低取代羟丙基纤维素的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备低取代羟丙基纤维素的方法，属于制药【技术领域】。通过使用酮类或醇类溶剂为反应溶剂，控制反应条件和后处理方式，将反应回收的溶剂检测确认溶剂中各组分的含量后重复利用，避免了蒸馏和精馏以再利用溶剂；本发明提供的方法简单，能够降低生产成本，有利于工业化生产。
【专利说明】低取代羟丙基纤维素的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及低取代羟丙基纤维素的一种制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，是常用于片剂崩解剂和粘合剂的一种重要辅料，其容易压制成型，适用性较强；对不易成型，塑性和脆性大的药片，加入低取代羟丙纤维素就能提高片剂的硬度和外观的光亮度还能使片剂崩解迅速；低取代羟丙基纤维素也可以作为乳化剂、稳定剂、助悬剂、增稠剂、成膜剂等用于食品工业中和日化工业中。
[0003]目前，低取代羟丙基纤维素的制备通常采用天然纤维素纤维在水和碱的作用下碱化，然后和环氧丙烷醚化反应的方法而制得；其常用的后处理方式为在反应完成后直接向反应体系中加酸中和，然后蒸馏得到产物，并且将混合溶剂精馏以回收溶剂。在此过程中，一方面，中和过程中加入的酸会使得环氧丙烷分解，无法重复利用；另一方面，溶剂的蒸馏和精馏过程繁琐，需要消耗大量能量，使成本增加，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0004]发明概述
[0005]本发明提供了一种制备低取代羟丙基纤维素的方法，将回收的溶剂经过检测后可重复利用于反应中，使未反应完的原料可再利用，无需蒸馏和精馏溶剂，能够降低能耗和成本。
[0006]发明详述
[0007]本发明提供了一种制备低取代羟丙基纤维素的方法，其包括下述步骤:
[0008](I)将原料与碱在反应溶剂中进行碱化；
[0009](2)加入环氧丙烷，在一定温度进行醚化反应；
[0010](3)醚化反应完成后，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤⑴中；
[0011](4)所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，水洗涤，得到第二粗品；
[0012](5)在一定温度下，将第二粗品用水打浆，然后干燥，得到产品；
[0013]其中，在步骤(3)中收集的溶剂进行检测，在检测确认其中的反应溶剂，环氧丙烷，水的含量后，按照投料量或投料比例补加需要的反应溶剂，环氧丙烷，或水，然后重复利用于步骤(I)中。
[0014]所述原料为精制棉，天然精制纤维素等。
[0015]所述反应溶剂选自丙酮，丁酮，3-戊酮，叔丁醇，异丙醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为丙酮。在一些实施方式中，所述反应溶剂为异丙醇。在一些实施方式中，所述反应溶剂为丁酮。
[0016]所述反应溶剂的用量,按照原料质量与反应溶剂体积比计，Ig原料加入反应溶剂10mL-20mL。在一些实施方式中，Ig原料加入反应溶剂15mL-18mL。在一些实施方式中，Ig原料加入反应溶剂15mL。
[0017]所述碱为氢氧化钠,氢氧化钾,或其组合。所述碱与原料的质量比为0.1:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述碱与原料的质量比为0.2:1-0.4:1。在一些实施方式中，所述碱与原料的质量比为0.3:1。
[0018]所述碱化的温度为0°C-40°C。在一些实施方式中，所述碱化温度为20°C-40°C。所述碱化的时间为0.5小时-3小时。在一些实施方式中，所述碱化时间为I小时-3小时。在一些实施方式中，所述碱化时间为2小时。
[0019]步骤⑵中，所述环氧丙烷与原料的质量比为0.3:1-0.7:1。在一些实施方式中，所述环氧丙烷与原料的质量比为0.5:1-0.6:1。
[0020]步骤⑵中，醚化反应的温度为40°C -60°C。在一些实施方式中，醚化反应的温度为50°C -60°C。在一些实施方式中，醚化反应的温度为53°C -58°C。醚化反应的时间为10小时-15小时。在一些实施方式中，醚化反应的时间为11小时-13小时。
[0021]步骤(3)中，醚化反应完成后，不需要中和反应混合液，将反应混合液中的固体不溶物分离，以得到第一粗品。可用的分离方式有过滤，离心，压滤等固液分离方式。
[0022]步骤(3)中，固液分离后，收集到的溶剂在检测后可继续用于步骤⑴的反应中。通过HPLC(高效液相)或者GC(气相)检测，确定回收的溶剂中的反应溶剂、环氧丙烷和水的含量，然后按照投料量和/或投料比例，补加不足的反应溶剂，环氧丙烷，或水，然后用于步骤(I)的反应中。通过这种方法，可以再利用未反应的环氧丙烷，降低环氧丙烷的损失，无需精馏溶剂而回收再利用溶剂，可在工业化生产中简化操作，降低能耗，降低生产成本。
[0023]步骤(4)中，获得第一粗品后，将第一粗品用乙酸的水溶液洗涤，所述乙酸与原料的质量比为0.3:1-0.6:1，水与原料的质量比为15:1-25:1。在一些实施方式中，所述乙酸与原料的质量比为0.4:1-0.5:1。在一些实施方式中，用乙酸水溶液洗涤时，水与原料的质量比为18:1-22:1。在一些实施方式中，用乙酸水溶液洗涤时，水与原料的质量比为20:1。
[0024]第一粗品经过乙酸水溶液洗涤后，再用水洗涤一次，得到第二粗品，所述水与原料的质量比为3:1-6:1。
[0025]步骤(5)中，第二粗品用水打浆，所述水与原料的质量比为10:1-15:1。打浆时，温度为60°C-100°C。在一些实施方式中，打浆的温度为70°C-90°C。在一些实施方式中，打浆的温度为80°C。打浆时间为0.2小时-2小时。打浆后，经过固液分离，干燥，得到产物，所述干燥温度为60°C -100°C。在一些实施方式中，所述干燥温度为90°C。
[0026]在一些实施方式中，制备低取代羟丙基纤维素的方法包括下述步骤:
[0027](I)将精制棉与氢氧化钠在反应溶剂中在20°C -40°C碱化I小时_3小时；
[0028](2)加入环氧丙烷，在40°C _60°C进行醚化反应，反应10小时-15小时；
[0029](3)醚化反应完成后，压滤以进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤(I)中；
[0030](4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，然后水洗涤，得到第二粗品；
[0031](5)将第二粗品在60°C -100°C用水打浆，进行固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到产品；
[0032]其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认反应溶剂、环氧丙烷、水的含量后，按照投料量或投料比例补加反应溶剂、环氧丙烷、或水，重复利用于步骤(I)中。
[0033]在一些实施方式中，制备低取代羟丙基纤维素的方法包括下述步骤:
[0034](I)精制棉与氢氧化钠在丙酮或异丙醇中，在20°C -40°C碱化I小时_3小时，Ig精制棉加入丙酮或异丙醇10mL-20mL ；
[0035](2)加入环氧丙烷，在40°C-60°C醚化反应10小时-15小时，环氧丙烷与原料的质量比为 0.3:1-0.7:1 ；
[0036](3)醚化反应完成后，压滤，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤(I)中；
[0037](4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，乙酸与精制棉的质量比为0.3:1-0.6:1,水与原料的质量比为15:1-25:1 ;然后水洗涤，得到第二粗品；
[0038](5)将第二粗品在60°C-100°C用水打浆，水与精制棉的质量比为10:1-15:1 ;进行固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到产品；
[0039]其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认丙酮或异丙醇、环氧丙烷、水的含量后，按照投料量或投料比例补加丙酮或异丙醇、环氧丙烷、或水后，再次用于步骤(I)中。
[0040]在一些实施方式中，制备低取代羟丙基纤维素的方法包括下述步骤:
[0041](I)将精制棉与氢氧化钠在丙酮中在20°C -40°C碱化I小时-3小时，Ig精制棉加入丙酮10mL-20mL，氢氧化钠与精制棉的质量比为0.2:1-0.4:1 ；
[0042](2)加入环氧丙烷，在50°C _60°C进行醚化反应，反应11小时-13小时，环氧丙烷与精制棉的质量比为0.5:1-0.6:1 ;
[0043](3)醚化反应完成后，压滤，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集的溶剂重复利用于步骤(I)的反应中；
[0044](4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，乙酸与精制棉的质量比为0.4:1-0.5:1,水与精制棉的质量比为15:1-25:1 ;然后水洗涤，水与精制棉的质量比为3:1-6:1 ;得到第_■粗品;
[0045](5)将第二粗品在70°C _90°C用水打浆，水与精制棉的质量比为10:1_15:1 ;过滤，
所得固体用水洗涤后干燥，得到产品；
[0046]其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认丙酮、环氧丙烷、水的含量后，按照投料量或投料比例补加丙酮、环氧丙烷、或水，重复利用于步骤(I)中。
[0047]在一些实施方式中，制备低取代羟丙基纤维素的方法包括下述步骤:
[0048](I)将精制棉与氢氧化钠在丙酮中在20°C -35°C碱化I小时_3小时，Ig精制棉加入丙酮15mL-18mL，氢氧化钠与精制棉的质量比为0.2:1-0.4:1 ；
[0049](2)加入环氧丙烷，在50°C-60°C醚化反应11小时-13小时，环氧丙烷与精制棉的质量比为0.5:1-0.6:1 ；
[0050](3)醚化反应完成后，压滤，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤(I)中；
[0051](4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，乙酸与精制棉的质量比为0.4:1-0.5:1,水与精制棉的质量比为18:1-22:1 ;然后水洗涤，水与精制棉的质量比为3:1-6:1 ;得到第_■粗品；
[0052](5)将第二粗品在70°C _90°C用水打浆，水与精制棉的质量比为10:1_15:1 ;进行固液分离，所得固体用水洗涤后在60°C -100°C干燥，得到产品；
[0053]其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认丙酮、环氧丙烷、水的含量后，按照投料量或投料比例补加丙酮、环氧丙烷、或水后，重复用于步骤(I)中。
[0054]本发明所述方法，能够获得符合质量要求的产品，又避免了蒸馏和精馏回收溶剂，简化操作，使未反应的物料回收利用，降低能耗和成本，有利于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0055]为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0056]本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0057]本发明中，g表不克，mL表不晕升。
[0058]实施例1
[0059]反应器中加入600mL丙酮、40g精制棉、15% (质量分数)氢氧化钠溶液80g，搅拌，30°C碱化2小时。加入27mL环氧丙烷，升温至56°C醚化13小时；压滤，分别收集固体和液体。将滤饼分散于含有18mL冰乙酸和800mL水的溶液中，搅拌I小时。压滤，所得固体用200mL水洗涤；然后将固体与500mL水混合，80°C打浆搅拌40分钟，压滤，用200mL水洗涤，所得固体90°C真空干燥24小时，得到产物白色粉末39.2g ;按照现行《中国药典》中的相关方法检测羟丙氧基含量，为10.35%。
[0060]实施例2
[0061]实施例1压滤所得液体溶剂500mL，经过检测，含有丙酮472mL，环氧丙烷11.1mL,水25.5g，补加128mL丙酮，转入反应器中，搅拌。加入40g精制棉和22% (质量分数)氢氧化钠溶液54.5g，25°C碱化3小时。加入15.8mL环氧丙烷，升温至60°C醚化11小时；压滤，除去丙酮；将滤饼分散于含有18mL冰乙酸和800mL水的溶液中，搅拌0.5小时。压滤，所得固体用200mL水洗涤；然后将固体与500mL水混合，70 V打浆搅拌I小时，压滤，所得固体用200mL水洗涤，所得产品90°C真空干燥24小时，得到产物白色粉末39.32g ;所得产品按照现行《中国药典》中的相关方法检测羟丙氧基含量，为10.47%。
[0062]实施例3
[0063]反应器中加入750mL异丙醇、40g精制棉、25% (质量分数)氢氧化钠溶液65g，搅拌，40°C碱化2小时。加入40mL环氧丙烷，升温至58°C醚化11小时；压滤，分别收集固体和液体。将所得固体分散于含有20mL冰乙酸和600mL水的溶液中，搅拌I小时。压滤，所得固体用300mL水洗涤；然后将固体与600mL水混合，90°C打浆搅拌40分钟，压滤，用200mL水洗涤，所得产品90°C真空干燥24小时，得到产物白色粉末39.Sg ;按照现行《中国药典》中的相关方法检测羟丙氧基含量，为10.65%。
[0064]实施例4
[0065]实施例3压滤所得液体溶剂640mL，经过检测，含有异丙醇500mL，环氧丙烷16mL，水15g,补加10mL异丙醇,转入反应器中,搅拌。加入40g精制棉,20% (质量分数)氢氧化钠溶液55g，25°C碱化3小时。加入8mL环氧丙烷，升温至56°C醚化12小时；压滤，除去丙酮；将滤饼分散于含有18mL冰乙酸和800mL水的溶液中，搅拌0.5小时。压滤，所得固体用200mL水洗涤；然后将固体与500mL水混合，70°C打浆搅拌I小时，压滤，所得固体用200mL水洗涤，所得产品90°C真空干燥24小时，得到产物白色粉末:39.Sg ;所得产品按照现行《中国药典》中的相关方法检测羟丙氧基含量，为7.03%。
[0066]本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
【权利要求】
1.一种制备低取代羟丙基纤维素的方法，包括下述步骤: (1)精制棉与碱在反应溶剂中在20°c-40°c碱化I小时-3小时； (2)加入环氧丙烷，在40°C_60°C醚化反应10小时-15小时； (3)醚化反应完成后，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤⑴中； (4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，然后水洗涤，得到第二粗品；和 (5)将第二粗品在60°C-100°C用水打浆，进行固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到女口广叩； 其中，步骤(I)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或其组合，反应溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，叔丁醇，异丙醇中的一种或多种。
2.权利要求1所述的方法，碱与精制棉的质量比为0.1:1-0.5:1。
3.权利要求1所述的方法，每Ig精制棉，加入反应溶剂10mL-20mL。
4.权利要求1所述的方法，环氧丙烷与精制棉的质量比为0.3:1-0.7:1。
5.权利要求1所述的方法，步骤(3)中所述的收集溶剂处理后用于步骤⑴中包括检测收集到的溶剂中的反应溶剂，环氧丙烷，水的含量，然后按照投料量和物料比例，补加不足的反应溶剂或环氧丙烷或水。
6.权利要求1所述的方法，用乙酸水溶液洗涤时，乙酸与的精制棉的质量比为0.3:1-0.6:1,水与精制棉的质量比为15:1-25:1。
7.权利要求1所述的方法，步骤(5)中用水打浆，所述水与精制棉的质量比为10:1-15:1。
8.权利要求1-7任一所述的方法,包括: (1)精制棉与氢氧化钠在丙酮或异丙醇中，在20°C-40°C碱化I小时-3小时，Ig精制棉加入丙酮或异丙醇10mL-20mL ； (2)加入环氧丙烷，在40°C_60°C醚化反应10小时-15小时，环氧丙烷与原料的质量比为 0.3:1-0.7:1 ； (3)醚化反应完成后，压滤，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤⑴中； (4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，乙酸与精制棉的质量比为0.3:1-0.6:1，水与原料的质量比为15:1-25:1 ;然后水洗涤，得到第二粗品； (5)将第二粗品在60°C-100°C用水打浆，水与精制棉的质量比为10:1-15:1;进行固液分离，所得固体水洗涤后干燥，得到产品； 其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认丙酮或异丙醇，环氧丙烷，水的含量后，按照投料量或投料比例补加丙酮或异丙醇，或环氧丙烷，或水后，用于步骤(I)中。
9.权利要求1-7任一所述所述的方法，包括: (1)将精制棉与氢氧化钠在丙酮中在20°C-35°C碱化I小时-3小时，Ig精制棉加入丙酮15mL-18mL，氢氧化钠与精制棉的质量比为0.2:1-0.4:1 ； (2)加入环氧丙烷，在50°C-60°C醚化反应11小时-13小时，环氧丙烷与精制棉的质量比为 0.5:1-0.6:1 ； (3)醚化反应完成后，压滤，进行固液分离，收集固体得到第一粗品，收集溶剂处理后用于步骤⑴中； (4)将所得第一粗品用乙酸水溶液洗涤，乙酸与精制棉的质量比为0.4:1-0.5:1，水与精制棉的质量比为18:1-22:1 ;然后水洗涤，水与精制棉的质量比为3:1-6:1 ;得到第二粗品; (5)将第二粗品在70°C_90°C用水打浆，水与精制棉的质量比为10:1-15:1 ;然后进行固液分离，所得固体用水洗涤后干燥，得到产品； 其中，步骤(3)中收集到的溶剂在检测确认丙酮，环氧丙烷，水的含量后，按照投料量或投料比例补加丙酮、环氧丙烷、或水后用于步骤(I)中。
【文档编号】C08B11/08GK104277123SQ201410505841
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年9月26日 优先权日:2014年9月26日
【发明者】肖劲鹏, 周辉辉, 朱玲, 陈勇 申请人:广东东阳光药业有限公司