.48和3.74(2H，ABq，J 17.7Hz)，4.02(3H，s)，4.18和4.41(2H，ABq，J 13.6Hz)，5.16(1H，d，J 4.7Hz)，5.74(1H，d，J 4.7Hz)，7.11(1H，s)，7.74(2H，d，J 7.1Hz)，和8.40(2H，d，J 7.1Hz).
实例56〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸硫酸盐按照实例54所述方法，用硫酸代替盐酸，将〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(0.1g，0.19mmol)转化成标题化合物(0.128g，100%);
νmax(KBr)1773，1716，1670，1623和1541cm-1;δH(D2O)3.01(3H，s)，3.51和3.76(2H，ABq，J 17.8Hz)，4.03(3H，s)，4.28和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.19(1H，d，J 4.6Hz)，5.75(1H，d，J 4.6Hz)，7.12(1H，s)，7.79(2H，d，J 7.2Hz)和8.53(2H，d，J 7.2Hz).
实例57〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.08g，0.1mmol)在乙腈(5ml)中用碘化钠(0.015g，0.1mmol)和1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.028g，0.1mmol)处理。混合物搅拌3小时，用硅藻土过滤，滤液加到剧烈搅拌的乙醚中。滤出沉淀物并干燥，得到标题化合物(0.054g，46%);
νmax(KBr)1784，1727，1677，和1615cm-1;δH(CDCl3+CD3CD)1.52(9H，s)，3.38(3H，s)，3.60(1H，d，J 17Hz).部分覆盖3.61(2H，t，J 5Hz)，3.81(3H，s)，部分覆盖3.82(1H，d，J 17Hz)，4.06(3H，s)，4.19(2H，t，J 5Hz)，4.47和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.92(1H，d，J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.31(17H，m)，7.99(2H，d，J 7Hz)，和8.60(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1042.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐实例57(a)的产物(0.05g，0.04mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌5分钟。混合物用甲苯(1ml)稀释，减压下蒸发至干。残余物用水(5ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和pH至6.5。用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃的混合物洗脱，得到标题化合物(0.015g，60%);
νmax(KBr)1763，1669，和1617cm-1;δH(D2O)3.31(3H，s)，3.44和3.71(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.47(2H，m)，3.58(2H，m)，3.95(3H，s)，4.14和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.80(2H，d，J 5Hz)，和8.51(2H，d，J 5Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+580.
实例58〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氨基苯甲酯(0.15g，0.19mmol)在乙腈(5ml)中依次用碘化钠(0.58g，0.28mmol)和1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.28mmol)处理，加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，得到透明溶液。混合物搅拌2小时，用硅藻土过滤，滤液加到剧烈搅拌的乙醚(50ml)中。滤出沉淀物，干燥并用硅胶60纯化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，得到标题化合物(0.156g，78%);
νmax(KBr)1779，1718，1670和1614cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)3.61和3.80(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.03(3H，s)，4.47和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，s)，5.88(1H，d，J 5Hz)，6.69(1H，s)，6.88(2H，d)，7.32(17H，m)，8.02(2H，d，J 7Hz)，8.82(2H，d，J 7Hz)，和9.25(2H，s);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+936.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例58(a)的产物(0.07g，0.07mmol)用三氟乙酸(2ml)处理，并搅拌10分钟。加入甲苯(2ml)，减压下蒸发混合物至干。残余物再溶于乙腈和水的混合物中。减压下除去有机溶剂，混合物用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.0035g，9%);
νmax(KBr)1762，1670，和1616cm-1;δH(D2O)3.57和3.85(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.05(3H，s)，4.42和4.56(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.30(1H，d，J 4.5Hz)，5.85(1H，d，J 4.5Hz)，7.08(1H，s)，8.18(2H，d，J 7Hz)，8.91(2H，d，J 7Hz)，和9.27(2H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油乙酸)MH+574.
实例59〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)在二氯甲烷(5ml)中依次用1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.29mmol)和碘化钠(0.038g，0.25mmol)处理。将混合物搅拌2.5小时，用硅藻土过滤，滤液加到剧烈搅拌的乙醚(50ml)中。滤出沉淀物并干燥，得到标题化合物(0.227g，80%);
νmax(KBr)1784，1719，1661，和1618cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)3.58和3.77(2H，ABq，J 17Hz)，3.76(3H，s)，4.00(3H，s)，4.39和4.52(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.28(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.81(1H，d，J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J 8.5Hz)，6.93(1H，d，J 8Hz)，7.08(1H，d，J 8Hz)，7.32(17H，m)，7.76(1H，t，J 8Hz)，7.91(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+995.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐实例59(a)的产物(0.22g，0.20mmol)在二氯甲烷(20ml)中用三氟乙酸(1ml，13mmol)处理并搅拌2小时。加入甲苯(1ml)，减压下将混合物蒸发至干。残余物再溶于乙腈和水中，然后用碳酸氢钠水溶液中和pH至7.0。减压下除去有机溶剂。水性混合物用Diaion HP20SS树脂纯化，用水和四氢呋喃混合物洗脱，得到标题化合物(0.08g，64%);
νmax(KBr)1764，1670，和1622cm-1;δH(D2O+CF3CO2D)3.58和3.77(2H，ABq，J 18Hz)，4.01(3H，s)，4.43和4.53(2H，ABq，J 14Hz)，5.21(1H，d，J 4.5Hz)，5.71(1H，d，J 4.5Hz)，6.82(1H，d，J 8Hz)，7.07(1H，d，J 8Hz)，7.10(1H，s)，7.72(1H，t，J 8Hz)，7.90(2H，d，J 7Hz)，和8.52(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+633.
实例60〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4甲氧基苯甲酯(0.095g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮(0.024g，0.12mmol)和碘化钠(0.018g，0.12mmol)处理。混合物在室温下搅拌4小时，过滤并滴加到乙醚(40ml)中。滤沉淀物并真空干燥，得到标题化合物(0.054g，47%);
δH3.60和3.79(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.15(3H，s)，4.40和4.61(2H，ABq，J 13Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.24和5.95(2H，ABq，J 12Hz)，5.96 and 6.0(1H，dd，J 5Hz)，6.81(1H，s)，6.92(2H，d，J 8.5Hz)，7.25-7.45(17H，m)，7.86(2H，d，J 6.5Hz)，8.06(1H，s)，8.32(1H，s)，8.55(2H，d，J 6.5Hz)，和8.83(1H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+962.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例60(a)的产物(0.05g，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml)处理。在室温，将混合物搅拌5分钟，加入甲苯(10ml)。减压下蒸发至干。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合(0.012g，39%);
νmax(KBr)1766，1670，1620，和1530cm-1;δH(D2O)3.48和3.76(2H，ABq，J 18Hz)，3.96(3H，s)，4.21和4.48(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.19(1H，d，J 4.5Hz)，5.77(1H，d，J 4.5Hz)，7.0(1H，s)，7.95(2H，d，J 7Hz)，8.08(1H，s)，8.19(1H，d，J 7Hz)，8.34(1H，s)，和8.53(2H，d，J 7Hz).
实例61〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基)-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.095g，0.12mmol)在乙腈(10ml)中，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.12mmol)和碘化钠(0.019g，0.13mmol)处理。在室温下将混合物搅拌3.5小时，过滤并在减压下蒸发至较小体积，滴加到乙醚(40ml)中。滤出沉淀物，得到标题化合物(0.109g，83%);
δH1.59(9H，s)，2.72(3H，s)，3.53和3.86(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.44和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.24(4H，d，J 8Hz)，5.94 5.98(1H，dd，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，s)，7.25-7.38(17H，m)，7.93(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1095.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例61(a)的产物(0.104g，0.09mmol)用三氟乙酸(1ml)处理。将混合物搅拌5分钟，加入甲苯(10ml)并在减压下蒸发混合物至干。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.029g，50%);
νmax(KBr)1767，1668，1619，和1530cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]2.69(3H，s)，3.47和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.26和4.46(2H，ABq，J 14Hz)，4.54(2H，s)，5.19(1H，d，J 4.5Hz)，5.79(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.27(1H，s)，7.86(2H，d，J 7Hz)，和8.41(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+633.
实例62〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在N，N-甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(5ml)中用1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.03g，0.15mmol)和碘化钠(0.019g，0.13mmol)处理。将混合物搅拌3.5小时，过滤。蒸发滤液至较小体积，加到搅拌着的乙醚(40ml)中。滤出沉淀物，真空干燥，得到标题化合物(0.078g，65%);
δH(CDCl3)3.65(4H，s)，3.65-3.91(2H，m)，3.81(3H，s)，4.08(3H，s)，4.36 and 4.42(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.20和5.31(2H，ABq，J 11.7Hz)，5.21(2H，d，J 5Hz)，5.93(1H，dd，J 5Hz)，6.75(1H，br s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，br s)，7.24-7.35(15H，m)，7.38(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(2H，d，J 7Hz)，和7.98(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+952.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例62(a)的产物(0.078g，0.08mmol)用三氟乙酸(1ml)处理。搅拌混合物5分钟，加入甲苯(5ml)，减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.035g，73%);
νmax(KBr)1765，1616，1528和1474cm-1;δH(CDCl3)3.46和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.57(4H，s)，3.97(3H，s)，4.13和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 4.6Hz)，5.76(1H，d，J 4.6Hz)，6.97(1H，s)，7.80(2H，d，J 7Hz)，和8.35(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+590.
实例63〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.17mmol)在乙腈(10ml)中用1-(2，3-二氮杂萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.19mmol)和碘化钠(0.027g，0.18mmol)处理。将混合物搅拌3小时，然后过滤，滤液蒸发至较小体积，搅拌下滴加到乙醚(40ml)中。再搅拌10分钟，回收沉淀物，真空下干燥，得到标题化合物(0.149g，87%);
δH(CDCl3)3.6和3.77(2H，ABq，J 18Hz)，3.72(3H，s)，4.06(3H，s)，4.27和4.66(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.17 5.31(2H，ABq，J 11.6Hz)，5.30(2H，s)，5.9(1H，q，J 5Hz)，6.39(1H，br s)，6.83(2H，d，J 8.5Hz)，7.27-7.30(18H，m)，7.37(2H，d，J 8.5Hz)，7.71(2H，d，J 7Hz)，7.77-7.90(2H，m)，8.01(2H，d，J 7Hz)，8.30(1H，s)，和8.41(1H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1012.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例63(a)的产物(0.14g，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml)在二氯甲烷(20ml)中处理。搅拌混合物2小时，加入甲苯(5ml)，减压下蒸发混合物至干。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.038g，43%);
νmax(KBr)1767，1670，1611，和1533cm-1;δ(D2O)3.60和3.86(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.04(3H，s)，4.35和4.59(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.27(1H，d，J 4.5Hz)，5.86(1H，d，J 4.5Hz)，7.0(1H，s)，8.02-8.08(3H，m)，8.13(2H，d，J 7Hz)，8.52(2H，m)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+650.
实例64〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.17mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.19mmol)和碘化钠(0.026g，0.17mmol)处理。将混合物搅拌2小时，过滤，减压下蒸发至较小体积。将该溶液在搅拌下滴加到乙醚(40ml)中，并再搅拌20分钟。过滤分离出产物，真空下干燥(0.122g，68%);
δH(CDCl3)1.58(9H，s)，3.56和3.79(2H，ABq，J 17Hz)，3.81(3H，s)，4.06(3H，s)，4.35和4.57(2H，ABq，J 12Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，ABq，J 10Hz)，5.46(2H，s)，5.92(1H，q，J 5Hz)，6.70(1H，s)，6.89和7.36(4H，2d，J 8.5Hz)，7.29(15H，s)，7.95(2H，d，J 7Hz)，和8.80(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1023.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例64(a)产物(0.122g，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。搅拌反应混合物5分钟，加入甲苯(5ml)，减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.025g，38%);
νmax(KBr)1767，1669，1617，和1528cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.15和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，4.39(2H，s)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.85(2H，d，J 7Hz)，和8.58(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+561.
实例65〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.125g，0.18mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.046g，0.17mmol)和碘化钠(0.024g，0.16mmol)处理。搅拌混合物35分钟，过滤，减压蒸发至较小体积。在搅拌下将溶液加到乙醚(40ml)中，再搅拌20分钟。过滤分离产物，真空干燥(0.103g，64%);
δH(CDCl3)，1.55(9H，s)，3.54和3.87(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.48和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，4.91(2H，d，J 2Hz)，5.1(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.96(1H，q，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.77(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.30(15H，s)，7.35(2H，d，J 8.5Hz)，和8.08和8.70(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1022.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例65(a)的产物(0.103g，0.1mmol)用三氟乙酸(2ml)处理。搅拌反应混合物5分钟，加入甲苯(10ml)，减压下蒸发混合物。用Diaion HP20SS树脂纯化，得到标题化合物(0.033g，59%);
νmax(KBr)1779，1675，1623，和1527cm-1;δH(D2O)2.78(1H，s)，3.49和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.02(3H，s)，4.09(2H，s)，4.23和4.43(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.18(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，7.11(1H，s)，和7.81和8.55(4H，2d，J 6.5Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+560.
实例66〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐-1-氧化物在0℃下，向〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐(0.058g，0.11mmol)的水(4ml)和甲醇(2ml)溶液中加入过乙酸(0.2ml，3.3%(V/V)的乙酸溶液，0.11mmol)，20分钟后，加入另外一份的过酸(0.04ml)并将反应混合物再搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和PH至7后，真空浓缩，水溶液倒到HP20SS树脂上。用四氢呋喃水溶液洗脱，得到标题化合物(0.045g，75%);
νmax(KBr)1777，1670，1616和1527cm-1;δH(D2O)3.03(3H，s)，3.68和3.96(2H，ABq，J 18.2Hz)，3.99(3H，s)，4.15和4.54(2H，ABq，J 14Hz)，4.94(1H，d，J 4Hz)，5.96(1H，d，J 4Hz)，6.99(1H，s)，7.81(2H，d，J 7.1Hz)，和8.53(2H，d，J 7.1Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+552.
实例67〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头头孢-3-烯-4-羧酸盐a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物。
将〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用碘化钠(0.02g，0.13mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮(0.026g，0.12mmol)处理。将混合物搅拌2小时，然后减压下蒸发至干。残余物用硅胶60纯化，用乙醇和二氯甲烷(1∶20)洗脱，得到标题化合物(0.051g，39%);
νmax(CH2Cl2)1785，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，2.65(6H，s)，3.55和3.64(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.81(3H，s)，3.96(3H，s)，4.14和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.63(1H，s)，6.91(2H，m)，7.31(18H，m)，7.48(1H，m);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇乙酸钠)MH+1012，MNa+1034.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐将实例67(a)的产物(0.051g，0.045mmol)用三氟乙酸(1ml)处理，并搅拌10分钟。向混合物中加入甲苯(1ml)，然后减压下蒸发至干。残余物用Diaion HP20SS树脂纯化，用丙酮和水的混合物洗脱，得到标题化合物(0.009g，35%);
νmax(KBr)1762，1660sh，和1617cm-1;δH(D2O)2.66(6H，s)，3.42和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.96(3H，s)，4.03和4.48(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.99(1H，s)，和7.50(2H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法
其中Y1是氧、硫、-SO-、-SO2-或CH2；R1是氢或氨基保护基；R2是(C1-C1
)烷基、(C2-C12)烷烯基、(C2-C12)炔基、(C2-C7)环烷基、(C5-C8)环烯基，这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及氢或芳基；CO2R3是羧基或羧酸盐阴离子，或基团R3是可容易除去的羧基保护基；Y2是下式基团
其中
(环Q1)是吡啶鎓基团，该基团通过环碳原子与硫键合，并可在可被取代的环碳上被至多4个取代基任意取代，其中两个取代基可连接形成杂环或碳环的残余部分；R4和R5可相同或不同，选自氢、R6基团、甲酰基、-COR6基团、-COR7基团、-SO2R2基团、或可容易除去的氨基保护基，其中R6是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C5)链烯基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)炔基，这些基团中的每一个都可任意地被取代，以及芳基或杂环基，R7是-OR6基团、氨基、-NHR6基团或-NR6R6(两个R6基团可相同或不同)；或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成脒或杂环基团；或者R4和R5一起形成(C1-C6)亚烷基、(C3-C7)环亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或杂芳基(C1-C6)亚烷基，在亚烷基或环亚烷基部分任意地被取代；Y3是氮或CH；X是无机或有机阴离子；n是0或1，条件是当(i)CO2R3是羧酸盐时，n是0；当(ii)CO2R3是羧基或R3基团是容易除去的羧基保护基时，则n是1；阴离子X以适当的化学计量比存在以平衡在吡啶鎓基团上的正电荷；该方法包括a)用式(VI)硫代吡啶酮化合物处理式(V)化合物，
其中R1、R2、R3、Y1和Y3如前所定义，R17是离去基团，并且任何活性基团可被保护
其中下式所示的核在反应过程中就地转化成Y2基团(如权利要求1定义)的核；
R4和R5如前所定义；条件是当R17是酰氧基时，-CO2R3是游离酸形式或其盐；如果需要可进行下述中的一步或多步反应，i)将R2、R3、R4和R5基团的每一个或任意一个基团转化成不同的R2、R3、R4和R5基团；ii)除去保护基团；或iii)将产物转化成盐；或b)使(Ⅷ)化合物或其盐与式(IX)酸的N-酰化衍生物反应；
其中X、Y1、Y2和n如前述定义，RX是氢或易除去的羧基保护基，7β-氨基是可被可进行酰化反应的基团任意取代的，任何活性基团可被保护；
其中R2如前述定义，Y5是下式基团
或可转或化成该基团的基团，R1如前述定义，任何活性基团可被保护；然后，如果需要，可进行下列一步或多步的应i)除去任何保护基团，包括氨基保护基R1；di)将RX基团转化或R3基团；iii)将产物转化成盐；iv)将可转化成Y5的基团转化成Y5；或v)将R4和R5基团的每一个或任意一个基团转化成不同的R4和R5基团。
2.权利要求1所述的方法，该方法用来制备式(Ⅰa)化合物或其可药用的盐或可药用的体内可水解的酯
其中R2、Y1、Y2、Y3和n如权利要求1所定义(条件是R4或R5不是易除去的氨基保护基)，CO2R基团是羧基或羧酸盐阴离子，Z是可药用的有机或无机阴离子，它以适当的化学计量比例存在来平衡Y2基团中的吡啶环上的正电位。
3.权利要求1的方法，该方法用来制备式(Ⅰb)化合物
其中R2、Y1、Y2和Y3如对式(Ⅰa)所定义。
4.权利要求1的方法，该方法用来制备式(Ⅰc)化合物
其中R2、Y1、Y2、Y3和Z如对式(Ⅰa)所定义。
5.权利要求1的方法，该方法用来制备式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Y3和n如对式(Ⅰ)所定义。
6.权利要求1～5中任一项所述的方法，其中Y2基团是式(a)、式(b)或(c)
其中式(a)中，吡啶鎓环通过环碳原子与硫键接，m是3～5的整数，R4和R5可相同或不同，代表氢，或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(b)中，环Q1如在权利要求1中所定义(条件是两个取代基不一起形成-(CH2)m-残基，其中m如前所定义)，R4和R5可相同或不同，代表氢或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(c)中，Q1环如前所定义，R4是氢或可被任意取代的(C1-C6)烷基，R5是(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及芳基或杂环基;或者R4和R5分别独立地选自(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)炔基，这些基团中的每一个基团都可任意地被取代，以及芳基、杂环基，或可容易除去的氨基保护基;或者R4是-COR8或-SO2R9，R5是氢;或者R4是甲酰基、-COR8、-SO2R9、或-COR10，R5是甲酰基、-COR8、-SO2R9、R9或-COR10，R其中R8是-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R9(两个R9可相同或不同)或R11，R9是R10或R11，R10是可被任意取代的(C1-C6)烷基，R11是(C3-C7)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基;这些基团中的每一个基团都可被任意取代，以及芳基或杂环基;或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成脒或杂环基团;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亚烷基、(C2-C7)环亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或杂芳基(C1-C6)亚烷基团，在亚烷基或环亚烷基部分可任意地被取代。
7.权利要求1～6中任一项所述的方法，其中R2是氢、可被任意取代的(C1-C6)烷基或可被任意取代的(C2-C7)环烷基。
8.权利要求7所述的方法，其中R2是甲基，可被芳基任意取代并可任意地被羧基进一步取代。
9.权利要求8所述的方法，其中芳基是3，4-二羟基苯基，并可任意地被羧基取代。
10.权利要求7所述的方法，其中R2选自氢、甲基、1-羧基-1-甲基乙基、环戊基、乙基、羧基(3，4-二羟基苯基)甲基和(亚甲基二氧基)苯甲基。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R4和R5各自选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C7)炔基，上述的每一个基团可任意地被取代，以及氢、杂环基、可被任意取代的(C1-C6)烷基羰基、氨基甲酰基、可被任意取代的(C1-C6)烷基氨基甲酰基、芳基羰基、杂环基羰基，或R4和R5可一起形成可被任意取代的(C1-C6)亚烷基，或者R4和R5与它们相连的氮一起形成杂环基。
12.权利要求11所述的方法，其中R4和R5各自选自氢、甲基、乙基、羧甲基、甲氧乙基、氰甲基、炔丙基、4-羧基-丁-1-基、2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基、环丙基甲基、丙基、环戊基、丙-2-烯-1-基、丁基、己基、异丙基、2-羟乙基、吡啶基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、氯代吡啶基、吡嗪基、咪唑啉基、苯并吡嗪烷基(benzopyrazidinyl)、乙酰基、苯甲酰基、3，4-二羟苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、2-呋喃酰基、3，4-二羟肉桂酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和叔丁氧基羰基，或者R4和R5基团与它们相连的氮一起形成可被任意取代的哌嗪基、三唑基、吡咯烷基和哌啶基，或R4和R5一起形成异亚丙基。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中Q环的吡啶鎓基团上的取代基是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，或两个取代基连接在一起形成可被任意取代的(C1-C6)亚烷基。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中Y2基团中，吡啶鎓环通过相对于吡啶鎓氮为α-或γ的环碳原子与硫连接。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，该方法用来制备选自下列的化合物及其可药用的盐和其体内可水解的酯〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(环戊基氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(异亚丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(环戊基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-丁基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-异丙基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-羟基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基〕乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羟基苯基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-2，3-环戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羟基肉桂酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫甲基)头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(3，4-(亚甲二氧基)苯甲基氧基亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐-1-氧化物;〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸盐。
16.前述权利要求的任一项所述方法，其中R17是氯或碘。
17.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-15任一项所述方法制备的药用化合物与药用赋形剂或载体混合。
18.权利要求17所述的方法，该方法还包括混入β-丙酰胺酶抑制剂。
19.制备式(Ⅷ)化合物或其盐的方法
其中X、Y1、Y2和n如权利要求1所定义，RX是氢或易除去的羧基保护基，7β-氨基可任意地被可进行酰化反应的基团取代，任何活性基团可被保护;该方法包括式(Ⅺ)化合物或其酸加成盐与式(Ⅵ)化合物反应;
其中R3、R17和Y1如权利要求1所定义，7β-氨基是可任意地用氨基保护基团保护的;
其中R4和R5如权利要求1所定义
该核在反应过程中可就地转化成Y2基团(如权利要求1所定义)的核;条件是，当R17是酰氧基时，CO2R3基团是游离酸形式或其盐;如果需要，可进行下列一步或多步反应ⅰ)R4和R5基团的每一个或任一个基团可转化成不同的R4和R5基团;ⅱ)除去任何保护基团;或ⅲ)R3基团转化成RX基团。
20.制备式(Ⅵ)化合物的方法
其中R4和R5如权利要求1所定义，
该核在反应过程中可就地转化成Y2基团(如权利要求1所定义)的核;但不包括1-(被任意取代的)氨基-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮;1-(被任意取代的)氨基-3，5-二苯基-4-硫代吡啶酮;和1-(被任意取代的)氨基-3-(羟基或甲氧基)-2-甲基-4-硫代吡啶酮;该方法包括(a)用式(Ⅶ)的肼衍生物处理相应的硫代吡喃酮H2NNR4R5(Ⅶ)其中R4和R5如权利要求1所述定义;或(b)用Lawesson试剂或五硫化磷处理相应的吡啶酮。
21.权利要求20所述的方法，该方法可用来制备式(Ⅵc)化合物
其中R4和R5如权利要求1所定义，X是0或3～5的整数。
22.权利要求20或21的方法，该方法可用来制备选自如下的式(Ⅵ)化合物1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁氧羰基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(环丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-氨基-4-硫代吡啶酮;1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(环戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-丁基-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(1-异丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮;1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基-4-硫代吡啶酮;1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-〔3，4-双(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-脲基-4-硫代吡啶酮;1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;1-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮;1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁基羰基氨基)-2，3-环戊烯并-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮;1-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(2，3-二氮杂萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;以及其不带氨基保护基如叔丁氧基羰基、羟基保护基如4-甲氧基苯甲氧基或羧基保护基如4-二苯基甲氧基的相应类似物。
全文摘要
带有3-[N-(可任意被取代)氨基吡啶硫甲基]取代基的7β-[2-(氨基噻唑基和thiadiazolyl)-2-氧代亚氨基乙酰氨基]头孢霉素衍生物具有抗菌活性并可用于抗菌的治疗中。还公开了制备这类头孢霉素以及用于其制备的中间体包括N-(可任意被取代)氨基-硫代吡啶酮的方法。
文档编号A61K31/535GK1050023SQ9010747
公开日1991年3月20日 申请日期1990年9月4日 优先权日1989年9月4日
发明者克莱夫·莱斯利·布兰奇, 安吉拉·温迪·格斯特, 理查德·乔治·亚当斯 申请人:比彻姆集团公司