稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，该方法以硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土为催化剂催化N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐开环聚合，在0℃至100℃的温度下反应12小时至4天，制备高分子量的聚类肽。本发明所使用的催化剂廉价易制备，具有较高的催化活性，制备所得的聚类肽分子量高，可达7万，聚合度高，可达1000，分子量分布窄，低于1.4。
【专利说明】稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子合成领域，具体涉及一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法 及合成的聚类肽。
【背景技术】
[0002] 聚类肽是一类与聚肽具有相似结构的生物材料，主链结构为聚甘氨酸，同时氮原 子上含有天然或人工合成的取代基。因为氮原子上的取代基，聚类肽主链上不存在氢键相 互作用，这一特性使其在大多数有机溶剂中都具有较好的溶解性，而且可以经受热加工。虽 然缺乏氢键相互作用，聚类肽仍然可以通过侧基的空间位阻和电子特性形成稳定的二级结 构。相比于聚肽材料，聚类肽具有更好的膜渗透性和抗蛋白水解性。聚类肽可以通过酶催 化的氧化方法进行降解。水溶性的聚类肽被认为是可以取代聚乙二醇的有力竞争者和替 代材料。由于合成上的挑战性和生物医药领域巨大的应用前景，已有越来越多的报道开始 关注聚类肤类材料（Macromolecules2012, 45, 5833-5841 ;J. Polym. Sci.，Part A:Polym. Chem. 2013, 51，2731-2752)。
[0003] 目前合成聚类肽的主要方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐（nR_NCA，R=取代 基）的开环聚合，该反应具有很高的活性和产率。伯胺可以引& nr-nca进行活性聚合 得到均聚、嵌段和多嵌段的聚类肤（Macromolecules 2011，44, 6746-6758 ;Macromol. Rapid Commun.2012, 33，1708-1713 ;Macromolecules2013, 46, 580-587)。N-杂环 卡宾（NHC)可以引&nR-NCA开环聚合得到环状的均聚、嵌段、无规聚类肽（J.Am. Chem.Soc. 2009, 131, 18072-18074 ；Macromolecules2011, 44, 9574-9585 ；Acs Macro LetterS2012, 1,580-584)。但是这两种引发体系均难得到高分子量（聚合度>400)的聚类 肽。主要是因为nR_NCA单体对水和热敏感，难以提纯得到纯净单体，杂质的存在对反应的 可控性有巨大的影响。
[0004] N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐（nR-NTA，R =取代基）的开环聚合是合成聚类肽的 另一种有效方法。相比于nR-NCA单体/R-NTA是一类更稳定的单体，对水和热不敏感，易于 储存。同时合成和提纯过程不需要严格的无水无氧操作，更容易实现大批量的工业化生产。 但是由于％-阶八活性较低，目前也无法用伯胺引发体系引发 nR-NTA得到高分子量的聚类肽 (J. Macromol. Sci. Part A-Pure Appl. Chem. 2008, 45, 425-430)。便捷有效地合成高分子量 的聚类肽仍是一项非常具有挑战的工作。
[0005] 稀土催化剂是一类非常高效的开环聚合催化剂，常被用于内酯、交酯、环状碳酸 醋和环酿的聚合（Macromolecules2003, 36, 54-60 ;Macromolecules2010, 43, 6678-6684 ; Macromolecules2001, 34, 7613-7616 ;Polymer2012, 53, 4112-4118)。最近，稀土催化剂也 被用于α-氨基酸-N-羧酸酐（NCA)的聚合。硼氢化稀土催化剂可以高效地催化L-谷氨 酸- γ-苄酯-NCA开环聚合得到高分子量（8. 6万）聚肽。并且聚合反应可以通过单体与 催化剂的摩尔比来调节产物的分子量，聚合反应具有很好的可控性（J. Polym. Sci.，Part A:Polym. Chem. 2012, 50, 3016-3029)。硼氢化稀土、烷氧基稀土和芳氧基稀土化合物的制备 方法已有公开报道（Macromolecules2003, 36, 54-60 ;Macromoleculesl996, 29, 6132-6138 ; Macromoleculesl997, 30, 7338-7340 ；J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 1983, 1499-1501),原料 廉价易得，合成方法简便易行。目前用稀土催化剂合成聚类肽的方法还未见报道。用稀土 催化剂合成高分子量的聚类肽意义十分巨大。 nR-NCA单体可由氨基保护的N-取代甘氨 酸与三氯化磷反应制备（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，18072-18074)，nR-NTA单体可由N-乙 氧基硫代羰基-N-取代甘氨酸与三溴化磷反应制备〇\1\&1〇1'〇1]1〇1.3(^?31^4-?11代4口口1· Chem. 2008, 45, 425-430)。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，该合成方法中， 催化剂活性好，得到的聚类肽聚合度高，分子量分布窄。
[0007] 为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：在稀土催化剂的作用下，N-取代 甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一种或者多种在溶剂中发生聚合 反应，反应完全之后经过后处理得到所述的聚类肽；
[0008] 所述稀土催化剂为硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氢化稀土的结 构式如下式（1)所示：
【权利要求】
1. 一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：在稀土催化剂的作用下， N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一种或者多种在溶剂中发 生聚合反应，反应完全之后经过后处理得到所述的聚类肽； 所述稀土催化剂为硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氢化稀土的结构式 如下式⑴所示：
3. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20?1000 :1。
4. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20?500 :1。
5. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-羧酸酐单体聚合反应温度为0°C?80°C。
6. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体聚合反应温度为20°C?KKTC。
7. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述溶剂 为二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、二甲亚砜、环丁 砜、硝基苯、乙腈、苯甲腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷。
8. 根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述聚合 反应时间为12小时?4天。
9. 一种聚类肽，其特征在于，由权利要求1?8任一项所述的合成方法制得。
【文档编号】C08G69/42GK104059223SQ201410243208
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】凌君, 陶鑫峰, 邓扬威, 沈之荃 申请人:浙江大学