一种利福平原料药的精制方法与流程

本发明涉及药物的制备，具体的说是一种利福平原料药的精制方法。

背景技术：

利福平(rifampicin,RIF)为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前治疗结核病最有效的药物之一。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

国内利福平原料药的年产量约为450吨。我国利福平制剂生产厂家较多，2000年生产企业为56家，随着国家GMP认证制度的实施，至2006年生产企业减少到24家。利福平作为防治结核病的一线用药，是目前临床用量较大的品种之一，近几年在全国大城市样本医院利福类药品都有较好的市场。

随着在利福平年产量的扩大以及原料药出口需求增大，原料药的制备过程中的弊端也逐渐显现。

首先，传统利福平原料药制备过程中产生的污染物含量较高，成分复杂。废水处理难度高，费用昂贵。同时制备过程中对于丙酮的回收率为零，浪费了大量的有机溶媒，造成间接的经济损失较大。制备过程中对于水、电的消耗大。产品质量不稳定，对于出口产品，在红外线检测的条件下多数为不合格产品。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种利福平原料药的精制方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种利福平原料药的精制方法，将利福平原料药采用干式真空泵于60-70℃下、并通过高速转速调节真空度进行真空干燥，进而获得精制的利福平原料药。

将利福平母液采用干式真空泵进行减压蒸馏，再于70-80℃下、并通过高速转速调节真空度进行真空干燥，得利福平粗品，粗品与上述利福平原料混合于干式真空泵中60℃-70℃下、并通过高速转速调节真空度进行真空干燥，进而获得精制的利福平原料药。

将所述利福平原料药湿料粉置于双锥干燥机中，而后经真空泵抽真空处理，使原药湿粉中的溶媒得以蒸发，处理后使溶媒经过冷凝器冷凝流入收集罐中回收，进而于双锥干燥机中获得精制的原料药。

将所述利福平原料药湿料粉置于双锥干燥机中，真空泵以3500m³/h-4500m³/h的抽气速度，使系统真空度-0.098--0.1MPa的真空度下，通过干式真空泵抽真空0.5-1小时，而后缓慢升温至60-70℃，保温2.5-3小时，保温处理后缓慢降温至常温后，再冷抽4-5小时后于双锥干燥 机中获得精制的原料药粉。

将利福平原料药母液置于浓缩罐内，采用干式真空泵抽真空，使母液中的溶媒蒸发，溶媒气体通过设于泵前和泵后的两个冷凝器，冷凝后流入收集罐中，使得浓缩罐中析出原料药粗品。

将利福平原药母液经蒸馏，母液置于蒸馏罐内，使用干式真泵以3500m³./h-4500m³/h的抽气速度，将系统真空度控制在-0.095MPa—-0.097MPa，浓缩罐加热温度至70℃-80℃，母液中的溶媒蒸发由设于泵前和泵后的两个冷凝器，冷凝后流入收集罐中，使得浓缩罐中析出原料药粗品。

本发明具有如下优点：

本发明使用干式真空泵解决了传统水环式真空泵或水喷射真空泵的污染物排放问题,通过使用干式真空泵达到回收有机溶媒，节能减排的目的，同时大幅降低了水处理费用。通过干式真空泵的真空度反馈控制调节系统真空，使系统真空度与系统负载与温度达到平衡点。降低了系统温度，提高了产品质量，同时也降低真空泵的故障率。

具体，本发明在干燥工艺中使用高真空度的干式真空泵，在达到无排放的同时，可以降低干燥的加热温度。使原料药质量稳定(大部分药粉都有热敏性，加热温度高和时间长都会降低药品质量或者变质)。同时，在蒸馏工艺中通过调节真空泵来调节系统真空度，使母液中溶媒蒸发出。。

附图说明

图1为本发明实施例提供的干燥工艺布置图；其中，1.双锥干燥机，2.干式真空泵，3.缓冲罐，4.冷凝器，5.收集罐。

图2为本发明实施例提供的蒸馏工艺布置图；其中，2.干式真空泵，4.冷凝器，5.收集罐，6蒸馏罐，7第二冷凝器，8第二收集罐。

图3为本发明实施例提供的真空度反馈信号原理图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不限于以下具体实施例。

本发明通过使用干式真空泵，增加泵后回收系统，提高溶媒回收效率；通过使用干式真泵调节工艺温度，使原料药产品加热温度降低、工艺时间缩短；通过使用干式真空泵，减少废气废液排放。

实施例1

如图1，将获得的利福平原料药湿料粉250kg放置于双锥干燥机1中，开启干式真空泵2抽真空，真空泵抽气速度4200m³/h，系统真空度不低于-0.098MPa，使用干式真空泵抽真空0.5小时，进而使体系缓慢升温至70℃，保温3小时，缓慢降温至常温后，冷抽3.5小时后双锥干燥机中获得精制原料药粉。在整个抽气过程中，湿料粉中含湿成分溶媒(丙酮、丁醇)以及湿料晶体结合的结晶水蒸发，蒸发后溶媒通过缓冲罐3和干式真空泵2， 进入泵后冷凝器4，溶媒被冷凝后流入收集罐5中，实现了污染物的零排放，同时节省了污水处理以及购置溶媒的费用。经干燥后的原料药粉从双锥干燥机收集。工艺结束后，从双锥干燥机1中取出精制后原料药，并对取出的原料药进行检测，其含湿度达到0.3％。

采用干式真空泵的高真空度和大抽速，降低溶媒丙酮和丁醇的蒸发温度，将干燥机的加热温度降低由原来的95℃降至70℃以下。将工艺时间由原来的12小时缩短至8小时。降低了利福平原料药粉的受热温度和受热时间，保证了原料药品的质量。药品的红外线湿度检测中100％达到含湿度0.3％的合格标准。

所述利福平原料药湿料分别为0.5g/ml、0.7g/ml规格的利福平原料。

实施例2

如图2，将制备获得的利福平母液6000L放置于蒸馏罐6内，使用干式真泵2将系统真空度控制在-0.097MPa，蒸馏罐6加热温度不超过80℃。将母液中的DMF溶媒蒸发。DMF气体被冷凝器4冷凝后流入收集罐5，未被冷凝下来的气体通过干式真空泵2进入第二冷凝器7，在第二冷凝器7中被完全冷凝后流入第二收集罐8。泵前和泵后的两个冷凝器冷凝后流入收集罐中。蒸馏罐内被蒸干后的母液呈黏稠状，经后续的溶解、洗涤、结晶、离心等工序最终获得利福平粗品原料药湿料粉。经统计，该工艺处理后母液蒸馏中使DMF的回收效率达到98.5％以上。

所述溶媒DMF为高沸点溶媒，常温下沸点为153℃，不易蒸发，保证较高的真空度将母液中的DMF彻底蒸发。提高DMF回收效率，通时也保证利福平粗品不被溶解在DMF中被后续洗涤工艺中洗走，造成浪费，提高粗品回收效率。

按前面所述，在真空干燥和减压浓缩工艺，高真空度会有助于溶媒蒸发，工艺温度降低。但是，在实际应用过程中，并不能一味提高真空度。真空度过高也会对工艺造成不良影响：真空度越高，溶媒的沸点越低，则冷凝器需要的冷却介质温度越低；真空度越高，同摩尔数的气体体积约大，对系统的负载以及真空泵的抽气效率影响越大。

故满足工艺时间、产品质量和能耗要求的前提下，尽量降低系统真空度。

如图3，在系统(双锥干燥机或蒸馏罐)的真空腔内(此真空腔可以是蒸馏罐管路或干燥机管路)放置真空计，真空计测得系统真空度将反馈信号输送至变频器，变频器控制真空泵变频调速电机的转速，从而调节系统真空度。如此反复，可以使系统真空度在不同的负载下保持固定值。

同时，采用本发明的精制干燥方式的经济计算见下表：