专利名称：取代的苯并[de]异哇啉－1,3－二酮的制作方法
本申请是申请号为09/199,413的申请的部分继续中请，该申请的全部内容都并入本文作为参考。
本发明涉及式I的取代的苯并[de]异喹啉-1，3-二酮及其药学上可耐受的盐和溶剂化物 其中R是H或NO2，R1是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，
-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，R2是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，-Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，R3是C(O)A，CONH2，CONHA，CONA2，COOH或COOA，R4是Ph或OH，R5是CH3，CH2Cl，CF3或Ph，R6是NH2，NHA，NA2，NH(D-H)或NH-C(O)A，R7是NA(D-H)，NHA，NH(D-H)或NA2，R8是-NH-(C＝NH)-NH2，-NH-(C＝NH)-NHA，-NH-(C＝NH)-NA2，-NA-(C＝NH)-NH2，-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2，R11是-CH(A)-Ph，Ar′是亚苯基，亚联苯基，亚萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或者被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2，Ar、Ar1和Ar2各自独立地是苯基，联苯基，茋基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基、1-咪唑基，吡唑基，2，3-二氢化茚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]联苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基或芴-9-酮-2-基，它们可以是未取代的，或是被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、O-Ph、O-Ph-CH3、CH2-Ph、O-CH2-Ph、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2或R8，Het是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，含有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、氧代基或R5单取代或双取代，其中吡唑不通过N键合，Het1是不饱和的单环、二环或三环杂环基团，具有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，而且/或者可以被Hal、A、OH、OA、氧代基或CF3单取代或双取代，或者是哌啶、吗啉、吡咯烷或吡咯烷-2-酮，A是有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，A′是有2-6个C原子的无支链的或支链的烷基，Alk是有4-8个C原子的无支链的烷基，D是有4-7个C原子的亚环烷基或环己烯-1-基，Hal是F、Cl、Br或I，X、X1、X2在每种情形都彼此独立地是有1-12个碳原子的亚烷基，Y是O、S、NH或NA，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，k是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，m是0、1或2，n是0、1、2、3、或4，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，t是0、1或2，u是1或2，其中，如果R2是4-氯苯基，则R1不是-NH-CH2-CH2-OH。
在US 4,200,752、FR 2 272 215、FR 2 271 216A、化学文摘73卷第2期(1970年7月13日)、化学文摘57卷13期(1962年12月24日)和化学文摘111卷第20期(1989年11月13日)中，作为染料公开了具有苯并[de]异喹啉-1，3-二酮母体结构的类似化合物。
本发明是以发现了具有有价值的性质的化合物，特别是可以用来制造药物的化合物为基础的。
已经发现，式I化合物及其盐或溶剂化物具有很有价值的药理性质及良好的耐受性。它们尤其是作为GPIbIX抑制剂起作用，特别是抑制该受体与配体von Willebrand因子(vWF)的相互作用。这一作用可以通过S.Meyer等在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1993，268，20555-20562中所述的方法证实。另外，GPIbIX受体能结合α-凝血酯(N.J.Greco，生物化学(Biochemistry)，1996，35，915-921)，利用本发明化合物同样有可能封阻这一相互作用。
很多作者(例如Z.M.Ruggeri在血栓形成与止血(Thromb.Hemost.)1997，78，611-616)描述了GPIbIX作为血小板上的粘着受体通过与在那里表达的vWF结合而介导血小板与动脉硬化状改性的血管壁一级相互作用的意义。在GPIbIX-vWF相互作用之后，另一种血小板粘着受体GPIIbIIIa的活化会导致血小板聚结，从而造成血栓性血管闭塞。
因此，GPIbIX的拮抗剂能阻止血栓形成的发生，从而也阻止从血小板中释放出那些例如促进血栓生长和在血管壁上有附加营养作用的活性物质。这已经由抑制性肽或抗体在各种实验模型中显示出来(例如，H.Yamamoto等，血栓形成和止血，1998，79，202-210)。
在较高的剪切力下，如J.J.Sixma等在动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology)1996，16，64-71中所述，GPIbIX抑制剂的封阻作用发挥得最强。根据在该文中使用的流动小室法，式I化合物可被鉴定为全血中的GPIbIX抑制剂。
GPIbIX抑制剂对血栓形成的抑制作用可以用一种改良的Born方法(自然(Nature)1962，4832，927-929)使用botrocetin或利托菌素作为聚集刺激剂来测量。
本发明的式I化合物因此可以在人用或兽用药物中作为药物活性化合物使用。它们起着粘着受体拮抗剂，特别是糖蛋白IbIX拮抗剂的作用，适合用于预防和/或治疗血栓形成性病症和由其造成的后发病。预期对于动脉系统中的血栓形成性病症的作用最佳，但是GPIbIX抑制剂对于静脉血管床中的血栓形成性病症也有作用。这些病症是急性冠状动脉血栓形成综合症、心绞痛、心肌梗塞、外周循环障碍、中风、瞬间局部缺血发作、动脉硬化、血管成形术/斯坦特固定模移植术后的再闭塞/再狭窄。这些化合物还可用来在人体与外来物质如移植物、导管或心脏起搏器接触处作为防粘着物使用。
可以提到的对照药物是阿斯匹林和投入市场的GPIIbIIIa拮抗剂，例如ReoPro。
本发明涉及式I化合物及其盐和溶剂化物，以及制备这些化合物及其盐或溶剂化物的方法，其特征在于a)式I化合物通过用溶剂分解剂或氢解剂处理其功能性衍生物而释放出来，或b)式II化合物 其中R9是Cl、Br、NO2或R1，R具有权利要求1指出的含义，与式III化合物反应H2N-R2III其中R2具有权利要求1指出的含义，如果需要，将基团R9转化成基团R1，或c)将基团R和/或R2和/或R9用例如以下方法转化成另一基团R和/或R2和/或R9-通过与脒化剂反应，将胺基转化成胍基，-利用与烃基硼酸的Suzuki偶合反应使芳基溴或芳基碘反应，得到相应的偶合产物，-将硝在，磺酰基或硫酰基还原，-使OH基团醚化或使OA基团进行醚裂解，-将伯氨基或仲氨基烷基化，-使CN基部分或全部水解，-使酯基裂解或使羧酸基酯化，-或进行亲核取代或亲电子取代反应，和/或
d)将式I的碱或酸转化成它的盐或溶剂化物。
式I化合物可以具有手性中心并因此存在许多立体异构形式。所有这些形式(例如R和S形式)及其混合物(例如RS形式)均包括在式I中。
本发明化合物还包括所谓的前药衍生物，即，用例如烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式I化合物，它们在体内迅速分解，生成本发明的活性化合物。
另外，本发明还涉及其中自由氨基由合适的“氨基保护基团”提供的式I化合物。
式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂与式I化合物基于相互吸引能力而形成的加成物。溶剂化物有例如一水或二水合物或醇化物。
使用的缩写具有以下含义BOC 叔丁氧羰基CBZ 苄氧基羰基DCC 二环己基碳化二亚胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基Fmoc芴基甲氧羰基Me 甲基Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基OBut叔丁基酯OMe 甲氧基OEt 乙氧基POA 苯氧基乙酰基Ph 苯基Tert-bu 叔丁基TFA 三氟乙酸在以上化学式中，A是烷基且具有1-8个、优选1、2、3、4或5个碳原子。烷基优选是甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基乙基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，庚基，1-、2-、3-、4-、5-甲基己基，1，1-、1，2-、1，3-、1，4-、2，2-、2，3-、2，4-或3，3-二甲基戊基，1-、2-、3-、4-乙基戊基，1，1，2-、1，1，3-、1，1，4-、1，2，2-、1，2，3-、1，2，4-、1，3，3-、1，3，4-、1，4，4-或2，2，3-三甲基丁基或辛基。
A′是有2-6个C原子、优选2、3或4个C原子的烷基。A′优选是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Alk是有4-8个碳原子的无支链的烷基，优选是正丁基、正戊基、正己基、正良基或正辛基。
Ar优选为苯基，正如所指出的，最好是单取代的苯基，特别优选苯基，邻、间或对甲基苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻、间或对氨磺酰基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对苯氧基苯基，邻、间或对(苯基甲氧基)苯基，邻、间或对(三氟甲基)苯基，邻、间或对(三氟甲氧基)苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对碘苯基，4-苯磺酰基苯基，4-(4-氯苯氧基)苯基，其它优选的有2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、3-氯-2-甲基-、4-氯-2-甲基-、5-氯-2-甲基-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-、4-氯-3-甲基苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、3-溴-2-甲基-、4-溴-2-甲基-、5-溴-2-甲基-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-、4-溴-3-甲基苯基，2-碘-3-甲基-、2-碘-4-甲基-、2-碘-5-甲基-、2-碘-6-甲基-、3-碘-2-甲基-、4-碘-2-甲基-、5-碘-2-甲基-、3-碘-4-甲基-、3-碘-5-甲基-、4-碘-3-甲基苯基，2-氯-3-甲氧基-、2-氯-4-甲氧基-、2-氯-5-甲氧基-、2-氯-6-甲氧基-、3-氯-2-甲氧基-、4-氯-2-甲氧基-、5-氯-2-甲氧基-、3-氯-4-甲氧基-、3-氯-5-甲氧基-、4-氯-3-甲氧基苯基，2-氯-3-羟基-、2-氯-4-羟基-、2-氯-5-羟基-、2-氯-6-羟基-、3-氯-2-羟基-、4-氯-2-羟基-、5-氯-2-羟基-、3-氯-4-羟基-、3-氯-5-羟基-、4-氯-3-羟基苯基，3-氟-4-甲氧基，4-氟-3-甲氧基苯基，2-氯-3-氟-、2-氯-4-氟-、2-氯-5-氟-、2-氯-6-氟-、3-氯-2-氟-、4-氯-2-氟-、5-氯-2-氟-、3-氯-4-氟-、3-氯-5-氟-、4-氯-3-氟苯基，2-氟-3-甲基-、2-氟-4-甲基-、2-氟-5-甲基-、2-氟-6-甲基-、3-氟-2-甲基-、4-氟-2-甲基-、5-氟-2-甲基-、3-氟-4-甲基-、3-氟-5-甲基-、4-氟-3-甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2-氰基-4，5-二甲氧基苯基，5-氯-2，4-二甲氧基苯基，2-氰基-3，4-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。然而，正如所指出的，也优选未取代的联苯基或者单取代的联苯基，特别优选联苯-4-基或联苯-3-基，2′-甲基联苯-4-基，3′-甲基联苯-4-基，4′-甲基联苯-4-基，2′-甲基联苯-3-基，3′-甲基联苯-3-基，4′-甲基联苯-3-基，2-甲基联苯-4-基，3-甲基联苯-4-基，2-甲基联苯-3-基，4-甲基联苯-3-基，2′-叔丁基联苯-4-基，3′-叔丁基联苯-4-基，4′-叔丁基联苯-4-基，2′-叔丁基联苯-3-基，3′-叔丁基联苯-3-基，4′-叔丁基联苯-3-基，2-叔丁基联苯-4-基，3-叔丁基联苯-4-基，2-叔丁基联苯-3-基，4-叔丁基联苯-3-基，2′-异丙基联苯-4-基，3′-异丙基联苯-4-基，4′-异丙基联苯-4-基，2′-异丙基联苯-3-基，3′-异丙基联苯-3-基，4′-异丙基联苯-3-基，2-异丙基联苯-4-基，3-异丙基联苯-4-基，2-异丙基联苯-3-基，4-异丙基联苯-3-基，2′-氟联苯-4-基，3′-氟联苯-4-基，4′-氟联苯-4-基，2′-氟联苯-3-基，3′-氟联苯-3-基，4′-氟联苯-3-基，2-氟联苯-4-基，3-氟联苯-4-基，2-氟联苯-3-基，4-氟联苯-3-基，2′-甲氧基联苯-4-基，3′-甲氧基联苯-4-基，4′-甲氧基联苯-4-基，2′-甲氧基联苯-3-基，3′-甲氧基联苯-3-基，4′-甲氧基联苯-3-基，2-甲氧基联苯-4-基，3-甲氧基联苯-4-基，2-甲氧基联苯-3-基，4-甲氧基联苯-3-基，2′-硝基联苯-4-基，3′-硝基联苯-4-基，4′-硝基联苯-4-基，2′-硝基联苯-3-基，3′-硝基联苯-3-基，4′-硝基联苯-3-基，2-硝基联苯-4-基，3-硝基联苯-4-基，2-硝基联苯-3-基，4-硝基联苯-3-基，2′-三氟甲基联苯-4-基，3′-三氟甲基联苯-4-基，4′-三氟甲基联苯-4-基，2′-三氟甲基联苯-3-基，3′-三氟甲基联苯-3-基，4′-三氟甲基联苯-3-基，2-三氟甲基联苯-4-基，3-三氟甲基联苯-4-基，2-三氟甲基联苯-3-基，4-三氟甲基联苯-3-基，2′-三氟甲氧基联苯-4-基，3′-三氟甲氧基联苯-4-基，4′-三氟甲氧基联苯-4-基，2′-三氟甲氧基联苯-3-基，3′-三氟甲氧基联苯-3-基，4′-三氟甲氧基联苯-3-基，2-三氟甲氧基联苯-4-基，3-三氟甲氧基联苯-4-基，2-三氟甲氧基联苯-3-基，4-三氟甲氧基联苯-3-基；还优选二取代的联苯基，例如2＇-甲基-3′-硝基联苯-4-基，2′-甲基-4′-硝基联苯-4-基，2′-甲基-5′-硝基联苯-4-基，2′-甲基-6′-硝基联苯-4-基，3′-甲基-2′-硝基联苯-4-基，3′-甲基-4′-硝基联苯-4-基，3′-甲基-5′-硝基联苯-4-基，3′-甲基-6′-硝基联苯-4-基，4′-甲基-2′-硝基联苯-4-基，4′-甲基-2′-硝基联苯-4-基，2′-甲基-3′-硝基联苯-3-基，2′-甲基-4′-硝基联苯-3-基，2′-甲基-5′-硝基联苯-3-基，2′-甲基-6′-硝基联苯-3-基，2′-甲基-6′-硝基联苯-3-基，3′-甲基-2′-硝基联苯-3-基，3′-甲基-4′-硝基联苯-3-基，3′-甲基-5′-硝基联苯-3-基，3′-甲基-6′-硝基联苯-3-基，4′-甲基-2′-硝基联苯-3-基，4′-甲基-3′-硝基联苯-3-基，2′-甲氧基-2-甲基联苯-4-基，3′-甲氧基-2-甲基联苯-4-基，4′-甲氧基-2-甲基联苯-4-基，4′-甲氧基-3-硝基联苯-4-基，2′-氯-3′-氟联苯-4-基，2′-氯-4′-氟联苯-4-基，2′-氯-5′-氟联苯-4-基，2′-氯-6′-氟联苯-4-基，3′-氯-2′-氟联苯-4-基，3′-氯-4′-氟联苯-4-基，3′-氯-5′-氟联苯-4-基，3′-氯-6′-氟联苯-4-基，4′-氯-2′-氟联苯-4-基，4′-氯-3′-氟联苯-4-基，2′-氯-3′-氟联苯-3-基，2′-氯-4′-氟联苯-3-基，2′-氯-5′-氟联苯-3-基，2′-氯-6′-氟联苯-3-基，3′-氯-2′-氟联苯-3-基，3′-氯-4′-氟联苯-3-基，3′-氯-5′-氟联苯-3-基，3′-氯-6′-氟联苯-3-基，4′-氯-2′-氟联苯-3-基，4′-氯-3′-氟联苯-3-基，(2′，3′-二甲氧基)联苯-4-基，(2′，4′-二甲氧基)联苯-4-基，(2′，5′-二甲氧基)联苯-4-基，(2′，6′-二甲氧基)联苯-4-基，(3′，4′-二甲氧基)联苯-4-基，(3′，5′-二甲氧基)联苯-4-基，(2′，3′-二甲氧基)联苯-3-基，(2′，4′-二甲氧基)联苯-3-基，(2′，5′-二甲氧基)联苯-3-基，(2′，6′-二甲氧基)联苯-3-基，(3′，4′-二甲氧基)联苯-3-基，(3′，5′-二甲氧基)联苯-3-基，(2′，3′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(2′，4′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(2′，5′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(2′，6′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(3′，4′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(3′，5′-二(三氟甲基))联苯-4-基，(2′，3′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(2′，4′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(2′，5′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(2′，6′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(3′，4′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(3′，5′-二(三氟甲基))联苯-3-基，(2，2′-二甲基)联苯-4-基，(2，3′-二甲基)联苯-4-基，(2，4′-二甲基)联苯-4-基，(2，2′-二甲基)联苯-3-基，(2，3′-二甲基)联苯-3-基或(2，4′-二甲基)联苯-3-基。然而，另外还优选苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基，9-H-咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，7-溴-9H-芴-2-基，9H-芴-9-醇-1-基，芴-9-酮-2-基，咪唑基，2，3-二氢化茚基，1-咪唑基，吡唑基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]三联苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基，4-溴-萘-1-基，4-氰基萘-1-基，4-氯萘-1-基，4-硝基萘-1-基，4-甲氧基萘-2-基，6-羟基萘-1-基，7-羟基萘-1-基，8-羟基萘-1-基或茋基。
此外，Ar优选是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-5-基，它是未取代的或是被A或Hal取代，特别优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基，1-甲基吡唑-4-基或嘧啶-2-基。
Ar′优选是亚苯基、亚联苯基、1-亚萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或是被A、OH、OA、CF3、OCF3或Hal单取代。特别优选是未取代的亚苯基或1-亚萘基、2-甲氧基亚苯基、2-甲基亚苯基、3-亚联苯基、4-亚联苯基或1-甲基吡唑-4-基。
Ar1或Ar2在每种情形都彼此独立地是具有前述优选含义的Ar。苯基是Ar1和Ar2彼此独立特别优选的基团。
在-Ar′-D-H中，Ar′优选是未取代或取代的亚苯基，D具有下述的优选或特别优选的含义之一。 是对于-Ar′-D-H特别优选的基团。
在-Ar′-Het1中，Ar′优选是未取代铁或取代的亚苯基，Het1具有下述的优选或特别优选的含义之一。 是对于-Ar′-Het1特别优选的基团。
在-Ar′-Y-C(A)2-R3中，Ar′优选是未取代的或取代的亚联苯基，其中R3优选是烷氧基羰基，A具有上述的优选含义。 是特别优选的-Ar′-Y-C(A)2-R3。
在-Ar′-(CH2)n-R3中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基、亚萘基、亚联苯基或吡唑-4-基，其中R3优选是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基、羧基、烷氧基羰基或烷基羰基，n可以为0、1、2、3或4。
是特别优选的Ar′-(CH2)n-R3。
在Ar′-Y-(CH2)n-R3中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Y优选是S或O，R3优选是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基，n可以是0、1、2、3或4。 是特别优选的Ar′-Y-(CH2)n-R3。
在-Ar′-Het1-R3中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Het1具有下述的优选含义之一，R3优选是烷基羰基。 是特别优选的-Ar′-Het1-R3。
在-Ar′-(CH2)n-R6中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基或亚联苯基、其中R6优选是氨基、烷氨基、二烷基氨基或烷氧羰基氨基，n可以为0、1、2、3或4。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-R6。
在-Ar′-SO2-Het，Ar′优选是未取代的或取代的亚萘基或亚苯基，其中Het具有以下优选叙述的含义之一。 是特别优选的-Ar′-SO2-Het。
在-Ar′-NH-SO2-Het中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Het特别优选是5-甲氧基嘧啶-2-基。 是特别优选的-Ar′-NH-SO2-Het。
在-Ar′-SO2-R7中，Ar′优选是未取代的或取代的亚萘基，其中R7优选是烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或烷基环烷基氨基。 是特别优选的-Ar′-SO2-R7。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中R6优选是氨基、烷氨基、二烷基氨基或环烷基氨基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中D具有下述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中D具有下述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中R11是-CH(A)-Ph，A具有前述优选含义之一，Ph是苯基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中R11是-CH(A)-Ph，A具有前述优选含义之一，Ph是苯基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11。
在-Ar′-(CH2)n-(CO)-Het中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Het具有下述优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CO)-Het。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Ar具有前述优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Ar具有前述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Het1具有下述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Het1具有下述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特别优选的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1。
在-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Ar具有上述优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Ar1和Ar2彼此独立地具有前述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特别优选的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2中，Ar′优选是未取代的或取代的亚苯基，其中Ar1和Ar2彼此独立地具有前述的优选含义之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特别优选的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2。
在以上化学式中，D是具有4-7个、优选5或6个碳原子的亚环烷基。亚环烷基优选是环丁基、环戊基、环己基或环庚基，特别优选环戊基或环已基。此外，D还优选是环己烯-1-基。
Hal优选是F、Cl、Br或碘。
Het1优选是取代或未取代的呋喃-2-基或呋喃-3-基，咔唑-9-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，[1，3，4]-噻二唑-2-基，1，2-二氢吡唑-3-酮-4-基，1，2-二氢吡唑-3-酮-5-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，3H-苯并三唑-5-基，苯并噻唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，咪唑-1-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-酮-1-基。而且，呋喃-2-基、咔唑-9-基、3，6-二叔丁基咔唑-9-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基、1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮-4-基、苯并呋喃-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、3H-苯并三唑-5-基、苯并噻吩-2-基、咪唑-1-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-酮-1-基是特别优选的基团。
在-Het1-Ar中，Het1和Ar具有上述的优选含义之一，其中Ar优选为苯基。对于Het1-Ar，特别优选4-苯基噻唑-2-基，5-苯基-[1，3，4]-噻二唑-2-基或1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮-4-基。
在Het1-R3中，Het1优选是2，3-二氢-1H-吲哚-6-基，R3优选是CO(A)。
对于Het1-Ar，特别优选是 Het优选是取代或未取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-或7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。该杂环基团也可以是部分或完全氢化的。因此Het也可以是2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-3-吡咯基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮杂环庚烷基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
特别优选的是四氢-1-吡咯基，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基，1-哌啶基，2，6-四甲基哌啶-4-基，4-吗啉基，1-哌嗪基，4-甲基哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基。
在-Het-SO2-Ar中，Het和Ar具有上述的优选含义之一，其中Het优选是哌嗪-1，4-二基。对于-Het-SO2-Ar，特别优选的是 在-Het-R5中，Het具有前述优选含义之一，其中Het优选是哌嗪-1，4-二基，R5优选是苯基、甲基、氯甲基或三氟甲基。对于-Het-R5，特别优选的是 在-Het-(CH2)n-Ar中，Het和Ar具有上述的优选含义之一，其中Het优选是哌嗪-1，4-二基，n可以是0、1、2、3或4。 是特别优选的-Het-(CH2)n-Ar。
X和/或X1和/或X2是亚烷基，优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，以及亚戊基或亚己基。
Y优选是O、S、NH或NA。
在-Y-(CH2)n-Het中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Het具有上述的优选含义之一，n优选是0、1、2、3或4。对于-Y-(CH2)n-Het，特别优选的是 在-Y-Ar′-R3中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Ar′具有上述的优选含义之一，R3优选是烷基羰基。对于-Y-Ar′-R3，特别优选的是 在-Y-(CH2)n-Ar中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Ar具有上述的优选含义之一，n优选是0、1、2、3或4。对于-Y-(CH2)n-Ar，特别优选的是 在-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Ar′具有前述的优选含义，R6优选是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，特别优选的是 在-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，其中D具有前述的优选含义，R6优选是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，特别优选的是 在-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Het具有前述的优选含义，R6优选是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 对于-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6是特别优选的。
在-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，其中A具有前述的优选含义，R6优选是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。-NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH2对于-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6是特别优选的。
在-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8中，Y优选是O、S、NH或NA，其中D具有前述的优选含义，R8优选是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，特别优选的是
在-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8中，Y优选是O、S、NH或NA，其中Ar′具有前述的优选含义，R8优选是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，特别优选的是 在-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8中，Y优选是O、S、NH或NA，其中A具有前述的优选含义，R8优选是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。-NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2是特别优选的-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8。
在-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，其中X、X1和X2具有前述的优选含义。另外，R6优选是氨基、烷氨基或二烷基氨基，t是0、1或2，u是1或2。-NH-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2是特别优选的-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6。
此外，在-Y-[X-NH]u-X1-OH中，Y优选是O、S、NH或NA，其中X和X1具有前述的优选含义，u可以是1或2。-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH是特别优选的-Y-[X-NH]u-X1-OH。
R优选是H或NO2。
R1优选是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，其中-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8，-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6和-Y-[X-NH]u-X1-OH特别具有前述的优选或特别优选的含义。
另外，-N＝CH-Ar中的Ar优选是2-羟基苯基。
在NHAlk中，Alk具有前述的优选含义。对于NHAlk，特别优选NH-(n-C5H11)。
在NAAlk中，A和Alk具有前述的优选含义，其中对于NAAlk，特别优选N(CH3)-(n-C4H9)。
在NHA′中，A′具有前述的优选含义。对于NHA′，特别优选NH-(n-C3H7)。
再者，NA′2中的A′具有前述的优选含义，其中对于NA′2，特别优选的是N(C2H5)2。
在-Y-D-H中，作为R1取代基，Y优选是O、S、NH或NA，D具有前述的优选含义。-NH-C6H11或-MH-C5H9是特别优选的-Y-D-H。
在-Y-(CH2)0-R3中，Y优选是O、S、NH或NA，R3优选是烷氧羰基，0可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。对于-Y-(CH2)o-R3，特别优选的是-NH-(CH2)2-COOMe。
在-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5中，Y优选是O、S、NH或NA，R4优选是苯基或羟基，R5优选是甲基、氯甲基或三氟甲基，n是0、1、2、3或4。-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5特别优选是 在-Y-C[(CH2)o-OH]3中，Y优选是O、S、NH或NA，O可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。对于-Y-C[(CH2)o-OH]3，特别优选的是-NH-C[CH2-OH]3。
在-Y-(CH2)m-NA2中，Y优选是O、S、NH或NA，其中A具有前述的优选含义，m可以是0、1或2。对于-Y-(CH2)m-NA2，特别优选是-NH-(CH2)2-N(C2H5)2或-N(CH3)-(CH2)2-N(C2H5)2。
在-Y-(CH2)m-NHA′中，Y优选是O、S、NH或NA，A′具有前述的优选含义，m可以是0、1或2。对于-Y-(CH2)m-NHA′，特别优选是-NH-(CH2)2-NH-(C3H7)。
在-Y-(CH2)o-OH中，Y优选是O、S、NH或NA，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。对于-Y-(CH2)o-OH，特别优选是-NH-(CH2)2-OH或-NH-(CH2)5-OH。
在-Y-(CH2)k-R6中，Y优选是O、S、NH或NA，R6优选是氨基、烷氨基、二烷基氨基或环烷基氨基，k可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)k-R6，特别优选是-NH-(CH2)3-NH2，-NH-(CH2)4-NH2，-NH-(CH2)5-NH2，-NH-(CH2)7-NH2，-NH-(CH2)8-NH2，-NH-(CH2)3-N(CH3)2，-NH-(CH2)3-NH(CH3)，-N(CH3)-(CH2)3-NH(CH3) 在-Y-(CH2)i-R8中，Y优选是O、S、NH或NA，R8优选是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA、-NA-(C＝NH)-NA2，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。对于-Y-(CH2)i-R8，特别优选是-NH-(CH2)2-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)5-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)6-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)7-NH-C(＝NH)-NH2或 在以下基团中 Y优选是O、S、NH或NA，R6优选是氨基、烷氨基或二烷基氨基，n可以是0、1、2、3或4。对于 特别优选是 R2优选是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，-Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，其中Ar、Ar′、Ar1、Ar2、A、D、Het、Het1、R3、R6、R11、Y、n和i特别具有前述的优选或特别优选的含义之一。
R3优选是C(O)A、CONH2、CONHA、CONA2、COOH或COOA，其中A具有前述的优选含义之一。
R4优选是苯基或羟基。
R5优选是甲基、氯甲基、三氟甲基或苯基。
R6优选是NH2、NHA、NA2、NH(D-H)或NHC(O)A，其中A和D具有前述的优选含义。
R7优选是NA(D-H)、NHA、NH(D-H)或NA2，其中A和D具有前述的优选含义。
R8优选是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA、-NA-(C＝NH)-NA2，其中A具有前述的优选含义。
R11优选是-CH(A)-Ph，其中A具有前述的优选含义。
优选的若干组化合物可以用与式I对应的以下子化学式Ia至Iz和I1至I5表示 其中未详细指定的基团具有式I中所述含义，但其中在Ia中，R为NO2，R1为NO2，R2为Ar；在Ib中，R为H，R2为Ar，R1为-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，NO2，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2，-Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6；或在Ic中，R为H，R2为-Het1，R1为NO2；在Id中，R为H，R2为-Het1-Ar，R1为NO2；在Ie中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-R3，
R1为-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2，-Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH；在If中，R为H，R2为-Ar′-Y-(CH2)n-R3，R1为-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar；在Ig中，R为H，R2为-Ar′-SO2-Het，R1为-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ih中，R为H，R2为-Ar′-SO2-R7，R1为-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ii中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6，R1为-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ik中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H，R1为-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6、-Y-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在I1中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar，
R1为-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， 在Im中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1，R1为-Y-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在In中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，R1为-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Io中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar′)-Ar2，R1为-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在Ip中，R为H，R2为-Ar′-Het1，R1为-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Iq中，R为H，R2为-Ar′-Het1-R3，R1为-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Ir中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-R6，R1为-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；
在Is中，R为H，R2为-Ar′-Y-C(A)2-R3，R1为-Y-(CH2)k-R6；在It中，R为H，R2为-Ar′-NH-SO2-Het，R1为-Y-(CH2)k-R6；在Iu中，R为H，R2为-Het1-R3，R1为-Y-(CH2)k-R6；在Iv中，R为H，R2为-Ar′-D-H，R1为-Y-(CH2)k-R6；在Iw中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11，R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ix中，R为H，R2为-Ar′-(CH2)n-CO-Het，R1为-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Iy中，R为H，R2为-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在Iz中，R为H，R2为-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I1中，R为H，R2为-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-DH，R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I2中，R为H，R2为-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11
R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I3中，R为H，R2为-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I4中，R为H，R2为-Ar、-Ar′-Het1、-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar，R1为-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8；-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I5中，R为H，R2为-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11和R1为-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8.
优选的式I化合物是以下化合物3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]丙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基丙氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羟基萘-1-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；6-[(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基苄腈；6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基-环己基甲基-氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基环己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基-苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-羟基-2-甲基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；N-[3-{[2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基]甲基}苄基)胍；3-{3-[6-(2-胍基-乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(4-苯基-丁基)丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基-丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-[(3-胍丙基)甲基-氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(3-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；N-[3-({2-[4-(3，6-二叔-丁基-卡唑-9-基)苯基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基]甲基}苄基)胍；和6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4-卡唑-9-基-苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
式I化合物及用于制备它们的起始物在其它情况下用本身已知的方法制备，例如用文献(如在以下的标准工作中，例如Houben-Weyl，有机化学方法[Methoden der Organischen Chemie]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述方法，即，在适合所述反应的已知反应条件下制备。在这种情况，也可以利用本身已知、但在本文中未详细说明的各种变量。
如果需要，起始物也可以原位形成，不为从反应物分离出来，而是立即进一步反应以得到式I化合物。
式I化合物可以通过利用溶剂分解、特别是水解或氢解，从其官能性衍生物中释放出来而得到。
优选用于溶剂分解或氢解的起始物是其它方面与式I相应，但是含有相应的被保护的氨基和/或羟基代替一个或多个自由的氨基和/或羟基的那些化合物，特别是含有R′-N-基团来代替H-N-基团的那些化合物，其中R′是氨基保护基，和/或含有羟基保护基来代替羟基中的氢原子的化合物，例如，那些与式I相应，但是含有基团-COOR″，其中R″是羟基保护基，代替COOH基团的化合物。
一些相同或不同的被保护的氨基和/或羟基也可以存在于起始物的分子中。如果存在的保护基团彼此不同，在很多情形可以将其选择性去除。
“氨基保护基”一词是普遍已知的，它涉及适合保护(封阻)氨基不发生化学反应，但在分子的其它位置上发生了所希望的化学反应之后容易除掉的那些基团。典型的这类基团特别包括未取代的或取代的酰基、芳基、芳基烷氧基甲基或芳烷基基团。因为氨基保护基要在所希望的反应(或反应序列)后除掉，所以其本质和大小并不重要；但是，优选具有1-20、特别是1-8个C原子的保护基。“酰基”一词就本发明方法而言应在最广泛的意义上理解。它包括从脂族、芳基脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，特别是，烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳基烷氧羰基。这类酰基的实例有烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳基烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基，Fmoc；芳基磺酰基，如Mtr.优选的氨基保护基是BOC，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
“羟基保护基”一词也是通常已知的，它涉及适合保护羟基不发生化学反应，但在分子中其它位置上已发生了所希望的化学反应后容易除掉的那些基团。典型的这类基团是前述的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基的本质和大小并非关键，因为在所希望的化学反应或反应序列之后要将它们除掉；优选有1-20个、特别是1-10个C原子的基团。羟基保护基的实例特别包括苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，特别优选的是苄基和叔丁基。
从官能性衍生物中释放出式I化合物的方法取决于所使用的保护基，例如使用强酸，适宜用三氟乙酸或高氯酸，但是也可使用其它无机强酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以存在辅助的惰性溶剂，但不一定必需。合适的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸，如乙酸、醚类，如四氢呋喃或二噁烷、酰胺，如DMF、卤化烃类，如二氯甲烷，此外还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。另外，也可以用上述溶剂的混合物。TEA优选过量使用而不再加其它溶剂，高氯酸则以乙酸与70％的高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解的反应温度宜为约0℃至约50℃；反应优选在15-30℃(室温)进行。
BOC和丁氧基优选在15-30℃下用例如TFA在二氯甲烷中，或者用约3-5N HCl在二噁烷中去除，Fmoc基团在15-30℃下用二甲胺、二乙胺或哌啶的约5-50％DMF溶液去除。
可用氢解法除掉的保护基团(例如CBZ或苄基)可通过例如在催化剂(如贵金属催化剂，例如钯，最好是承载在载体如碳上)存在下用氢处理来除掉。此情形中合适的溶剂是上述的溶剂，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇，或酰胺类，如DMF。一般，氢解是在约0-100℃和约1-200巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解容易在20-30℃下在甲醇中于5-10％Pd/C上或者在甲醇/DMF中于Pd/C上用甲酸铵(代替氢)进行。
式I化合物也可优选地通过式II化合物与式III化合物反应得到。通常，式II和式III起始化合物是已知化合物或可由市场购得。但是，未知化合物可以利用已知方法制备。式II化合物是萘-1，8-二羧酸酐衍生物。它们可以由合适取代的1，8-萘二酸或相应的衍生物按常规方式得到。利用常规的亲电子取代或亲核取代反应，还可以在芳香基部分引入适当的取代基。
式III化合物是伯胺，它们一般可由市场购得。另外，可以使用制备伯胺的合成反应，例如Gabriel合成。
通常反应在惰性溶剂中进行。根据使用的条件，反应时间可由几分钟至几天，反应温度约为0-150℃，通常为20-130℃。反应可以按照与欧洲医药化学杂志(化学治疗学)(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.)1981，16，207-212和医药化学杂志(J.Med.Chem.)25，714-719中所述方法类似地进行。
合适的惰性溶剂是例如烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；卤化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。
具有自由的伯胺基或额外的仲胺基的衍生物适合以被保护的形式使用。可能的保护基团是前述的那些基团。
为制备其中的R1和/或R2是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒化剂处理合适的氨基取代的化合物。优选的脒化剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)(它特别是以其硝酸盐的形式使用)或吡唑-1-甲脒。该反应适合在惰性溶剂或溶剂混合物(例如DMF)中于0-150℃，优选60-120℃，通过加入碱，例如三乙胺或乙基二异丙基胺进行。
为制造其中R2是未取代的或取代的联苯基、-Ar′-Het1、-Ar′-Het1-R3、-Ar′-(CH2)n-R3和/或-Ar′-(CH2)n-R6的式I化合物，可以使其中R2是芳基溴或芳基碘的合适的式I化合物与合适的烃基硼酸衍生物进行Suzuki反应。该Suzuki反应宜以钯介异的形式进行，优选加入Pd(PPh3)4并有碱例如碳酸钾存在，在惰性溶剂或溶剂混合物(如DMF)中于0-150℃、优选60-120℃进行。根据使用的条件，反应时间可以从几分钟到数天。烃基硼酸衍生物可以通过常规方法制备或是市售商品。反应可以以类似于Suzuki等在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1989，111，314 ff和化学评论(Chem.Rev.)1995，95，2457 ff中所述的方法进行。
对于酯化反应，可以在强酸如盐酸或硫酸存在下，于0-100℃、优选20-50℃用过量的醇处理式I的酸(R1＝COOH或-Y-(CH2)n-COOH和/或R2＝COOH)。反之，式I的酯(R1＝COOA或-Y-(CH2)n-COOA和/或R2＝COOA)可以按照上述方法之一，例如用NaOH或KOH在水/二噁烷中于0-40℃、优选10-30℃下进行溶剂分解，转化成相应的式I的酸。
另外，自由氨基可以以常用方式使用酰基氯或酸酐酰化，这适宜在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或碱(如三乙胺或吡啶)存在下于-60℃至+30℃的温度下进行。
式I的碱可以用酸转化成有关的酸加成盐，例如利用等当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。生成生理上可接受的盐的那些酸特别适合此反应。例如可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳基脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。
本文所述的所有合成方法和所有适合制备式I化合物的其它方法也可以利用组合化学的新方法制备，即，利用机器人和计算机辅助合成法来制备并进行群集筛选(参见美国专利5,463,564；M.A.Gallop等，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，1233-1251和1385-1401；以及M.J.Sofia，今日药物发现(Drugs DiscoveryToday)，1996，1，27-34)。
本发明还涉及特别是以非化学方式制备的药物组合物，该组合物中含有至少一种式I化合物和/或其生理上可接受的盐。在这种情形，式I化合物可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起，适当时加上一种或多种其它活性化合物，形成合适的剂型。
这些制剂可以用来作为人用或兽用药物。可用的赋形剂是适合经肠(如口服)或肠道外给药或局部给药，而又不与新化合物反应的有机物或无机物，例如不、植物油、苄基醇类、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶裳、粉剂、粒剂、糖浆、汁剂或滴剂特别用于口服给药；栓剂用于直肠给药；溶液，优选油基或水基溶液，以及悬浮液、乳状液或植入剂，用于肠道外给药；豪剂、霜剂或粉剂则用于局部给药。这些新化合物也可以冷冻干燥，得到的冷冻干燥物则用于例如制造注射制剂。所述制剂可以进行灭菌处理并/或可以含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐起着粘着受体拮抗剂、特别是糖蛋白IbIX拮抗剂的作用，可以用于预防和/或治疗血栓形成性病症和由此引起的后发病。这些病症是急性冠状动脉血栓形成综合症、心绞痛、心肌硬塞、外周循环障碍、中风、瞬间局部缺血发作、动脉硬化和血管形成术/斯坦特固定模植入后的再阻塞/再狭窄。
在这种情形，本发明的物质一般以糖蛋白IIbIIIa拮抗剂ReoPro的剂量给药，优选每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg。日剂量优选为每kg体重约0.02-10mg。但是，各患者的具体剂量取决于各种各样的因素，例如所用的具体化合物的效力，患者的年龄、体重、一般健康状况和性别，饮食习惯，服药的时间和途径，排泄速度，药物组合和所治疗的具体病症的严重程度。优选口服给药。
在本文中，所有的温度均以℃表示。在以下实施例中，“常用的后处理”是指如果需要，加水；如果需要，根据最终产物的组成，将混合物调节到pH为2-10并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将有机相分离，用硫酸钠干燥并蒸发，残留物在硅胶上层析纯化和/或用结晶法纯化。质谱法(MS)仪器为Kratos Maldi III和Finnigan LCQ。测定(M＋H)+值。
实施例实施例1将6.6g 6，7-二硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的悬浮液用3.3g 5-氯吡啶-2-基胺处理，混合物加热回流。待反应完全后，将反应混合物冷却，以常用方式进行后处理。得到2-(5-氯吡啶-2-基)-6，7-二硝基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例2将4g 6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的悬浮液用4.6g 2，5-二氯苯胺处理并加热回流。反应完全后，将反应混合物冷却，以常用方式进行后处理。得到6-氯-2-(2，5-二氯苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。然后将此化合物在吗啉中加热，直至转化完全。将反应化合物冷却后，以常用方式进行后处理，得到2-(2，5-二氯苯基)-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。MS计算值426；实验值427。
类似地，利用6-氯-2-(2，5-二氯苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R1-H反应，得到下面的式Iba化合物 实施例3与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮依次与3-氯苯基胺和R1-H反应。得到以下的式Ibb化合物 实施例4与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮依次与苯胺和R1-H反应。得到以下的式Ibc化合物 实施例5与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-硝基苯胺反应后再与R1-H反应，得到以下的式Ibd化合物 实施例6与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-甲氧基苯胺反应后再与R1-H反应，得到以下的式Ibe化合物 实施例7与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-苯乙烯基苯胺反应后再与R1-H反应，得到以下的Ibf化合物 实施例8与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar反应，随后若有必要，与R1-H反应，得到以下的式Ibg化合物 实施例9与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氯-4-甲基苯胺反应，然后与R1-H反应。得到以下式Ibh化合物 实施例10与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar反应，然后与R1-H反应。得到以下式Ibi化合物 实施例114g 6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的悬浮液用3.1g 4-碘苯胺处理，将混合物加热回流。反应完全后将反应混合物冷却，按常规方式后处理。得到6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。向该化合物在80ml DMF中的溶液加入1，2当量K2CO3、1.2当量Ph-B-(OH)2和10mol％的Pd((PPh)3)4，将其在80℃加热，直至转化完全。滤除催化剂和进行常规后处理之后，将6-硝基-2-联苯-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与1，3-二氨基丙烷一起加热，直到转化完全。将反应混合物冷却后，按常规方式后处理，得到6-(3-氨丙基氨基)-2-联苯-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
类似地，通过6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与Ph-B-(OH)2和R1-H反应，得到以下的式Ibk化合物 实施例12与实施例11相似，6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2和R1-H反应。得到以下的式Ib1化合物 实施例13与实施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2和R1-H反应。得到以下的式Ibm化合物 实施例14与实施例11相似，6-硝基-2-(3-碘-4-甲基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2及R1-H反应。得到以下的式Ibn化合物 实施例15与实施例11相似，6-硝基-2-(4-碘-3-甲基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2及R1-H反应。得到以下的式Ibo化合物 实施例16与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Het1反应。得到以下的Ic化合物 实施例17与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Het1-Ar反应。得到以下的式Id化合物 实施例18与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(3-氨基苯基)乙酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Iea化合物 实施例19与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯基)乙酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ieb化合物 实施例20与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基苯甲酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Iec化合物
实施例21与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-(4-氨基苯基)丁酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ied化合物
实施例22与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)丙酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Iee化合物 实施例23与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ief化合物 实施例24与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-R3反应，随后必要时与R1-H反应。得到以下的式Ieg化合物 实施例25与实施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮或6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R3-(CH2)n-Ph-B-(OH)2和R1-H反应。得到以下的式Ieh(Ph-Ph＝Ar′)化合物 实施例26与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯基硫烷基)乙酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ifa化合物 实施例27与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯氧基)乙酰胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ifb化合物 实施例28与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与5-(哌啶-1-磺酰基)萘-1-基胺反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ig化合物 实施例29与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar’-SO2-R7反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ih化合物 实施例30与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-NH2反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ii化合物 实施例31与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C6H11反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ika化合物 实施例32与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9反应，并与H2N-(CH2)5-NH2反应。然后向3-{3-[6-(5-氨基戊氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(2-环己-1-烯基乙基)丙酰胺在60ml DMF中的溶液加入一当量的(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，反应完全后，加入三氟乙酸的1，2-二氯乙烷溶液以除去BOC保护基。得到N-(2-环己-1-烯基乙基)-3-{3-[6-(5-胍戊基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺。
通过H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9与各情形下的合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应并除去保护基团，得到以下的式Ikb化合物 实施例33与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-Ar反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ila化合物 实施例34与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)3-C6H5、各情形的合适二胺以及(必要时)与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilb化合物 实施例35与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H4-SO2-NH2、各情形的合适二胺以及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilc化合物 实施例36与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-C6H5、各情形的合适二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ild化合物 实施例37与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与下式化合物 以及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilea-Ilef化合物
实施例38与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-Ar、相应的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilfa化合物及H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C10H7
除去保护基后，得到以下的式Ilfb化合物及H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C9H9
实施例39与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilg化合物
实施例40与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(4-苯基丁基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilh化合物 实施例41与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与以下化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式Ilia-Ilic化合物 实施例42将4.1g 6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml冰乙酸中的悬浮液用4.3g 3-(3-氨基苯基)丙酸处理，混合物加热回流。反应完全后将反应混合物冷却，进行常规后处理。将3-[3-(6-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-非那烯-2-基)苯基]丙酸在80ml THF中用1.5当量的草酰氯处理，将混合物搅拌，加入1.5当量2-对甲苯基乙胺。待转化完全后，混合物进行常规后处理。将3-[3-(6-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-非那烯-2-基)苯基]-N-(2-对甲苯基乙基)丙酰胺在80ml DMF中的溶液用一当量的丙-1，3-二胺处理，将混合物加热回流。经常规后处理后，得到的胺与1.5当量的吡唑-1-甲脒和二异丙基乙胺在80ml DMF中加热。反应完全并进行常规处理后，得到3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-非那烯-2-基)苯基}-N-(2-对甲苯基乙基)丙酰胺。MS计算值576.7；实验值577.4。实施例43与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与以下化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilka-Ilke化合物
实施例44与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-氯-4-氟苄基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilm化合物
实施例45与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与以下化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilna-Ilnc化合物
实施例46与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与以下化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Iloa-Iloc化合物
实施例47与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-苯氧基苯基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilp化合物
实施例48与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-苄氧基苯基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilq化合物
实施例49与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-萘-2-基丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilr化合物 实施例50与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-苄基丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ils化合物 实施例51与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilt化合物 实施例52与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)丙酰胺、合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilu化合物 实施例53与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与以下化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilva-Ilvb化合物
实施例54与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与下式化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ilw化合物 实施例55与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与下式化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Im化合物 实施例56与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈反应，随后与R1-H反应。得到以下的式In化合物 实施例57室温下向2.4 g[3-(2-{4-[1-氰基-2-(4-二甲基氨基苯基)乙基]苯基}-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯[可通过6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈及H2N-(CH2)3-NHBOC反应得到]在40ml二氯甲烷中的溶液中加入10gTFA，将反应混合物搅拌，直至反应完全。经常规后处理后，得到2-{4-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈。实施例58与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与下式化合物 及合适的二胺和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Ioa化合物
实施例59与实施例32相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与下式化合物
及合适的二胺及(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Iob化合物
实施例60与实施例11相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、Het1-B(OH)2反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ip化合物 实施例61与实施例11相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、R3-Het1-B(OH)2反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Iq化合物 实施例62与实施例11相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ph-NH2)、R6-(CH2)n-Ph-B-(OH)2反应，随后与R1-H(Ph-Ph＝Ar′)反应。得到以下的式Ir化合物 实施例63与实施例11相似，6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2及丙-1，3-二胺反应，其中R10是 得到2-{4′-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]联苯-4-基氧基}-2-甲基丙酸乙酯。实施例64与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与5-甲氧基嘧啶-2-磺酸(4-氨基苯基)酰胺及丙-1，3-二胺反应。得到5-甲氧基嘧啶-2-磺酸{4-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}酰胺。实施例65与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与1-(6-氨基-2，3-二氢吲哚-1-基)乙酮及丙-1，3-二胺反应。得到2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-(3-氨基丙氨基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例66与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯胺及丙-1，3-二胺反应。得到6-(3-氨基丙氨基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例67与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-环己基苯胺及丙-1，3-二胺反应。得到6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-环己基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例68与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(2-苯基丙基)丙酰胺及3-氨甲基苄胺反应。得到3-{3-[6-(3-氨基甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(2-苯丙基)丙酰胺。
类似地，通过6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺和3-氨甲基苄胺反应，得到3-{3-[6-(3-氨基甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(1-苯基乙基)丙酰胺。实施例69与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-酮及3-氨甲基环己胺反应。得到6-[(3-氨甲基环己基甲基)氨基]-2-{3-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙基]苯基}苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例70与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨基甲基苄胺反应。得到以下的式Iya化合物 与实施例32相似，上述式Iya化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式Iyb化合物 实施例71与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1及3-氨甲基苄胺反应，得到以下的式Iza化合物 与实施例32相似，上述式Iza化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到式Izb化合物 实施例72与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar ′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H及3-氨基甲基苄胺反应。得到以下的式I1a化合物 与实施例32相似，上述的式I1a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到以下的式I1b化合物 实施例73与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(3-氨基苯基硫烷基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺及3-氨甲基苄胺反应。得到2-{3-[6-(3-氨基甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯基丙基)乙酰胺。
与实施例32相似，2-{3-[6-(3-氨基甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯基丙基)乙酰胺与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基后，得到2-{3-[6-(3-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯丙基)乙酰胺。实施例74与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2及3-氨甲基苄胺反应。得到以下的式I3a化合物 与实施例32相似，上述的式I3a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式I3b化合物。
实施例75与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(3-氨基苯基)-N-(4-氯苄基)乙酰胺和4-氨甲基环己基甲胺反应。2-(3-{6-[(4-氨甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺然后再与实施例32相似地和(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到N-(4-氯苄基)-2-(3-{6-[(4-胍基甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)乙酰胺。
类似地，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(3-氨基苯基)-N-苯乙基丙酰胺和4-氨甲基环己基甲胺反应，得到的产物3-(3-{6-[(4-氨甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)-N-苯乙基丙酰胺与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团之后，得到3-(3-{6-[(4-胍基甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)-N-苯乙基丙酰胺。实施例76与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨甲基苄胺反应。得到以下的式I6a化合物 与实施例32相似，上述的式I6a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式I6b化合物 实施例77与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨甲基环己基甲胺反应。得到以下的式I7a化合物 实施例78与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1及3-氨甲基苄胺反应。得到以下的式I8a化合物 与实施例32相似，上述的I8a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式I8b化合物 实施例79与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H及3-氨甲基苄胺反应。得到以下的式I9a化合物 与实施例32相似，上述的式I9a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式I9b化合物。 实施例80与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2及3-氨基甲基苄胺反应。得到以下的式I10a化合物 与实施例32相似，上述的式I10a化合物与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到以下的式I10b化合物。
实施例81与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-C6H4-(CH2)n-R3反应，然后与R1-H反应。得到以下的式I11a化合物 与实施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮或6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与H2N-C12H8-(CH2)n-R3反应，然后与R1-H反应。得到以下的式I11b化合物 实施例82与实施例11相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、Het1-B(OH)2反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ip化合物 实施例83与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与R6-(CH2)n-Ph-NH2反应，然后与R1-H反应。得到以下的式I12化合物
实施例84与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与(4-氨基苯基)苯基乙腈反应，然后与R1-H反应。得到以下的式I13化合物
实施例85与实施例11相似，6-硝基-2-(4-碘-R12-苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2和R1-H反应。得到以下的式I14化合物 实施例86与实施例11相似，6-硝基-2-(3-碘-R12-苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R10-B-(OH)2和R1-H反应。得到以下的式Ibm化合物 实施例87与实施例2相似，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar反应，然后与R1-H反应。得到以下的式Ibg化合物 实施例88实施例81的化合物3-{4-[6-(3-氨甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(3，3-二甲基丁基)丙酰胺根据实施例32与(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反应。除去保护基团后，得到N-(3，3-二甲基丁基)-3-{4-[6-(3-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺。实施例89与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-(4-氨基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺及C-(3-氨甲基环己基)甲胺反应。得到3-(4-{6-[(3-氨乙基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺。实施例90与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-(4-氨基苯基硫烷基)-N-(3，3-二甲基丁基)乙酰胺及3-氨甲基苄胺反应。得到2-{4-[6-(3-氨甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(3，3-二甲基丁基)丙酰胺。实施例91与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar′-Y-(CH2)n-R3及3-氨甲基苄胺反应。得到以下的式I12化合物 实施例92与实施例2相似，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯胺及3-氨甲基苄胺反应。得到6-(3-氨甲基苄氨基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。实施例93等摩尔量的[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-4，5-二甲氧苄腈(根据实施例87，第256页，表第一行)和甲磺酸按着已知方法反应，得到酸加成盐[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基苄腈，甲磺酸盐。1H-nmr(DMSO-d6)8.80(dd，J＝1.0和J＝8.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(t(N-H)，J＝5.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.71(sbr，2H(NH2))，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60-3.45(m，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.08-1.94(m，2H).
nmr-信号(nmr＝核磁共振)的缩写S 单峰d 双峰dd 两个双峰t 三峰sbr 宽单峰m 多峰q 四重峰J 偶合常数，Hz与实施例93相似，得到了以下酸加成盐3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺(实施例40，P.145，表第2行)3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.73(dd，J＝1.0和J＝8.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.0和J＝7.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(t，J＝5.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.3和J＝8.4Hz，1H)，7.61(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.16-7.10(m，4H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61-3.50(m，4H)，3.06(q，J＝7.0Hz，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.53(d，J＝7.6Hz，1H)，2.39(t，J＝8.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.56-1.49(m，2H)，1.41-1.34(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍基丙基)甲氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)苯基]丙酰胺(实施例37，P.135，表第7行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍丙基)甲氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)苯基]丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)10.49(sbr，1H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝0.9和J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(sbr，1H(NH))，7.94(t，J＝5.6Hz，1H(NH))，7.90(t，J5.9Hz，1H(NH))，7.73(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.65-3.45(m，3H)，3.31-3.15(m，6H)，3.11-3.04(m，1H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.77(d，J＝4.9Hz，3H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(t，J＝5.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，1.96-1.89(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(实施例37，P.135，表第2行)
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.74(dd，J＝1.0和J＝8.6Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.0和J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.80(t，J＝5.2Hz，1H(NH))，7.76(t，J＝5.1Hz，1H(NH))，7.74(dd，J＝7.3和J＝8.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.86(t，J＝8.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40(t，J＝7.3hz，2H)，2.35(s，3H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(实施例37，P.135，表第6行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.76(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(t，J＝5.6，1H(NH))，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，71.4-7.11(m，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.22(m，4H)，2.86(t，J＝8.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.41(d，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，199-1.91(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(实施例87，P.255，表第3行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.75(dd，J＝0.9和J＝8.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(sbr，1H(NH))，7.75(dd，J＝7.3和J＝8.4Hz，1H)，7.65(sbr，2H(NH))，7.17-7.15(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.97(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.03-1.96(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(实施例12，P.98，表第3行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(sbr，1H(NH))，7.77-7.68(m，7H(2xNH))，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.04-1.96(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(实施例82，P.247，表第1行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.77(dd，J＝0.9和J＝8.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.81-7.77(m，3H)，7.72(sbr，2H(NH))，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53-7.47(m，4H)，7.36-7.32(m，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，3.57(q，J＝5.9Hz，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.98(m，2H).
N-(3-{[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基]-N-(4-苯基丁基)丙酰胺(实施例85，P.251，表第4行)N-(3-{[2-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基]-N-(4-苯基丁基)丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(t，J＝6.5Hz，1H(NH))，8.49(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(t，J＝5.8Hz，1H(NH))，7.78(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.30(s，3H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羟基萘-1-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(实施例87，P.257，表第5行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羟基萘-1-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)9.61(s，1H(OH))，8.79(dd，J＝0.9和J＝8.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.79(dd，J＝7.4和/＝8.4Hz，1H)，7.74(sbr，3H(NH))，7.43-7.37(m，2H)，7.10(dd，J＝2.4和J＝8.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，3.53(q，J＝6.3Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.98(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(实施例37，P.135，表第5行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.82(dd，J＝0.8和J＝8.5Hz，1H)，8.55(sbr，1H(NH))，8.45(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.85(t，J＝6.1Hz，1H(NH))，7.76(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(d，J＝4.6Hz，2H)，4.33(d，J＝6.1Hz，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝8.3Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(s，3H).
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)丙酰胺(实施例37，P.134，表第5行)N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝3.1和J＝8.6Hz，1H)，7.94(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.84(sbr，1H(NH))，7.78-7.69(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.14-7.10(m，3H)，6.82(dd，J＝3.3和J＝8.8Hz，1H)，3.27(q，J＝6.8Hz，2H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.94-1.74(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.05-0.90(m，2H)；(顺式异构体∶反式异构体＝2∶1).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)丙酰胺(实施例37，P.135，表第8行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基}苯基)丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.79(dd，J＝1.7和J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝3.2和J＝8.6Hz，1H)，7.92(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.83(sbr，1H(NH))，7.73-7.69(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.10(m，2H)，6.81(dd，J＝2.9和J＝8.8Hz，1H)，3.25(q，J＝7.3hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.05-0.90(m，2H)，)；(顺式异构体∶反式异构体＝2∶1).
3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]丙酰胺(实施例35，P.129，表第5行)
3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]丙酰胺，甲磺酸盐；1H-nmr(DMSO-d6)8.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.66(sbr，1H(NH))，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(t，J＝6.0Hz，1H(NH))，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，4H)，7.19-7.14(m，3H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(d，J＝6.1Hz，2H)，4.39(d，J＝6.1Hz，2H)，3.34(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(t，J＝8.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝8.3Hz，2H)，2.38(s，3H).
以下实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶剂将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升重蒸水中的溶液用2N盐酸调节到pH6.5，过滤灭菌，分配到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并且无菌封装。每只注射小瓶中含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I活性物与100g大豆磷脂及1400g可可脂的混合物溶化，倒入模具中令其冷却。每只栓剂含20mg活性化合物。实施例C溶液剂由1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g洁而灭在940ml重蒸水中制备溶液。将该混合物调节至pH6.8，补足至1升，辐照灭菌。此溶液可以以滴眼剂形式使用。实施例D膏剂500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2g滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，每片含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂与实施例E相似，压制片剂，然后用庶糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂等涂料以常规方式包覆。实施例G胶囊2kg式I活性化合物以常规方式分装在硬明胶胶囊中，使每只胶囊含20mg活性化合物。实施例H安瓿剂将1kg式I活性化合物在60ml重蒸水中的溶液过滤灭菌，分装到安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌封装。每只安瓿瓶中含10mg活性化合物。
用本发明的一般或专门叙述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中使用的反应物和/或操作条件，前述实施例可以同样成功地重复。
根据以上说明，本领域技术人员容易确定本发明的基本特点，并且在不背离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种变化和修改，使其适应各种不同的用途和情况。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂化物 其中R是H或NO2，R1是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，R2是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，R3是C(O)A，CONH2，CONHA，CONA2，COOH或COOA，R4是Ph或OH，R5是CH3，CH2Cl，CF3或Ph，R6是NH2，NHA，NA2，NH(D-H)或NH-C(O)A，R7是NA(D-H)，NHA，NH(D-H)或NA2，R8是-NH-(C＝NH)-NH2，-NH-(C＝NH)-NHA，-NH-(C＝NH)-NA2，-NA-(C＝NH)-NH2，-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2，R11是-CH(A)-Ph，Ar′是亚苯基，亚联苯基，亚萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或者被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2，Ar、Ar1和Ar2各自独立地是苯基，联苯基，茋基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基、1-咪唑基，吡唑基，2，3-二氢化茚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]联苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基或芴-9-酮-2-基，它们可以是未取代的，或是被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、O-Ph、O-Ph-CH3、CH2-Ph、O-CH2-Ph、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2或R8，Het是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，含有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、氧代基或R5单取代或双取代，其中吡唑不通过N键合，Het1是不饱和的单环、二环或三环杂环基团，具有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，而且/或者可以被Hal、A、OH、OA、氧代基或CF3单取代或双取代，或者是哌啶、吗啉、吡咯烷或吡咯烷-2-酮，A是有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，A′是有2-6个C原子的无支链的或支链的烷基，Alk是有4-8个C原子的无支链的烷基，D是有4-7个C原子的亚环烷基或环己烯-1-基，Hal是F、Cl、Br或I，X、X1、X2在每种情形都彼此独立地是有1-12个碳原子的亚烷基，Y是O、S、NH或NA，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，k是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，m是0、1或2，n是0、1、2、3、或4，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，t是0、1或2，u是1或2，其中，如果R2是4-氯苯基，则R1不是-NH-CH2-CH2-OH。
2.根据权利要求1的式I化合物a)6-苄氨基-2-(2，5-二氯苯基)-3a，9b-二氢-1H，3H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；b)3-{3-[6-(2-胍丙基氨基)-1，3-二氧代-3a，9b-二氢-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(2-对甲苯乙基)丙酰胺；c)3-{3-[6-(2-胍甲基环己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-3a，9b-二氢-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(2-对甲苯基乙基)丙酰胺；d)3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]丙酰胺；e)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基苄氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；f)6-(3-氨基丙氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；g)6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羟基萘-1-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；h)6-[(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基苄腈；i)6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；j)N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基环己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；k)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基环己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；l)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；m)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；n)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-羟基-2-甲基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；O)N-(3-{[2-(4′-甲氧基联苯)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基]甲基}苄基)胍；p)3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺；q)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；r)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；s)N-(2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍丙基)甲基氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；t)N-(2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；u)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；v)N-[3-({2-[4-(3，6-二叔丁基咔唑-9-基)苯基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基]甲基)苄基]胍；w)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；以及它们的生理上可接受的盐或溶剂化物。
3.制备权利要求1的式I化合物及其盐或溶剂化物的方法，其特征在于a)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，由式I化合物的官能性衍生物之-释放出式I化合物，或b)使式II化合物与式III化合物反应 其中R9是Cl、Br、NO2或R1，R具有权利要求1中指出的含义N2H-R2III其中R2具有权利要求1中指出的含义，如有必要，将基团R9转化成基团R1，或c)用例如以下方法，将基团R和/或R2和/或R9转化成另一个基团R和/或R2和/或R9-通过与脒化剂反应，将氨基转化为胍基，-利用与烃基硼酸的Suzuki偶合，使芳基溴或碘反应，生成相应的偶合产物，-将硝基、磺酰基或硫酰基还原，-将OH基醚化，或使OA基团进行醚裂解，-使伯氨基或仲氨基烷基化，-将CN基团部分水解或完全水解，-将酯基裂解或使羧酸基团酯化，-或进行亲核取代或亲电子取代反应，以及/或d)将式I的碱或酸转化成它的一种盐或溶剂化物。
4.一种药物组合物，其中含有有效数量的权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物，以及可药用的赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物，它是有效的糖蛋白IbIX拮抗剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中该糖蛋白IbIX拮抗剂对于控制血栓性病症和由其产生的后发病有效。
7.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物作的药物。
8.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物作为糖蛋白IbIX拮抗剂。
9.权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐或溶剂化物用于制造控制血栓性病症及由其产生的后发病的药物或作为防粘着物质使用的用途。
10.权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐或溶剂化物在治疗疾病方面的应用，例如用于预防和/或治疗血栓性病症及其产生的后发病，如心肌梗塞、动脉硬化、心绞痛、急性冠状动脉血栓形成综合症、外周循环障碍、中风、瞬间局部缺血发作、血管成形术/斯坦特固定模植入术后的再闭塞/再狭窄，或作为植入物、导管或心脏起搏器的防粘着物质。
全文摘要
作为糖蛋白Ⅰ b Ⅸ拮抗剂的式Ⅰ新化合物及其盐或溶剂化物,其中R、R
文档编号C07D405/12GK1330638SQ99813687
公开日2002年1月9日 申请日期1999年11月9日 优先权日1998年11月25日
发明者W·梅德尔斯基, R·德范特, G·巴尼克尔, S·贝尔诺塔特－达尼尔洛夫斯基, G·梅策尔, P·拉达茨, Z·吴, D·达诺尔, R·索尔, J·林克, T·格雷比尔 申请人:默克专利股份公司