专利名称：吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作胰岛素敏化剂，特别是PPAR激活剂的新型吲哚衍生物。
本发明特别涉及式I的化合物及其药用盐和酯， 其中R1是芳基或杂芳基；R2是氢，烷基或环烷基；R3是烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；R4是氢，烷基或环烷基；A是氧或硫；n为1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键。
式I的化合物及其药用盐和酯是新的且具备有价值的药学性质。它们是胰岛素敏化剂，特别是PPAR激活剂。
过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员，这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织中普遍地表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的并发症中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素敏化剂)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此，迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除了对葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合物(Keller和Wahli《内分泌与代谢趋向》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物学》(CurrentBiology)第5卷pp.618-621(1995))。
本发明的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们几乎可以同时和极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素敏化)，甘油三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝脂质分布改善)。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα和PPARγ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合征的多方面，所以预计它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。
因此，式I的化合物可以用于预防和/或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，升高的血压，增加的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化疾病或代谢综合征。
本发明的目的是式I的化合物及其上述药用盐和本身的酯，和它们作为治疗活性物质的应用，制备所述化合物、中间体、药物组合物、包含所述化合物的药物、它们的药用盐和酯的方法，所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗疾病，特别是在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征和特别是在预防和/或治疗非胰岛素依赖性糖尿病中的应用，和所述化合物、盐和酯在生产预防和/或治疗疾病，特别是在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征的药物中的应用。
在本说明书中单独或与其它基团联用的术语“烷基”表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基和特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基，异构庚基和异构辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
单独或与其它基团联用的术语“环烷基”表示3-8个碳原子的环烷基环，优选3-6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基环丁基，环戊基，甲基环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。
单独或与其它基团联用的术语“烷氧基”表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
单独或与其它基团联用的术语“芳基”表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，1-3个卤原子取代的烷基，硝基等，如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，异丙氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，异丙基苯基，叔-丁基苯基，三氟甲基取代的苯基，被2个甲基取代的苯基，被2个甲氧基取代的苯基，被2个氟原子取代的苯基，被2个氯原子取代的苯基，被甲基和氟取代的苯基，或被三个甲氧基取代的苯基。
单独或与其它基团联用的术语“芳烷基”表示如前定义的烷基或环烷基，其中一个或多个、优选一个氢原子已经被如前定义的芳基取代。优选苄基，羟基、烷氧基或卤素(优选氟)取代的苄基。特别优选苄基。
单独或与其它基团联用的术语“氨基”表示通过氮原子键合的伯、仲或叔氨基，仲氨基携带烷基或环烷基取代基，叔氨基携带两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起成环，如例如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲氨基和二乙氨基，特别是伯氨基。
单独或与其它基团联用的术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，且优选氟，氯或溴。特别优选氟或氯。
单独或与其它基团联用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。
单独或与其它基团联用的术语“氰基”表示基团-CN。
单独或与其它基团联用的术语“杂芳基”表示含有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子(其中优选硫)的芳香5-至10-元杂芳环。如果需要，在一个或多个碳原子上可以被卤素，烷基，烷氧基，氰基，卤代烷基和/或三氟甲基取代。优选的杂芳环是任选地被一个或多个，优选一或两个独立地选自卤素，烷基，烷氧基，氰基，卤代烷基和三氟甲基的取代基取代的吡啶基或噻吩-2-基。特别优选噻吩-2-基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其不是在生物学上或相反不合乎需要的。盐的形成使用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是钠盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的、例如水化的。可以在制备过程中进行溶剂化或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水化)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指式(I)的化合物可以在官能团上被衍生成能够在体内转化成其母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的且代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。进一步优选的药用酯是烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，氨基-烷基，单-或二-烷基-氨基-烷基，吗啉代-烷基，吡咯烷子基-烷基，哌啶子基-烷基，哌嗪子基-烷基，烷基-哌嗪子基-烷基和芳烷基酯。
另外，任何类似于代谢不稳定的酯类能够在体内产生式(I)的母体化合物的式(I)化合物的生理上可接受的等价物都属于本发明的范围。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂肪酶，例如胃脂肪酶和胰脂肪酶作用的化合物。例如在美国专利No.4,598,089中描述的奥利司他和lipstatin是脂肪酶的有效抑制剂。Lipstatin是微生物源性天然产物，奥利司他是lipstatin的氢化结果。其它脂酶抑制剂包括一类通常称为panclicin的化合物。Panclicin是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”还指例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物其特征在于它们已经被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代。术语“脂酶抑制剂”还包含这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指奥利司他。
奥利司他是一种已知化合物，用于控制或预防肥胖症和高脂血症。参见于1986年7月1日颁发的美国专利No.4,598,089，其还讨论了制备奥利司他的方法，和美国专利No.6,004,996，其还讨论了适当药物组合物。另外的适当药物组合物例如在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述。另外的制备奥利司他的方法在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449，和524,495中描述。
奥利司他优选以分剂量口服施用每日60-720mg，每日2-3次。优选以分剂量，每日两次或特别是三次，将每日180-360mg，最优选360mg脂酶抑制剂施用于受试者。受试者优选是肥胖的或超重的人，即体重指数为25或更大的人。通常，优选在摄入含脂肪食物约1或2小时内施用脂酶抑制剂。通常，对于施用如上定义的脂酶抑制剂，优选将治疗施用于具有强肥胖症家史和获得25或更大的体重指数的人。
可以在常规口服组合物中将奥利司他施用于人，所述口服组合物如片剂，包衣片剂，硬和软明胶胶囊，乳剂或混悬剂。可以用于片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊是乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精，或其它填充剂；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij 96或吐温80；崩解剂如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊的适当载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧化剂。它们还可以包含另外其它的治疗上有价值的物质。制剂可以便利地以单位剂量形式存在并且可以通过制药领域任何已知的方法制备。优选地，按照分别在实施例中和在美国专利No.6,004,996中显示的配方施用奥利司他。
优选式I的化合物及其药用盐，特别是式I的化合物。
进一步优选的是式I的化合物，其中R1是苯基或被1-3个独立地选自烷氧基，烷基，卤素和被1-3个卤原子取代的烷基的取代基取代的苯基。特别优选的是这样的式I化合物，其中R1是苯基或被一到二个独立地选自烷氧基，烷基，卤素和被1-3个卤原子取代的烷基的取代基取代的苯基。
非常优选的是这样的式I化合物，其中R1是苯基，二甲氧基苯基，异丙基-苯基，氟-苯基，氯-苯基，甲基-苯基，三氟甲基-苯基，甲基-氟-苯基或异丙氧基-苯基。
本发明的另一优选实施方案是这样的式I化合物，其中R2是氢，甲基或乙基。特别优选的是这样的化合物，其中R2是氢或甲基。非常优选的是这样的化合物，其中R2是甲基。
还优选这样的式I化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。特别优选乙氧基。
本发明的另一优选方面是这样的式I化合物，其中R4是氢。
进一步优选方面是这样的式I化合物，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳双键。这些化合物的结构如下式Ia所示 其中R1到R4，A和n如前面所定义。
特别优选的是这样的式I化合物，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键。这些化合物的结构如下式Ib所示
其中R1到R4，A和n如前面所定义。
优选的式I化合物，其中n是1或2。特别优选的是这样的化合物，其中n为1或3。进一步特别优选的化合物是其中n为1。
还优选这样的式I化合物，其中A是硫。特别优选的式I化合物是其中A为氧。
式I的化合物可以包含几个不对称中心且可以作为旋光纯对映体、对映体混合物、例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物混合物的形式存在。旋光形式可以通过例如外消旋物的拆分、不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱液进行的色谱)获得。
术语“不对称碳原子”指有四个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
优选下式(Ic)的手性化合物
其中R1到R4，A和n如前面所定义，且不对称碳原子Ca是R构型。
特别优选下式(Id)的手性化合物 其中R1到R4，A和n如前面所定义，且不对称碳原子Ca是S构型。
优选的式(I)化合物的实例有外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；
外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
特别优选的式(I)的化合物的实例有外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
本发明的一个目的是制备式I的化合物的方法。
除非相反指出，用于下列描述方法的取代基和符号具有上面给出的含义。
其中R1到R4，A和n如前面所定义的通式(I)的化合物可以按照反应路线I制备反应路线I 将4-甲酰基-吲哚(1)与Wittig盐(Bach，Karen K.；El-Seedi，Hesham R.；Jensen，Henrik M.；Nielsen，Helene B.；Thomsen，Ib；Torsseli，Kurt B.G；Tetrahedron(1994)，50(25)，7543-56)例如(1，2-二乙氧基-2-氧乙基)-三苯基-膦的氯化物或(1-甲氧基-2-苄氧基-氧乙基)-三苯基-膦的氯化物，在存在碱(例如碳酸钾或四甲基胍)的溶剂(例如异丙醇，二氯甲烷或四氢呋喃，或者它们的混合物)中，优选在0℃到溶剂的回流温度下，反应得到E和/或Z异构体型的丙烯酸酯(2)。
(2)与杂环(3)的烷基化可以这样实现，在存在碱(例如氢化钠或叔-丁基钾)的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，优选在0℃到室温的温度下使二者反应，然后水解酯官能团，优选用氢氧化锂在溶剂(例如二氧杂环乙烷)中，优选在0℃到室温的温度下进行。或者与杂环(3)的烷基化可以用KOH在DMSO中，在0℃到80℃，优选在22℃下反应实现；利用该条件，可以观察到原位水解为相应的酸，在一步程序中得到丙烯酸(Ia)。
(Ia)的催化氢化用披钯木炭在溶剂例如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中进行，产生吲哚丙酸(Ib)。
或者，R1到R4，A和n如前面所定义的通式(Ib)的化合物可以按照反应路线II制备反应路线II
按照反应路线II的(Ib)的另一种制备方法在R3和R4不变，而R1，R2和A改变的情况下优先使用，其进行如反应路线I中所述的同样类型的反应。
通式(Ib)的化合物，特别是其中R3变化的化合物可以按照与反应路线I和II的方法不同的反应路线III进行反应路线III
在吲哚氮基上携带适当保护基团(Prot.)例如2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基团或苯磺酰基团的甲酰基吲哚(6)，可以与烷氧基-乙酸酯的烯醇化物在低温下反应(优选在-78℃下，在含有碱例如二异丙基酰胺锂的溶剂例如四氢呋喃中)，得到(7)的羟醛的非对映异构体外消旋混合物。化合物(7)根据其上使用的保护基团不同，通过不同的合成路线转化成吲哚丙酸(4)。如果用苯磺酰基作为吲哚的保护基团，那么优选使用下面两步反应i)用对-甲苯磺酸在溶剂例如苯中，优选在回流下处理除去水；ii)与在甲醇中的镁在回流下反应，同时还原双键和去除保护基团。如果使用2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)-基团作为吲哚保护基团，那么优选使用下面五步反应步骤i)用甲磺酰氯在溶剂例如二氯甲烷中处理，然后用例如1，8-二氮杂二环[5.4.0.]十一碳-7-烯(1，5，5)在溶剂例如四氢呋喃中，优选在升高的温度下处理，得到不饱和酯化合物的E和/或Z异构体的混合物；ii)用例如披钯木炭在溶剂例如乙醇中氢化双键；iii)用标准条件皂化酯官能团；iv)用例如四-丁基铵的氟化物(溶解于四氢呋喃)，在存在乙二胺的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在50℃-80℃的优选温度范围内除去保护基团；v)用例如甲基碘化物，碳酸氢钠在N，N-二甲基甲酰胺中再酯化。将化合物(4)与杂环(3)缩合使化合物(4)转化成酯化合物(5)，然后可以按照反应路线I和II所示的方法皂化得到化合物(Ig)。
同手性酸(Ib)可以通过旋光纯或旋光富集的中间体制备(例如用例如脂肪酶对外消旋酯(4)进行酶拆分，分离后将拆分的酸酯化)，然后进一步将这种旋光纯或旋光富集的酯(4)转化成旋光纯或旋光富集的酸(Ib)。或者，可以按照本领域已知的方法，将外消旋或旋光富集酸(Ib)分离成为它们的相反异构体，例如用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁或奎纳定结晶形成非对映异构体盐，并由此分离成它们的相反的对映异构体，或者通过利用手性吸附剂或手性洗脱液的特定色谱法拆分相反的对映异构体。
4-甲酰基-吲哚(1)是已知的，或者通过本领域已知的方法合成，例如从相应的4-溴-或4-碘-吲哚合成i)在温度200-270℃之间在喹啉中用氰化铜(I)处理(比较Liebigs Ann.Chem.1975，160-194)，随后在室温至60℃的温度范围内，应用优选在水、乙酸和吡啶的混合物中的次磷酸钠和阮内镍还原由此得到的腈[比较Helvetica Chimica Acta(1968)51，1616-1628]，或ii)在溶剂如四氢呋喃中、优选-78℃下，用烷基锂试剂例如n-丁基锂处理相应的4-溴-或4-碘-吲哚，其可以任选地在吲哚氮原子处带有保护性官能团，随后用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基-哌啶处理。
4-溴-或4-碘-吲哚(其可以任选地在吲哚氮原子处带有保护性官能团)是已知的或可以通过本领域已知的方法合成；4-溴-或4-碘-吲哚的可能的合成在Chemistry-A European Journal(2002)，8(9)，2034-2046和TetrahedronLetters(2001)，42(6)，983-985中描述。
例如按照反应路线IV，可以获得式(3)的起始化合物，其中A为氧和n为1或2。
反应路线IV
醛(1a)可商购并在文献中描述。在强酸(典型地HCl)存在下，在极性溶剂如AcOH中按照文献方法(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050)将它们与二酮-一肟(2a)缩合以产生噁唑-N-氧化物(3a)(步骤a)。随后在二氯甲烷中在回流下用POCl3处理提供相应的伯氯(4a)(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050，步骤b)。这些中间体或者如此使用，按照非常确实的方法转化为相应的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者转化为溴化物或碘化物，或者最终进一步通过与NaCN的SN2-反应加工，例如使用四氢呋喃中的硼烷，通过腈5(步骤c)，完全水解(步骤d)和还原(步骤e)，产生结构单元(7a)。最终，可以通过以下步骤将醇(7a)转化成式(3)化合物例如在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃至室温的温度下用在二氯甲烷中的甲磺酰氯处理，或者在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温至溶剂的回流温度下，通过与四氯化碳、四溴化碳和三苯膦反应；由此得到分别为甲磺酸酯、氯化物或溴化物的式(3)化合物。
如例如在Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044中所描述，从相应的芳基或杂芳基甲酰胺和1，3-二氯丙酮优选制备4-氯甲基-2-芳基或2-杂芳基-噁唑(4a)，其中R2等于氢。
例如按照反应路线V，可以获得式(3)的起始化合物，其中A为氧和n为3。
反应路线V N-酰基-甘氨酸酯(1b)可商购，已知或可以通过N-酰化的标准操作制备。通过用强非亲核碱如LiHMDS在质子惰性溶剂如THF中，典型地在-78℃下将(1b)双脱质子化可以容易地获得单烯丙基化的酯(2b)，接着用烯丙基溴化物处理以选择性地生成C-烷基化的产物(2b)(步骤a)。标准的水解产生中间体酸(3b)(步骤b)，其然后根据非常确实的方法(J.Med.Chem.(1996)，39，3897)转化成化合物(4b)(步骤c)。使用三氟乙酸和三氟乙酐作为试剂将噁唑环闭合产生关键中间体(5b)(步骤d)，其最后通过硼氢化作用，例如用THF中的9-BBN和随后用H2O2和NaOH氧化后处理加工成目标醇(6b)(步骤e)。最终，可以通过以下步骤将醇(6b)转化成式(3)化合物例如在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃至室温的温度下用在二氯甲烷中的甲磺酰氯处理，或者在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温至溶剂的回流温度下，通过与四氯化碳、四溴化碳和三苯膦反应；由此得到分别为甲磺酸酯、氯化物或溴化物的式(3)化合物。
例如按照反应路线VI，可以获得式(3)的起始化合物，其中A为硫和n为1。
反应路线VI 硫代酰胺(1c)是已知的或可以通过本领域已知的方法制备，例如在溶剂如甲苯、在优选60℃至溶剂的回流温度下，通过用五硫化磷或Lawesson试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物]处理相应的甲酰胺。硫代酰胺(1c)可以与1，3-二氯丙酮在溶剂如丙酮或乙腈中、室温至溶剂的回流温度下缩合，随后，优选在室温下，用强酸例如浓硫酸处理(步骤a)。备选地，在溶剂如乙醇中、优选在回流温度下，硫代酰胺(1c)与α-溴代或α-氯代酮(4c)缩合，得到在4位带有甲基官能团的芳基-噻唑(5c)(步骤b)[比较Eur.Pat.Appl.(1987)，EP 207453 A2]。在溶剂如乙腈中、优选在回流温度下，用N-氯代琥珀酰亚胺处理这些芳基-噻唑(5c)，得到氯代甲基化合物(6c)(步骤c)[比较PCT Int.Appl.(2001)，WO0119805Al]。
例如按照反应路线VII，可以获得式(3)的起始化合物，其中A为硫和n为2或3。
反应路线VII 在溶剂如甲苯中、升高的温度(例如回流温度)下，硫代酰胺(1d)与适合的双亲电子试剂，例如甲基4-溴-或4-氯-3-氧代-链烷酸酯(2d)缩合，得到在4位带有乙酸酯官能团的噻唑(3d)(步骤a)[比较PCT Int.Appl.(1997)，WO97/31907 A1]。4-溴-3-氧代-链烷酸酯(2d)是已知的或可以通过本领域已知的方法制备[比较PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202 A1]。然后，例如用氢化铝锂可以还原噻唑(3d)，得到噻唑(4d)(步骤b)。任选地，通过标准方法可以进行侧链的延伸，如将醇官能团转化成离去基，例如甲磺酸酯，随后用氰化物处理，皂化和还原，得到在4位连接有羟基-丙基官能团的噻唑(5d)(步骤c)。最后，应用公知的标准程序，可以将醇(4d)和(5d)活化成甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
通过用无机酸，例如氢卤酸，如例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理该化合物，可以进行式I的化合物至药用盐的转化。通过用生理上相容的碱如氢氧化钠或钾或叔胺如三乙胺处理，也可以由式I的化合物制备相应的羧酸盐。
式I的化合物可以通过下列步骤转化为药用酯或酰胺例如通过用羧酸如乙酸，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)处理分子中存在的适当氨基或羟基，以产生羧酸酯或羧酸酰胺来完成。
优选地，式I的化合物例如可以通过下列步骤转化为药用酯在苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)和4-二甲基氨基-吡啶存在下，按照本领域公知的方法用相应的醇在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺处理式(I)化合物。
进一步优选式I化合物的制备方法，包括下列反应之一a)在按照式(3)的化合物的存在下 反应按照式(8)的化合物，
其中R1到R4、A和n如前面所定义，X为卤素或CH3SO3，R为烷基，芳基或芳烷基，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键；b)氢化按照下式的化合物 其中R1到R4，A和n如前面所定义。
优选的中间体是(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯；外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。这些疾病的实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征、内皮功能紊乱、前凝血态(procoagulant state)、异常脂血症、多囊卵巢综合征、炎性疾病(例如crown disease、炎性肠病、collitis、胰腺炎、肝的胆汁郁积/纤维化、和含有炎性成分的疾病例如阿尔茨海默氏病或受损/有待改进的认知功能)以及增殖性疾病(癌症例如脂肪肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌)。治疗和/或预防非-胰岛素依赖型糖尿病的药物的用途是优选的。
本发明另一目的是上述式I的化合物作为治疗活性物质的应用。优选作为预防和/或治疗糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征，且特别优选非胰岛素依赖性糖尿病的治疗活性物质的应用。
本发明还有一个目的是上述化合物用于制备预防和/或治疗由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物，优选用于生产预防和/或治疗糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征，且特别优选非胰岛素依赖性糖尿病的药物。
同样本发明一个目的是包含上述式I的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。本发明另一目的是上述药物组合物，其另外包含治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是当脂酶抑制剂是奥利司他时。
本发明还有一个目的是上述化合物在生产药物中的应用，特别是用于治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病，优选糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征，且特别优选非胰岛素依赖性糖尿病。
本发明还有一个目的是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防患者中由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病，该患者也接受脂酶抑制剂的治疗。优选其中所述脂酶抑制剂是奥利司他的上述应用。特别优选的是上述在治疗和/或预防疾病中的应用，其中所述疾病是糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征，且特别优选非胰岛素依赖性糖尿病。
本发明还有一个目的包含按照上述方法之一制备的化合物。
本发明另一目的是治疗和/或预防患者中由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病方法，所述疾病是糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征，且特别优选非胰岛素依赖性糖尿病，其中施用有效量的式I的化合物。本发明另一目的是上述方法，其另外包含向人施用治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。上述用于同时、分开或顺序给药的方法也是本发明的一个目的。
测定方法进行下列试验以便测定式I化合物的活性。
可以在下列文献中找到有关进行试验的背景信息Nichols JS等“对过氧化物酶体增殖物激活性受体γ配体结合结构域的闪烁亲近测定法的研发”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)257112-119。
通过RT-PCR分别从人脂肪细胞和小鼠肝cRNA中获得人PPARα和小鼠PPARγ的全长cDNA克隆，将它们克隆入质粒载体并通过DNA测序验证。构建细菌和哺乳动物表达载体以产生与PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配体结合结构域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了完成该步骤，通过PCR由全长克隆扩增编码LBDs的克隆的序列的部分且然后将它们亚克隆入质粒载体。通过DNA序列分析验证最终的克隆。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考文献《最新分子生物学方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等编辑)。
放射性配体结合试验在TKE10(10mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARα受体的结合情况。对96孔的各孔而言，在RT下将2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配体、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul体积中温育2小时。通过固相分离、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建议从未结合的配体中除去结合的配体。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARγ受体的结合情况。对96孔的各孔而言，通过振摇使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白与10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul终体积中结合。将所得淤浆在RT下保温1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受体(recptor)包被的珠的半干性沉淀。为进行放射性配体结合，例如加入50ul体积中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将该反应体系在RT下温育1小时并进行闪烁近似计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因试验使幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)生长在37℃下和95％O25％CO2气中的含有10％FBS的DMEM培养基中。以105个细胞/孔的密度将细胞接种在6孔平板上，且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒+pFR-luc报道质粒和编码作为标准化对照品的碱性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表达质粒进行批量转染。按照提示的方案使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)完成转染。在转染后6小时通过胰蛋白酶消化收集细胞并以104个细胞/孔的密度接种在96孔平板上。使细胞粘着24小时后，除去培养基并用100ul不含酚红而含有测试物质或对照配体(终浓度0.1％DMSO)的培养基替换。在将细胞与物质一起保温24小时后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche MolecularBiochemicals)。弃去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，随后加入一个体积的荧光素酶Constant-Light试剂(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞并引发荧光素酶反应。用Packard TopCount测定SEAP和荧光素酶的发光。将荧光素酶活性对SEAP对照品校准并将有测试物质存在情况下的转录活化表示为在没有所述物质存在情况下保温的细胞中的倍数-活化(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
本发明的化合物对PPARα和PPARγ显示出的IC50值低于50μM。优选化合物对PPARα和PPARγ的IC50值低于10μM、特别是低于3500nM。非常优选的化合物对PPARα和PPARγ的IC50值低于1000nM。
本发明化合物对PPARα和PPARγ显示出的EC50值低于50μM。优选化合物对PPARα和PPARγ的EC50值低于10μM，特别优选低于3500nM。非常优选的化合物对PPARα和PPARγ的EC50值低于1000nM。
下表显示本发明的某些选择化合物和本领域已知化合物(例如罗格列酮，Drugs 1999，第57卷(6)，921-930)的测量值。
可以将式I的化合物及其药用盐和酯类作为药剂使用，例如，作为肠、非肠道或局部给药用的药物制剂形式使用。例如，可以通过口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予式I的化合物及其药用盐和酯类；通过直肠、例如以栓剂形式给予式I的化合物及其药用盐和酯类；通过非经肠道、例如以注射液或输液形式给予式I的化合物及其药用盐和酯类；或通过局部、例如以软膏剂、霜剂或油剂形式给予式I的化合物及其药用盐和酯类。
可以按照与本领域技术人员熟知的方式进行药物制剂的制备，其通过将所述式I的化合物及其药用盐或酯类与适宜的无毒性的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质，且如果需要与常用药物辅剂一起制成盖仑给药剂型来实现。
合适的载体物质不仅有无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此，例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊用的载体物质。用于软明胶胶囊的载体物质例如是植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇类(取决于活性组分的性质，不过，在软明胶胶囊的情况中不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如是水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如是水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适当载体物质是甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂用作药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式；且该剂量当然应适应每种特定情况中的个体需要。对成年患者而言，考虑每日剂量为约0.1mg-约1000mg，尤其是约0.1mg-约100mg。对于成年患者而言，更优选的每日剂量为约1mg-约1000mg，尤其是约1mg-约100mg。随剂量的不同，适宜分几个剂量单位给予所述的每日剂量。
所述的药物制剂方便地含有约0.05-500mg、特别是0.5-500mg、优选0.5-100mg的式I的化合物。
下列实施例用于更具体地举例说明本发明。然而，这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例A中间体的制备外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯a)(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯在0℃下，向35.01g(81.6mmol)(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻在200ml二氯甲烷的溶液中加入11.01ml(87.1mmol)四甲基胍，并将混合物升温至22℃。用7.9g(54.4mmol)4-甲酰基-吲哚处理混合物，在40℃下持续搅拌16小时。再用10.0g(23.3mmol)Wittig盐和8.0ml(24.0mmol)四甲基胍处理该混合物，在40℃下持续搅拌24小时，此时之后完成转化。将反应混合物倒入碎冰中，然后用MeCl2萃取两次。用水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。通过硅胶色谱(n-庚烷/AcOEt，95∶5至4∶1)纯化残渣，得到15.12g作为淡黄色固体的题述化合物。
MS259.1(M+).
b)外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯将15.0g(Z)-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙烯酸乙酯在250ml EtOH和3.08g Pd/C(10％)中的混悬液在22℃下氢化2小时，此时之后氢气停止冒出。过滤混悬液，蒸发滤液，通过硅胶色谱(洗脱液己烷和乙酸乙酯梯度)纯化残渣，得到12.28g淡棕色油状的题述化合物。
MS279.2(M+NH4)+.
B最终化合物的制备实施例1a]外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯在低于5℃、氩气氛下，向0.261g(1.00mmol)外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯和0.321g(1.20mmol)4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑在15.0ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中一次性加入0.048g(1.10mmol)氢化钠(55％，在矿物油中)。将反应混合物升温至室温，然后在环境温度下搅拌16小时。然后用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，并蒸发。通过快速色谱(硅胶；洗脱液己烷和乙酸乙酯梯度)纯化形成的残渣，得到0.413g(84％)外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其为淡黄色固体。
MS493.3(M+H)+.
b]外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-乙氧基-丙酸将外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.390g，0.79mmol)溶解在15ml二噁烷中；然后在室温下加入1.98ml LiOH(1.0mol，1.98mmol)的水溶液。在室温下搅拌得到的混合物过夜，然后倒入冰中，用HCl(1N)中和至pH 4，并用MeCl2萃取3次。用水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到0.242g(66％)外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其为淡黄色固体。
MS465.3(M+H)+.
实施例2外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其为淡绿色固体。
MS447.3(M+H)+.
实施例3外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与甲磺酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其为淡棕色油。
MS433.4(M+H)+.
实施例4外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其为淡黄色固体。
MS417.3(M-H)-.
实施例5外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸，其为灰白色固体。
MS403.3(M-H)-.
实施例6外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其为灰白色固体。
MS421.2(M-H)-.
实施例7外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其为淡棕色固体。
MS437.2(M-H)-.
实施例8外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸，其为淡棕色油。
MS417.3(M-H)-.
实施例9外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸，其为棕色固体。
MS437.2(M-H)-.
实施例10外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其为白色固体。
MS471.3(M-H)-.
实施例11外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸，其为灰白色固体。
MS437.3(M+H)+.
实施例12外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸，其为淡黄色固体。
MS463.3(M+H)+.
实施例13外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸类似于实施例1a]和1b]中描述的方法，在氢化钠存在下，外消旋-2-乙氧基-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸乙酯，随后将其皂化，得到外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}丙酸，其为淡棕色固体。
MS449.3(M+H)+.
实施例A可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂组分每片式I的化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.0mg实施例B可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂组分每粒胶囊式I的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg实施例C可以按照常规方式生产含有下列组分的注射液式I的化合物 3.0mg明胶150.0mg碳酸钠 得到最终的pH为7
苯酚4.7mg注射用水加至1.0ml
权利要求
1.下式的化合物及其药用盐和酯， 其中，R1是芳基或杂芳基；R2是氢，烷基或环烷基；R3是烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；R4是氢，烷基或环烷基；A是氧或硫；n为1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是苯基或被1-3个独立地选自烷氧基、烷基、卤素和被1-3个卤原子取代的烷基的取代基取代的苯基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基，二甲氧基苯基，异丙基-苯基，氟-苯基，氯-苯基，甲基-苯基，三氟甲基-苯基，甲基-氟-苯基或异丙氧基-苯基。
4.按照权利要求1-3中任何一项的的化合物，其中R2是氢，甲基或乙基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R2是甲基。
6.按照权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R3是甲氧基或乙氧基。
7.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R4是氢。
8.按照权利要求1-7中任何一项的化合物，其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键。
9.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中n为1或3。
10.按照权利要求1-9中任何一项的化合物，其中A为氧。
11.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其选自外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-o-甲苯基-噁唑-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-丙酸；外消旋-3-{1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
12.按照权利要求11的化合物，其选自外消旋-3-{1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-2-乙氧基-丙酸；外消旋-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸；和外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-丙酸。
13.一种制备按照权利要求1-12中任何一项的化合物的方法，其包含下列反应之一a)在按照式(3)的化合物的存在下 反应按照式(8)的化合物， 其中R1-R4、A和n如权利要求1中所定义，X为卤素或CH3SO3，R为烷基，芳基或芳烷基，且其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键；b)氢化按照下式的化合物 其中R1-R4、A和n如权利要求1中所定义。
14.按照权利要求1-12中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
15.按照权利要求1-12中任何一项的化合物，其用于制备预防和/或治疗由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。
16.一种药物组合物，其包含按照权利要求1-12中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
17.权利要求16的药物组合物，其另外包含治疗有效量的脂酶抑制剂。
18.按照权利要求17的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
19.按照权利要求1-12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病。
20.按照权利要求13的方法制备的按照权利要求1-12中任何一项的化合物。
21.一种治疗和/或预防由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的方法，该方法包含施用有效量的如权利要求1-12中任何一项所定义的化合物。
22.按照权利要求21的方法，其另外包含向人给药治疗有效量的脂酶抑制剂。
23.按照权利要求22的方法，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
24.按照权利要求22或23的方法，其用于同时、分开或顺序给药。
25.按照权利要求1-12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防患者中由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病，所述患者还接受脂酶抑制剂的治疗。
26.按照权利要求25的应用，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
27.按照权利要求14-26中任何一项的应用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征。
28.权利要求27的应用和/或方法，其中所述疾病是非胰岛素依赖性糖尿病。
29.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物及其药用盐和酯可以用作药物制剂，其中R
文档编号A61P43/00GK1717407SQ200380104101
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月17日 优先权日2002年11月25日
发明者A·宾格利, U·格雷瑟, H·希尔珀特, G·希尔特, B·库恩, H-P·梅尔基, M·迈尔, P·莫尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司