本发明属于药物合成领域，特别涉及一种雷迪帕韦的制备方法。
背景技术：
雷迪帕维，英文名：Ledipasvir，化学名：Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9，9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate，化学结构式如下所示：
雷迪帕维是吉利德抗丙肝重磅产品Harvoni的复方组合的成分之一，NS5A抑制剂抑制剂。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。Harvoni获得FDA“优先评审”资格，也是第7个获得“突破性药物”资质的药物。
WO201384702A公开了一种雷迪帕韦的制备工艺，如下所示：
该工艺路线存在合成工艺繁琐、路线长、反应收率低等缺点，不适合大规模地工业生产。
技术实现要素：
本发明的目的是：解决现有雷迪帕韦合成路线长、反应收率低等问题，提供了一种合成路线短、反应收率高的雷迪帕韦的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种雷迪帕韦的制备方法，所述雷迪帕韦结构如化学式(I)
具有如下步骤：
(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：
(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：
(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：
(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：
(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。
其中，A，E，X，Y定义如下：
当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为3；或
当A为叔丁氧羰基，E为叔丁氧羰基，则X为氢，Y为氢，n为4；或
当A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，则X为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，Y为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，n为0。
所述步骤(1)中，所用碱为碳酸钾，所用溶剂为乙腈。
所述步骤(2)中，所用金属催化剂为四三苯基膦钯，所用溶剂为醋酸异丙酯。
所述步骤(3)中，所用胺试剂为醋酸胺，所用溶剂为甲苯。
所述步骤(4)中，所用酸为盐酸，所用溶剂为乙醇或乙腈。
所述步骤(5)中，所用缩合剂HOBt和EDCI，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基 吗啉。
所述的A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为叔丁氧羰基，工艺步骤为：
(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：
(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：
(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：
(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：
(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合 物。
所述步骤(1)为将化合物(II)、化合物(III)、乙腈在三口烧瓶中搅拌均匀后，加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)；
所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在三口烧瓶搅拌溶解后,真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)直接投下一步反应；
所述步骤(3)为将化合物(VI)、醋酸铵、甲苯在三口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚，打浆，过滤干燥得中间体(VII)；
所述步骤(4)为在三口烧瓶中加入化合物(VII)和乙醇，加热升温至65℃，滴加盐酸，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，低温后保温1小时后缓慢冷却至室温，过滤、干燥、得到化合物(VIII)；
所述步骤(5)为将化合物(VIII)、EDCI、HOBt、Moc-L-缬氨酸和N,N-二甲基甲酰胺在三口烧瓶中搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入醋酸异丙酯和水，分液，有机相先后再用水洗，碳酸氢钠洗，水洗，干燥，浓缩得油状物雷迪帕韦粗品。油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮，搅拌加热至45℃溶解，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物。
本发明所述A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基时，工艺步骤为：
(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV) 的化合物：
(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：
(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(VII)的化合物：
(4)化学式(VII)的化合物在酸作用下得到化学式(VIII)的化合物：
(5)化学式(VIII)的化合物与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下得到化学式(I)的化合物。
所述步骤(1)为将化合物(II)、化合物(III)、乙腈在三口烧瓶中搅拌均匀后加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤、水洗、干燥得化合物(IV)；
所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在三口烧瓶中搅拌溶解后，真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)，直接投下一步反应；
所述步骤(3)为将化合物(VI)、醋酸铵和甲苯在三口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚，打浆、过滤干燥得化合物(VII)；
所述步骤(4)为在三口烧瓶中加入化合物(VII)、乙腈，加热升温至65℃，滴加盐酸，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，滴加入乙腈并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，滴完后保温1小时。继续滴入乙腈，滴完保温2小时，缓慢冷却至室温，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到化合物(VIII)；
所述步骤(5)为将化合物(VIII)、EDCI、HOBt、Moc-L-缬氨酸和N,N-二甲基甲酰胺在三口烧瓶中加入搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉，滴完后室温反应6-8小时。再加入水，室温反应6-8小时。反应结束后加入醋酸异丙酯和水，分液，有机相先后再用水洗，碳酸氢钠洗，水洗，干燥，浓缩得油状物雷迪帕韦粗品。油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮，搅拌并加热至45℃溶解，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物。
本发明所述的A为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基，E为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基时，工艺步骤为：
(1)化学式(II)的化合物和化学式(III)的化合物在碱作用下反应得到化学式(IV)的化合物：
(2)化学式(IV)的化合物和化学式(V)的化合物在金属催化剂作用下反应得到化学式(VI)的化合物：
(3)化学式(VI)的化合物与胺试剂进行环合反应得到化学式(I)的化合物：
所述步骤(1)为将化合物(I I)、化合物(I II)、乙腈在三口烧瓶中搅拌均匀后加入碳酸钾，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)；
所述步骤(2)为将化合物(IV)、化合物(V)、四三苯基膦钯和醋酸异丙酯在三口烧瓶中搅拌溶解后，真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩得化合 物(VI)直接投下一步反应；
所述步骤(3)为在三口烧瓶中加入化合物(VI)粗品、醋酸铵、甲苯搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯，水洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，得油状物雷迪帕韦粗品。油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮，搅拌溶解并加热至45℃，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤、滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物。
本发明具有积极的效果：本发明工艺路线短，尤其是A，B为(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛基时，操作简便，反应收率高。
具体实施方式
(实施例1)
将化合物(II)(30.43g,102mmol)，化合物(III)(35.76g,100mmol)，乙腈(360mL)在三口烧瓶中搅拌均匀后，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水(720mL)，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)(59.47g,收率96％)。
将化合物(IV)(59.47g,96mmol)，化合物(V)(43.94g,100mmol)，四三苯基膦钯(3.32g,2.88mmol)和醋酸异丙酯(600mL)在三口烧瓶搅拌溶解后,真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液(2.0mol/L,300mL)，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯(200mL)萃取1次，合并有机相水洗2次(300mL)，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)(85g，粗品100％)直接投下一步反应。
将化合物(VI)(粗品85g,96mmol)，醋酸铵(37g,480mmol)，甲苯(850mL)在三口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯(340mL)，水洗2次(510mL)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(510mL)，打浆，过滤干燥得中间体(VII)(54.3g,2步收率68％)。
在三口烧瓶中加入化合物(VII)(54g,64.9mmol)和乙醇216mL，加热升温至65℃，滴加6mol/L盐酸(43mL,130mmol)，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，低温后保温1小时后缓慢冷却至室温，过滤，干燥，得到化合物(VIII)约56g(粗品含水，收率按100％计)。
将化合物(VIII)(粗品56g,64.9mmol)，EDCI(14.93g,77.88mmol)，HOBt(11.4g,84.37mmol)，Moc-L-缬氨酸(12.51g,71.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)在三口烧瓶中搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉(21.33g,210.92mmol)，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入500mL醋酸异丙酯和500mL水，分液，有机相先后再用250mL水洗，250mL 5％碳酸氢钠洗，250mL水洗，干燥，浓缩得油状物雷迪帕韦粗品。
油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮750mL，搅拌加热至45℃溶解，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物48g。
(实施例2)
将化合物(II)(24.71g,102mmol)，化合物(III)(35.76g,100mmol)，乙腈(360mL)在三口烧瓶中搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水(720mL)，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)(54.55g,收率97％)。
将化合物(IV)(54.55g,97mmol)，化合物(V)(44.39g,101mmol)，四三苯基膦钯(3.36g,2.91mmol)和醋酸异丙酯(55mL)在三口烧瓶中搅拌溶解后，真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液(2.0mol/L,300mL)，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯(200mL)萃取1次，合并有机相水洗2次(300mL)，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)(79.50g，粗品收率100％)，直接投下一步反应。
将化合物(VI)(粗品79.50g,97mmol)，醋酸铵(37.38g,485mmol)和甲苯(795mL)在三 口烧瓶中搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯(320mL)，水洗2次(480mL)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(480mL)，打浆，过滤干燥得化合物(VII)(53.33g,两步收率71％)。
在三口烧瓶中加入化合物(VII)(50g,64.52mmol)，加入乙腈200mL，加热升温至65℃，滴加2mol/L盐酸(161mL,322mmol)，滴完后保温反应2小时。反应结束后冷至45℃，滴加入乙腈200mL并加入少量产品晶种，产物开始慢慢析出，滴完后保温1小时。继续滴入乙腈600mL，滴完保温2小时，缓慢冷却至室温，过滤，固体用乙腈100mL洗涤，干燥，得到化合物(VIII)(粗品48g含水，收率按100％计)。
将化合物(VIII)(48g,64.52mmol)，EDCI(29.68g,154.82mmol)，HOBt(22.66g,167.73mmol)，Moc-L-缬氨酸(24.86g,141.92mmol)和N,N-二甲基甲酰胺480mL在三口烧瓶中加入搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉(42.41g,419.32mmol)，滴完后室温反应6-8小时。再加入50mL水，室温反应6-8小时。反应结束后加入450mL醋酸异丙酯和600mL水，分液，有机相先后再用450mL水洗，450mL 5％碳酸氢钠洗，450mL水洗，干燥，浓缩得油状物雷迪帕韦粗品。
油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮670mL，搅拌并加热至45℃溶解，加入少量雷迪帕韦丙酮化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物46g。
(实施例3)
将化合物(II)(30.43g,102mmol)，化合物(III)(35.76g,100mmol)，乙腈(360mL)，在三口烧瓶中搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入水(720mL)，冷至室温打浆，过滤，水洗，干燥得化合物(IV)(59.47g,收率96％)。
将化合物(IV)(59.47g,96mmol)，化合物(V)(49.64g,100mmol)，四三苯基膦钯(3.32g,2.88mmol)和醋酸异丙酯(600mL)在三口烧瓶中搅拌溶解后，真空切换氮气，加入脱氧磷酸钾水溶液(2.0mol/L,300mL)，加热至80℃反应6-8小时，反应结束冷却分液，水相用醋酸异丙酯(200mL)萃取1次，合并有机相水洗2次(300mL)，硫酸钠干燥，浓缩得化合物(VI)(91g，粗品100％)直接投下一步反应。
在三口烧瓶中加入化合物(VI)粗品(91g，96mmol)，醋酸铵(37g，480mmol)，甲苯(910mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入乙酸乙酯(364mL)，水洗2次(546mL)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，得油状物雷迪帕韦粗品约70g。
油状物雷迪帕韦粗品加入丙酮950mL，搅拌溶解并加热至45℃，加入少量雷迪帕韦丙酮 化合物晶种，缓慢降温，产品大量析出。缓慢冷却降至室温后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，45℃真空干燥后得雷迪帕韦丙酮化合物63g。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。