对μ阿片样物质受体和ORL1受体具有亲和力的螺环环己烷衍生物是现有技术中已知的。在这方面，可以参考例如WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/009416、WO2008/101659、WO2009/118169和WO2009/118173的完整范围。
但是，已知化合物并非在所有方面都令人满意并且需要具有相当或更好性质的其它化合物。
因此，在合适的结合测定中，已知化合物有时对hERG离子通道、对L-型钙离子通道（苯基烷基胺、苯并硫氮杂䓬、二氢吡啶结合位点）或在BTX测定（箭毒蛙毒素）中对钠通道表现出一定的亲和力，这在各自可被解释为心血管副作用的指征。许多已知化合物还表现出在水性介质中的仅低溶解度，这具有不利影响，尤其对生物利用度。此外，已知化合物的化学稳定性通常不足。因此，该化合物有时没有表现出足够的pH、UV或氧化稳定性，这具有不利影响，尤其对储存稳定性以及对口服生物利用度。此外，已知化合物在一些情况下具有不利的PK/PD（药代动力学/药效学）状况，这可本身体现为例如太长的作用持续时间。
已知化合物的代谢稳定性也看起来需要改进。改进的代谢稳定性可表明提高的生物利用度。与参与药物吸收和排泄的转运分子的弱或不存在相互作用也将被评定为表明改进的生物利用度和任何情况下的低药物相互作用。此外，与参与药物分解和排泄的酶的相互作用应尽可能低，因为这样的试验结果同样表明可预料到任何情况下的低药物相互作用或完全没有药物相互作用。
已知化合物还有时表现出对κ阿片样物质受体的仅低选择性，这是副作用，特别是焦虑、镇静、多尿的原因。此外，已知化合物有时表现出对μ阿片样物质受体的非常高的亲和力，这看起来与其它副作用，特别是呼吸抑制、便秘和成瘾相关联。
本发明基于提供适合制药用途并具有优于现有技术化合物的优点的化合物的目的。
通过权利要求的主题实现这一目的。
已经令人惊讶地发现，可以制备对μ阿片样物质受体和ORL1受体具有亲和力的取代螺环环己烷衍生物。
本发明涉及单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受盐和/或溶剂合物形式的通式(1)的化合物
其中
Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0和-NHC(=O)N(R0)2；优选各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-NHC1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2、-S-C1-8-脂族基团、-S-芳基、-芳基、-C1-8-脂族基团-芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O；
X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；
或X1和X2或X2和X3一起代表-(CH2)2-6-，其中各氢原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基团替代；或X1和X1'或X2和X2'或X3和X3'一起代表C3-6-脂环族基团，其中各氢原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基团替代；
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；
R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R3代表-R0；
R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或-C1-3-烷基-C3-6-环烷基，其中在所述C3-6-环烷基中，环碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或-C1-3-烷基-C3-6-环烷基可以未被取代、被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基单-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3的一个或多个取代基取代；
R5各自独立地代表-H或-R0；
R6和R7彼此独立地代表-H或-R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R8代表-H、-R0或-C(=O)R0；
R10代表-H或-C1-6-脂族基团；
其中
“脂族基团”各自独立地是支链或非支链、饱和或单-或多不饱和、未被取代或被单-或多取代的脂族烃基；
“脂环族基团”各自独立地是饱和或单或多不饱和的、未被取代或被被单或多取代的、脂环族、单环或多环烃基，其环碳原子数优选在指定范围内（即“C3-8-”脂环族基团优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子）；
其中关于“脂族基团”和“脂环族基团”，“被单或多取代”被理解为是指一个或多个氢原子被一次或数次替代，例如一次、两次、三次或全部被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基替代；
“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳环但在该环中没有杂原子的碳环环系，其中该芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合且各芳基可以未被取代或被单-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置；
“杂芳基”代表含有1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳族基团，其中杂原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且该杂环可以未被取代或单-或多取代；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置；且其中该杂环也可以是双环或多环体系的一部分；
其中关于“芳基”和“杂芳基”，“被单或多取代”被理解为是指该环系的一个或多个氢原子被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基一次或数次替代；其中各任选存在的N环原子可被氧化（N-氧化物）。
如果组合各种基团，例如Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'，并且如果组合其取代基上的基团，例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0，在一种物质内的两个或更多个基团（例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0）的取代基，例如R0可采用不同含义。
根据本发明的化合物表现出对ORL1受体和/或μ阿片样物质受体，优选对ORL1受体和μ阿片样物质受体的良好结合。
根据本发明的化合物优选具有最多500 nM，更优选最多100 nM或最多50 nM，再更优选最多10 nM，最优选最多1.0 nM，特别是最多0.5 nM的在μ阿片样物质受体上的Ki值。
测定μ阿片样物质受体上的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。优选如联系实施例所描述的内容进行该测定。
根据本发明的化合物优选具有最多500 nM，更优选最多100 nM或最多50 nM，再更优选最多10 nM，最优选最多1.0 nM，特别是最多0.75 nM的在 ORL1受体上的Ki值。
测定ORL1受体上的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。优选如联系实施例所描述的内容进行该测定。
已经发现，令人惊讶地，对ORL1和μ阿片样物质受体具有亲和力的根据本发明的化合物具有与其它阿片样物质受体配体相比具有明显优点的药理特征：
1. 根据本发明的化合物在急性疼痛模型中表现出有时与普通3级阿片样物质相当的活性。但是，同时，它们以与传统μ阿片样物质相比明显更好的耐受性为特征。
2. 与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在单神经病和多发性神经病疼痛模型中表现出明显更高的活性，这归因于ORL1和μ阿片样组分的协同作用。
3. 与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在神经病动物中表现出抗疼痛超敏（antiallodynic）或抗痛觉过敏作用和镇痛效果的显著的、优选完全的分离。
4. 与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在慢性炎性痛（尤其是角叉菜胶-或CFA-诱发的痛觉过敏、内脏炎性痛）的动物模型中表现出抗急性疼痛的作用的明显强化。
5. 与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在治疗活性剂量范围内明显降低或优选没有观察到μ阿片样物质的典型副作用（尤其是呼吸抑制、阿片样物质诱发的痛觉过敏、生理依赖性/戒断、情绪依赖性/成瘾）。
基于一方面降低的μ阿片样物质副作用和另一方面提高的对慢性，优选神经性疼痛的活性，混合ORL1/μ激动剂因此以与纯μ阿片样物质相比明显提高的安全裕度为特征。这导致在疼痛状态、优选慢性疼痛、再更优选神经性疼痛的治疗中明显提高的“治疗窗口”。
本发明的一个优选实施方案涉及通式(2)的化合物，即Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自是-H：
。
在根据本发明的化合物(2)的一个优选实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4不是-H。在根据本发明的化合物(2)的另一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4中的三个不是-H且剩余基团是-H。在另一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4中的两个不是-H且剩余两个基团是-H。在根据本发明的化合物(2)的再一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4之一不是-H且剩余基团是-H。
在根据本发明的化合物(2)的一个特别优选的实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自代表-H。
在特别优选的通式(1)或(2)的化合物中，
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代。
根据本发明的化合物(2)的一个优选实施方案涉及通式(2.1)的化合物：
。
在特别优选的通式(2)的化合物中，
R3代表-C1-8-脂族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-3-脂族基团-芳基、-C1-3-脂族基团-杂芳基或-C1-3-脂族基团-C5-6-脂环族基团；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；
且
X1、X1'、X2、X2'、X3、X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
特别优选的化合物是通式(3)的那些，即Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自是-H：
。
在通式(3)的化合物的进一步实施方案中，基团X1和X1'之一代表H且另一个代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代。
通式(3)的化合物的优选实施方案具有通式(3.1)：
。
这些实施方案涉及其中X1和X1'是-H的通式(3)的化合物。
在特别优选的通式(3.1)的化合物中，
X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；
R1代表CH3；
R2代表-H或-CH3；或
R1和R2一起形成环并代表-(CH2)3-4-；且
R3代表-C1-8-脂族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-3-脂族基团-芳基、-C1-3-脂族基团-杂芳基或-C1-3-脂族基团-C5-6-脂环族基团；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；且
R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或-C1-3-烷基-C3-6-环烷基，其中在所述C3-6-环烷基中，环碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或-C1-3-烷基-C3-6-环烷基可以未被取代、被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基单-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3的一个或多个取代基取代；
通式(3.1)的化合物的优选实施方案具有通式(3.1.1)、(3.1.2)、(3.1.3)、(3.1.4)、(3.1.5)或(3.1.6)：
。
另一优选实施方案涉及通式(4.1)的化合物，即R1和R2各自独立地是-CH3。
。
通式(4.1)的化合物的优选实施方案具有通式(4.1.1)、(4.1.2)、(4.1.3)、(4.1.4)、(4.1.5)或(4.1.6)：
。
优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族基团、-NH-C3-8-脂环族基团、-NH-C1-6-脂族基团-OH、-N(C1-6-脂族基团)2、-N(C3-8-脂环族基团)2、-N(C1-6-脂族基团-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-NH-C1-6-脂族基团-芳基、-NH-C1-6-脂族基团-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-SH、-S-C1-6-脂族基团、-S-C3-8-脂环族基团、-S-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-S-C1-6-脂族基团-芳基、-S-C1-6-脂族基团-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-OH、-O-C1-6-脂族基团、-O-C3-8-脂环族基团、-O-C1-6-脂族基团-OH、-O-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-O-C1-6-脂族基团-芳基、-O-C1-6-脂族基团-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基团、-O-C(=O)C3-8-脂环族基团、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-OH、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-杂芳基、-O-C(=O)芳基、-O-C(=O)杂芳基、-C1-6-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(=O)C1-6-脂族基团、-C(=O)C3-8-脂环族基团、-C(=O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C(=O)C1-6-脂族基团-芳基、-C(=O)C1-6-脂族基团-杂芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)杂芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族基团、-CO2-C3-8-脂环族基团、-CO2-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-CO2-C1-6-脂族基团-芳基、-CO2-C1-6-脂族基团-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O。
更优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6-脂族基团、-C1-6-脂族基团-NHC1-6-脂族基团、-C1-6-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2、-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-S-C1-8-脂族基团、-S-芳基、-芳基或-杂芳基。
特别优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-C1-6-烷基、-C2-6-烯基、-C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-芳基、-C1-6-烷基-芳基、-S-C1-6-烷基和-S-芳基。
在一个优选实施方案中，基团Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'中的至少一个不是-H且剩余基团代表-H。
特别优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自代表-H。
优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NR6R7、-C1-6-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基或-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2，或X2和X3一起代表-(CH2)2-6；或X1和X1‘一起代表C3-C6-脂环族基团，优选C3-6-环烷基。
优选化合物还特别是其中X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团、-芳基或经-C1-3-脂族基团（桥）连接的-芳基；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O的那些。
特别优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-CH3、-苯基或-苄基，特别是-H，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
非常特别优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
在一个优选实施方案中，X2和X2'一起代表=O，且X1、X1'、X3和X3'代表-H。
在另一优选实施方案中，X3和X3'一起代表=O，且X1、X1'、X2和X2'代表-H。
在另一优选实施方案中，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H。
R0优选各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基。在该语境中，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基是指基团-C3-12-脂环族基团、-芳基或-杂芳基各自经二价-C1-8-脂族基团-桥键合。-C1-8-脂族基团-芳基的优选实例是-CH2-C6H5、-CH=CH-C6H5和-CH2CH2-C6H5。-C1-8-脂族基团-杂芳基的一个优选实例是-CH2-吡啶基。-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团的一个优选实例是-CH2-环戊基。
优选地，R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-6-脂族基团；-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团或-C1-6-脂族基团-杂芳基；或基团R1和R2一起形成环并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
更优选地，R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-5-脂族基团；或基团R1和R2一起形成环并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R8优选表示-H或-C1-5-脂族基团。
特别优选的化合物是其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H，其中R1和R2不同时表示-H；或R1和R2形成环并且表示-(CH2)3-4-的那些。
非常特别优选的化合物是其中R1和R2代表–CH3的那些。
优选地，R3代表-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基、-杂芳基；或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-杂芳基或-C3-8-脂环族基团。
优选地，R3代表-C1-5-脂族基团；各自独立地饱和或不饱和，未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代；-芳基、-杂芳基；各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；或代表经-C1-3-脂族基团键合的-C5-6-脂环族基团。
最优选地，R3代表-芳基、-杂芳基；各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；或代表经-C1-3-脂族基团键合的-C5-6-脂环族基团。
特别优选地，R3代表-乙烯基、-乙基、-烯丙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-环戊基、-环己基、-苯基、-苄基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，各自独立地未被取代或被单-或多取代；或经饱和、非支链-C1-3-脂族基团键合并各自独立地未被取代或被单-或多取代的-C5-6-脂环族基团、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己烷基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基。
再更优选地，R3代表-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-苄基，各自独立地被取代或未被取代，特别优选-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1,3]-间二氧杂环戊烯基、-噻吩基、-5-甲基噻吩-2-基、-苯并噻吩基、-4-氯苄基、-苄基、-3-氯苄基、-4-甲基苄基、-2-氯苄基、-4-氟苄基、-3-甲基苄基、-2-甲基苄基、-3-氟苄基、-2-氟苄基、-1-甲基-1,2,4-三唑基或-苯乙基。
最优选地，R3代表-苯基、-苄基、-苯乙基，各自独立地在环上未被取代或被单-或多取代；-C1-5-脂族基团、-C4-6-脂环族基团、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基或-苯并咪唑基，未被取代或被单-或多取代。
特别优选地，R3代表-苯基、-苄基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基、-苯并咪唑基或-苄基，未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；-乙基、-正丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基、-叔丁基、-正戊基、-异戊基、-新戊基、-正己基、-环戊基或-环己基，各自独立地未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代。
特别优选地，R3代表-苯基或-噻吩基，各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3单取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别被-OCH3或-OC2H5单-或多取代。
在进一步优选的实施方案中，R3代表选自苯基、苄基和2-噻吩基的基团，各自独立地未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代。
优选地，R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或–C1-3-烷基-C3-6-环烷基，其中在所述C3-6-环烷基中，环碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或–C1-3-烷基-C3-6-环烷基可以未被取代、被彼此独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基单-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被彼此独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和–SCH3的一个或多个取代基取代。
优选地，在基团R11中，–C3-6-环烷基及其含氧衍生物选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氧杂戊环基（四氢呋喃基）和氧杂环己基（四氢吡喃基）。
在进一步优选的实施方案中，R4代表H、CH3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、
。
优选地，R5代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基；或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-脂环族基团或-杂芳基。
优选地，R6和R7彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基，或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-脂环族基团或-杂芳基；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。特别优选地，R6和R7彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
优选地，R8代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)杂芳基或-C(=O)-C1-6-脂族基团。
特别优选地，R10代表-H或-C1-5-脂族基团。
对本说明书而言，烃基被分成一方面为脂族烃基，另一方面为芳族烃基。
脂族烃基本身被分成一方面是非环状脂族烃基（= “脂族基团”）和另一方面是环状脂族烃基，即脂环族烃基（= “脂环族基团”）。脂环族基团可以是单环或多环的。脂环族烃基（“脂环族基团”）包括纯脂族碳环和脂族杂环，即 - 如果没有明确规定 - “脂环族基团”包括纯脂族碳环（例如环己基）、纯脂族杂环（例如哌啶基或哌嗪基）和非芳族、多环、任选混合体系（例如十氢化萘基、十氢喹啉基）。换言之，术语“脂环族基团”在本文中被理解为是指环烷基和杂环烷基以及不饱和的-但非芳族的-衍生物归入这一术语。术语“C3-8-脂环族基团”因此尤其包括3-至8-元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，和其中一个或多个碳原子或-(CH2)-基团被杂原子替代的3-至8-元非芳族杂环（例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或哌嗪基等）。
芳族烃基本身分成一方面是碳环芳烃（= “芳基”）和另一方面是杂环芳烃（= “杂芳基”）。
多环的至少部分芳族体系的分派优选取决于该多环体系的至少一个芳环是否在该环中含有至少一个杂原子（通常为N、O或S）。如果在该环中存在至少一个这样的杂原子，该体系优选是“杂芳基”（即使任选存在另外的含或不含杂原子的碳环芳族或非芳族环作为该多环体系的另外存在的环）；如果在该多环体系的任选几个芳环中都不存在这样的杂原子，该体系优选是“芳基”（即使在该多环体系的任选另外存在的非芳环中存在环杂原子）。
在环状取代基内，相应地优选适用下列分派优先级：杂芳基> 芳基>脂环族基团。
对本说明书而言，关于术语不区分一价和多价，例如二价烃基，即“C1-3-脂族基团”根据意义包括例如-C1-3-烷基、-C1-3-烯基和-C1-3-炔基，和例如-C1-3-亚烷基-、-C1-3-亚烯基-和-C1-3-亚炔基-。
优选地，“脂族基团”各自独立地是支链或非支链、饱和或单或多不饱和、未被取代或被单或多取代的脂族烃基。如果脂族基团被单-或多取代，取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。“脂族基团”因此包括无环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的，即烷基、烯基和炔基。在该语境中，烯基具有至少一个C=C双键且炔基具有至少一个C≡C三键。优选的未被取代一价脂族基团包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2-CH2CH2CH2CH3；以及-CH=CH2、-C≡CH、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH=CHCH=CH2。优选的未被取代二价脂族基团包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；以及-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的被取代一价脂族基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和CH2CH2OCH3。优选的被取代二价脂族基团包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。
甲基、乙基、正丙基和正丁基是特别优选的脂族基团。
优选地，脂环族基团各自独立地是饱和或单或多不饱和的、未被取代或被单或多取代的、脂族（即非芳族）、单环或多环烃基，环碳原子数优选在指定范围内（即“C3-8-”脂环族基团优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子）。对本说明书而言，“C3-8-脂环族基团”优选是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子、饱和或不饱和、但非芳族的环烃，一个或两个碳原子彼此独立地任选被杂原子S、N或O替代。如果环烷基被单-或多取代，取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。C3-8-脂环族基团有利地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，以及四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基和吡咯烷基。
环戊基和环己基是特别优选的C3-8-脂环族基团。
优选地，关于“脂族基团”或“脂环族基团”，“被单-或多取代”被理解为是指一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(=O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH一次或数次，例如一次、两次、三次或四次替代。下述化合物是优选的：其中“被取代的脂族基团（aliphatic substituted）”或“被取代的脂环族基团（cycloaliphatic substituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基团或脂环族基团。特别优选的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。
被多取代的基团被理解为是指在不同或相同原子上被多取代，例如二或三取代，例如在相同C原子上被三取代（如在-CF3或-CH2CF3的情况中那样）或在不同位置被三取代（如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况中那样）的那些基团。多取代可以用相同或用各种取代基进行。取代基本身也可任选被取代；因此-O脂族基团尤其也包括-OCH2CH2O-CH2CH2-OH。脂族基团或脂环族基团优选被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代。脂族基团或脂环族基团非常特别优选被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。
优选地，“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳环但在该环中没有杂原子的碳环环系，其中该芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合且各芳基可以未被取代或被单-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置。优选的芳基是苯基、萘基、蒽基、菲基、荧蒽基、芴基、茚满基和四氢萘基。苯基和萘基特别优选。如果芳基被单-或多取代，芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。优选的取代芳基是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基和3,4-二甲基苯基。
优选地，杂芳基代表含有1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳族基团，其中杂原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且该杂环可以未被取代或被单-或多取代；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置；且其中该杂环也可以是双环或多环体系的一部分。“杂芳基”优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或噁二唑基，其中可以经由杂芳基的任何所需和可能的环成员键合。如果杂芳基被单-或多取代，杂芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中各任选存在的N环原子可被氧化（N-氧化物）。
关于“芳基”和“杂芳基”，“被单或多取代”被理解为是指该环系的一个或多个氢原子被一次或数次，例如两次、三次、四次或五次替代。
芳基和杂芳基上的取代基特别优选各自彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2R0、-S(=O)2NH2、-SO3H、=O或-R0。优选的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(=O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH。下述化合物是优选的：其中“被取代的芳基（aryl substituted）”或“被取代的杂芳基（heteroaryl substituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基。特别优选的取代基是-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。
根据本发明的化合物可以是单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受的盐和/或溶剂合物的形式。
关于螺环，根据本发明的化合物是其中螺环己烷环系上的取代型式也可被标作顺式/反式（cis/trans）、Z/E或顺/反（syn/anti）的异构体。“顺式-反式异构体”是立体异构体的一个亚类（构型异构体）。
根据本发明的通式(1)的化合物的顺式-反式异构体具有通式(1a)或(1b)：
。
这两种立体异构体(1a)和(1b)根据取代型式被分派为顺式或反式异构体是本领域技术人员已知的。
在一个优选实施方案中，顺式异构体的非对映体过量为至少50 % de，更优选至少75 % de，再更优选至少90 % de，最优选至少95 % de，特别是至少99 % de。在另一优选实施方案中，反式异构体的非对映体过量为至少50 % de，更优选至少75 % de，再更优选至少90 % de，最优选至少95 % de，特别是至少99 % de。
适用于分离异构体（非对映体）的方法是本领域技术人员已知的。可提到的实例是柱色谱法、制备HPLC和结晶法。
本领域技术人员还认识到，根据取代型式，根据本发明的化合物可以是手性或非手性的。
如果根据本发明的化合物是手性的，它们优选为外消旋物形式或一种对映体的浓缩形式。在一个优选实施方案中，S对映体的对映体过量（ee）为至少50 % ee，更优选至少75 % ee，再更优选至少90 % ee，最优选至少95 % ee，特别是至少99 % ee。在另一优选实施方案中，R对映体的对映体过量（ee）为至少50 % ee，更优选至少75 % ee，再更优选至少90 % ee，最优选至少95 % ee，特别是至少99 % de。
适用于分离对映体的方法是本领域技术人员已知的。可提到的实例是在手性固定相上的制备HPLC和转化成非对映中间体。可以例如以借助手性对映体纯的酸成盐的形式进行转化成非对映中间体。在分离以此形式形成的非对映体后，该盐可随后转化回游离碱或另一盐。
如果没有明确规定，对根据本发明的化合物的任何提及包括任何所需混合比率的所有异构体（例如立体异构体、非对映体、对映体）。
如果没有明确规定，对根据本发明的化合物的任何提及包括游离化合物（即不是盐形式的形式）和所有生理可接受的盐。
对本说明书而言，根据本发明的化合物的生理可接受的盐是与阴离子或酸的盐的形式，其是特定化合物与生理可接受的（特别是在用于人类和/或哺乳动物时）无机或有机酸的盐。
特定酸的生理可接受的盐的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖二酸、单甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸的盐。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐特别优选。
与阳离子或碱的生理可接受的盐是特定化合物（作为阴离子）与至少一个优选无机阳离子（其是生理可接受的，特别是在用于人类和/或哺乳动物时）的盐。碱金属和碱土金属的盐以及铵盐特别优选，但特别是(单)-或(二)钠、(单)-或(二)钾、镁或钙盐。
根据本发明的化合物由取代基所定义，例如由R1、R2和R3（第一级取代基），它们本身任选被取代（第二级取代基）。根据定义，取代基中的这些取代基本身又可以被取代（第三级取代基）。例如，如果Y1 = -R0，其中R0 = -C1-8-脂族基团（第一级取代基），-C1-8-脂族基团本身可以被取代，例如被-OR0取代，其中R0 = -芳基（第二级取代基）。由此得到官能团-C1-8-脂族基团-O芳基。-芳基本身则又可以被取代，例如被-Cl取代（第三级取代基）。随后由此整体得到官能团-C1-8-脂族基团-O芳基-Cl。
但是，在一个优选实施方案中，第三级取代基不能再被取代，即之后没有第四级取代基。
但是，在另一优选实施方案中，第二级取代基不能再被取代，即之后已经没有第三级取代基。换言之，在这一实施方案中，R0至R10官能团各自独立地可任选被取代，但特定取代基之后本身不能再被取代。
在另一优选实施方案中，第一级取代基已经不能再被取代，即之后没有第二级取代基，也没有第三级取代基。换言之，在这一实施方案中，R0至R10官能团各自独立地不能被取代。
优选化合物是外消旋物；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物、或单一的对映体或非对映体；生理可接受的酸或阳离子的碱和/或盐的形式的那些，其中“被取代的脂族基团”或“被取代的脂环族基团”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基团或脂环族基团；且“被取代的芳基”或“被取代的杂芳基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基。
非常特别优选的化合物是根据通式(3)的那些
其中X1和X1'代表H且基团R1、R2、R3、R4、X2/X2'和X3/X3'具有下列含义：
其中这些化合物可以是单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受的盐和/或溶剂合物的形式。
根据本发明的化合物作用于例如与各种疾病有关的相关ORL1受体，以使它们适合作为药剂中的药物活性化合物。
本发明因此还提供含有至少一种根据本发明的化合物和任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性化合物的药剂。
根据本发明的药剂任选除至少一种根据本发明的化合物外还含有合适的添加剂和/或辅助物质，也即载体材料、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，并可作为注射液、滴剂或汁液（juices）形式的液体剂型、作为颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、膏药/喷雾膏药（spray-on plasters）或气雾剂形式的半固体剂型给药。对所用辅助物质等及其量的选择取决于该药剂要口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、颊粘膜、直肠还是局部给药，例如给药在皮肤、粘膜上或给药到眼中。片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂适合口服给药，溶液剂、混悬剂、易重构干制剂和喷雾剂适合肠胃外、局部和吸入给药。在注射液（depot）中、溶解形式或在膏药中的本发明的化合物（任选添加促进经皮渗透的试剂）是适合经皮给药的制剂。可口服或经皮使用的剂型可以延迟方式释放根据本发明的化合物。根据本发明的化合物也可以以肠胃外长期注射液形式使用，例如植入物或植入泵。原则上，可以将本领域技术人员已知的其它附加活性化合物添加到根据本发明的药剂中。
要给药于患者的活性化合物的量随患者体重、给药模式、适应症和疾病严重程度而变。常规上给予0.00005至50 mg/kg，优选0.001至0.5 mg/kg的至少一种根据本发明的化合物。
对于根据本发明的药剂的所有上述形式，该药剂特别优选除至少一种根据本发明的化合物外还含有附加活性化合物，特别是阿片样物质，优选强效阿片样物质，特别是吗啡或麻醉剂，优选环己巴比妥或氟烷。
在该药剂的一个优选形式中，其中所含的根据本发明的化合物为纯非对映体和/或对映体形式。
特别在疼痛事件中已经识别ORL1受体。根据本发明的化合物可相应地用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药剂。
本发明因此还提供根据本发明的化合物用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药剂的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗焦虑状态、应激和与应激相关的综合征、抑郁、癫痫、阿尔茨海默氏症、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍（作为促智药）、戒断症状、酒精和/或药物和/或药剂滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力不足、食物摄取受损、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或作为肌肉松弛剂、抗惊厥药或麻醉剂或用于与阿片样物质镇痛剂或与麻醉剂在治疗中联合给药，用于利尿或尿钠排泄抑制、抗焦虑、用于调节运动活性、用于调节神经递质分泌和治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质的成瘾倾向的药剂的用途。
就此而言，在上述用途之一中，化合物可优选以纯非对映体和/或对映体、外消旋物或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式使用。
本发明还提供通过给予治疗活性剂量的根据本发明的化合物或根据本发明的药剂来治疗需要治疗疼痛，特别是慢性疼痛的非人类哺乳动物或人类的方法，特别是在上述适应症之一中。
本发明还提供如下列描述和实施例中所述的根据本发明的化合物的制备方法。
一般合成方程式:
在一个优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步骤1中，化合物A（WO2007079930）在碱性条件下（WO2007127763；Reimann, Eberhard等人, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(12), 935-41）转化成腈B。例如用硼化钴进行腈B的还原（WO2007127763），中间体C自发环化成内酰胺D。内酰胺D在酸条件下脱保护（硝酸铈铵/乙腈/水（I. Márko等人, Angew. Chem. 1999, 111, 3411–3413；Tetrahedron 2003, 59, 8989–8999），氯化钯-双-乙腈络合物/丙酮（B. H. Lipshutz等人, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 705–708），碘化钠/氯化铈(III)/乙腈（E. Marcantoni等人, J. Org. Chem. 1997, 62, 4183–4184）和硫脲/乙醇/水（S. Majumdar, A. Bhattacharjya, J. Org. Chem. 1999, 64, 5682–5685）），然后将其在Strecker反应中转化成腈F（WO2008101660、WO2008009415）。腈F在Bruylants反应中与格氏试剂反应（D.Alberti等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4321-4325）以产生通式G的化合物。将通式G的化合物通过文献中已知的方法例如用氢化锂铝还原（Wang, Jun等人, J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076；2009；Bhandari, Kalpana等人, Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8；1990）。通过文献中已知的方法，将通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4；1981；Setaki, Despina等人, Bioorg. Chem., 34(5), 248-273；2006；Stamatiou, G.等人；Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142；2001）、芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物G也可以首先被烷基化或芳基化，此后被还原。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体，但优选极性非对映体G。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步骤1中，化合物A（WO2007079930）在碱性条件下转化成硝基化合物J，然后被还原（G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530；R.J. Flintoft等人, Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488；E.A. Krafft等人, Synthesis 2005, 3245-3252）。如方程式1中所述进行化合物D的进一步反应。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步骤1中，将通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）用TosMIC转化成通式L的腈（Van Leusen, Daan等人, Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 57, 2001）。腈L在Pinner反应中转化成亚氨酸酯M（Whitlock, Gavin A.等人, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 18(9), 2930-2934, 2008；Geffken, Detlef等人, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 321(1), 45-9；1988），然后水解（US2002/58687）。类似于方程式1中的酯A，酯N在碱性条件下转化成腈O。腈O在文献中已知的条件下还原并环化成内酰胺G（WO2007127763）。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体。如方程式1中所述进行化合物G的进一步反应。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步骤1中，将通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）转化成烯醇三氟甲磺酸酯(P)（WO2009111056）。在极温和条件下用乙醇胺进行氨基的羰基化（O. Lagerlund等人, Tetrahedron 2009, 65, 7646-7652；A.I. Meyers等人, Tetrahedron Lett. 1991, 33, 1181-1184）。醇Q在文献中已知的条件下转化成通式R的溴衍生物（Van der Mey, Margaretha等人, J. Med. Chem. 45(12), 2520-2525；2002）。然后进行伯基团和α,β-不饱和羧酸衍生物之间的环外-三角形（exo-trig）环化以产生化合物G（T.J. Murray等人, Tetrahedron 1995, 51, 635-640）。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体。如方程式1中所述进行化合物G的进一步反应。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步骤1中，通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）在文献中已知的Horner烯化中转化成化合物S（Wadsworth, W. S., Jr.等人, Organic Syntheses, 45, 1965）。使通式S的化合物与硝基甲烷在迈克尔加成中反应以产生化合物T（US5091567；WO2008/129007；J.S. Bryans等人, J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845）。将硝基化合物T在文献中已知的条件下还原并原位环化以产生内酰胺U（G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530；R.J. Flintoft等人, Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488；E.A. Krafft等人, Synthesis 2005, 3245-3252）。通过U的还原，获得通式H的目标化合物（Wang, Jun等人, J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076；2009；Bhandari, Kalpana等人, Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8；1990）。通过这一合成途径形成通式U的极性和非极性非对映体。通过文献中已知的方法，将通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4；1981；Setaki, Despina等人, Bioorg. Chem., 34(5), 248-273；2006；Stamatiou, G.等人；Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142；2001），芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物U也可以首先被烷基化或芳基化，此后被还原。
关于根据本发明的化合物的合成的进一步细节，特别关于合适的离析物单元（educt units）的合成，还参考WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/004915和WO2008/009416的完整范围。本领域技术人员认识到，可以与这些出版物中公开的合成方程式和实施方案实施例类似地制备适用于合成根据本发明的化合物的离析物单元。
实施例
下列实施例用于更详细例示本发明，但不应被解释为限制。
没有优化制成的化合物的收率。所有温度是未校正的。术语“醚”是指二乙醚，“EA”是指乙酸乙酯且“MC”是指二氯甲烷。术语“当量”是指相当的物质量，“m.p.”是指熔点或熔程，“decomp.”是指分解，“RT”是指室温，“abs.”是指纯（无水），“rac.”是指外消旋，“conc.”是指浓缩，“min”是指分钟，“h”是指小时，“d”是指天，“vol.%”是指体积%，“wt.%”是指重量%，且“M”是以摩尔/升表示的浓度。
使用来自E. Merck, Darmstadt的硅胶60（0.040 - 0.063 mm）作为用于柱色谱法的固定相。用HPTLC预涂布板、来自E. Merck, Darmstadt的硅胶60 F 254进行薄层色谱研究。用于色谱研究的流动相的混合比始终以体积/体积表示。
合成说明
实施例编号1
步骤1: 8-氰甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
将正丁基锂在正己烷中的2.5 M溶液（22毫升，55毫摩尔）在氩气下在-78℃下逐滴添加到二异丙基胺（5.56克，55毫摩尔）在无水四氢呋喃（80毫升）中的溶液中，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10.7克，50毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液在-78℃下经20分钟逐滴添加到这一柠檬黄溶液中。将该深黄色混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后逐滴加入溴乙腈（7.16克，3.98毫升，60毫摩尔）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，3.20克，3.0毫升，25毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液。此后，将该橙色溶液缓慢温热至室温并搅拌整夜。将0.5 N盐酸（38毫升）添加到当前红棕色的溶液中并分离相。用二乙醚（3 x 50毫升）萃取水相。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液（2 x 100毫升）和饱和氯化钠溶液（4 x 100毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（12.1克）通过快速色谱法（400 g, 20 x 7.5 cm）用乙酸乙酯/环己烷(1:2)提纯。
产量：6.50 g (51 %), 黄色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.62–1.76 (m, 6H)；2.17–2.29 (m, 2H)；2.57 (s, 2H)；3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz)；4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz)。
步骤2: 1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
将硼氢化钠（4.84克，128毫摩尔）在氩气下在0℃下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（6.50克，25.6毫摩尔）和无水氯化钴(II)（1.66克，12.8毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）和水（50毫升）中的树莓色混合物中，然后将该混合物在室温下搅拌整夜。在此操作过程中，该溶液变成黑色。由于该反应尚未完成，再加入氯化钴(II)（830毫克，6.4毫摩尔）和硼氢化钠（2.42克，64毫摩尔）并将该混合物搅拌另外24小时。将25%浓度的氨水溶液（5毫升）添加到反应混合物中并过滤该混合物。过滤器上的残留物用四氢呋喃/水(2:1)洗涤。将滤液在真空中浓缩，用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取该水溶液。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：4.64 g (86 %)，白色固体，仍含有大约30%离析物。
步骤3: 2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮
将对甲苯磺酸（5.00克，26.3毫摩尔）添加到1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（4.64克，21.9毫摩尔）在甲醇（75毫升）和水（25毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌24小时和在50℃下搅拌24小时。然后用5 N氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性并浓缩。该残留物用水（50毫升）稀释，且该混合物用二氯甲烷（6 x 30毫升）萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（2.09克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用乙酸乙酯/二氯甲烷(4:1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(3:1:1)提纯。将该混合级分（850毫克）再通过快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用叔丁基甲基醚/甲醇(14:1)提纯。
产量：1.20 g (33 %), 白色固体
熔点：128-130℃
1H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H)；2.08–2.21 (m, 4H)；2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2和15.0 Hz)；2.70 (td, 2H, J = 6.3和14.8 Hz)；3.41 (dt, 2H, J = 0.8和7.1 Hz)；3.72 (s, 1H)。
步骤4: 二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
将4 N盐酸（2.15毫升，8.56毫摩尔）和在甲醇（16毫升）中的2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮（1.20克，7.17毫摩尔）添加到40%浓度的二甲胺水溶液（3.6毫升，28.7毫摩尔）中，冷却至0℃，并加入甲醇（1.6毫升）。将氰化钾（931毫克，14.3毫摩尔）添加到这一混合物中并将该混合物在室温下搅拌整个周末。在添加水（30毫升）后，该溶液用二乙醚和二氯甲烷（各3 x 30毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：1.40 g (88 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H)；1.76–2.09 (m, 5H)；2.18–2.31 (m, 2H)；2.33和2.35 (2s, 6H)；3.28–3.35 (m, 2H)；6.50和6.60 (2s, 1H). 这是大约2:1比率的非对映异构体混合物。
步骤5: 8-苄基-8-(二甲基-氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号1，极性非对映体，实施例编号2，非极性非对映体）
将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.40克，6.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（60毫升）中的溶液在0℃下在氩气下逐滴添加到苄基氯化镁在四氢呋喃（9.5毫升，19毫摩尔）中的2 M溶液中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（25毫升）添加到反应溶液中。分离相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（2.00克）通过快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(48:1)和0.25 %氨（25%在水中）提纯。将该混合级分（560毫克）再通过快速色谱法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/异丙醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号1（极性非对映异构体）
产量：511 mg (28 %)，无色油，其还含有大约20%的非极性非对映异构体。
1H-NMR (CDCl3): 1.53–1.63 (m, 4H)；1.67-1.75 (m, 2H)；1.85–1.92 (m, 2H)；1.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；2.28 (s, 6H)；2.77 (s, 2H)；3.21–3.26 (m, 2H)；5.71 (br s, 1H)；7.13–7.26 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 28.2；29.0；35.3；36.7；37.4；38.6；41.5；57.6；125.7；127.7；130.8；139.2；182.6.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 1.0 min。
实施例编号2（非极性非对映异构体）
产量：970 mg (54 %), 白色固体
熔点：202-204℃
1H-NMR (CDCl3): 1.05–1.19 (m, 4H)；1.67–1.80 (m, 4H)；2.00–2.14 (m, 2H)；2.30 (s, 6H)；2.62 (s, 2H)；3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；5.90 (br s, 1H)；7.00–7.13 (m, 2H)；7.15–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 26.9；28.6；31.6；37.0；38.8；43.6；57.1；125.6；127.7；130.6；139.3；183.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 2.3 min。
实施例编号3
(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号3，极性非对映体）
在用冰冷却的同时将8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（极性非对映体）（663毫克，2.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（35毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（436毫克，11.5毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在用冰冷却的同时将水（300微升）、1 N氢氧化钠溶液（1毫升）和水（1毫升）添加到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该悬浮液经海砂过滤，将残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例编号3（极性非对映异构体）
产量：588 mg (94 %), 无色油
将一部分粗产物（165毫克）通过快速色谱法（5 g, 15 x 0.9 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯，由此获得测试物质（130毫克）。
1H-NMR (CDCl3): 1.07–1.22 (m, 4H)；1.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；1.62–1.75 (m, 4H)；2.30 (s, 6H)；2.41 (s, 2H)；2.60 (s, 2H)；2.80 (br s, 1H)；2.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；7.08–7.11 (m, 2H)；7.14–7.26 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 30.0；31.3；36.7；37.1；41.1；42.2；45.5；55.9；57.6；125.6；127.7；130.6；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.4, Rt = 0.2 min。
实施例编号4
(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号4，非极性非对映体）
在用冰冷却的同时将8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（非极性非对映体）（700毫克，2.44毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（463毫克12.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在用冰冷却的同时将水（300微升）、1 N氢氧化钠溶液（1毫升）和另外的水（1毫升）添加到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该悬浮液经海砂过滤，将残留物用四氢呋喃洗涤。将滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例编号4（非极性非对映异构体）
产量：640 mg (96 %), 无色油
将一部分粗产物（154毫克）通过快速色谱法（5g, 15 x 0.9 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯，由此获得测试物质（117毫克）。
1H-NMR (CDCl3): 1.09–1.27 (m, 6H)；1.62–1.71 (m, 4H)；2.23 (br s, 1H)；2.29 (s, 6H)；2.58 (s, 2H)；2.61 (s, 2H)；2.82 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；7.09–7.26 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 29.8；31.3；36.0；36.7；37.1；42.4；46.6；57.6；61.3；125.5；127.6；130.6；139.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.4, Rt = 0.3 min。
实施例编号5
(8-苄基-3-甲基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号5。极性非对映体）
将37%浓度的福尔马林溶液（1.30毫升）、冰醋酸（650微升）和氰基硼氢化钠（205毫克，3.2毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（极性非对映体）（207毫克，0.76毫摩尔）在甲醇（6.5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌16小时。在加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）后，用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取该混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（220毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号5（极性非对映异构体）
产量：160 mg (73 %), 白色固体
熔点：89–91℃
1H-NMR (CDCl3): 1.07–1.17 (m, 2H)；1.26–1.33 (m, 2H)；1.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.62–1.72 (m, 4H)；2.07 (s, 2H)；2.21 (s, 3H)；2.29 (s, 6H)；2.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.61 (s, 2H)；7.09–7.13 (m, 2H)；7.15–7.27 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 30.1；33.3；36.8；37.2；40.8；41.7；42.7；55.6；57.5；66.7；125.6；127.7；130.7；139.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 0.2 min。
实施例编号6
(8-苄基-3-甲基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号6，非极性非对映体）
将37%浓度的福尔马林溶液（1毫升）、冰醋酸（500微升）和氰基硼氢化钠（138毫克，2.2毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非极性非对映体）（150毫克，0.55毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌16小时。在加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）后，用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取该混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（199毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号6（非极性非对映异构体）
产量：110 mg (70 %), 白色固体
熔点：57-58℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.30 (m, 4H)；1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.64–1.77 (m, 4H)；2.28 (s, 3H)；2.31 (s, 2H)；2.33 (s, 6H)；2.45 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.65 (s, 2H)；7.14–7.31 (m, 5H). 在4.76 ppm (s)的信号属于未知杂质。
13C-NMR (CDCl3): 29.4: 32.8；36.0；36.8；37.1；41.5；42.7；56.4；57.5；71.2；74.8；125.5；127.7, 130.7；139.4. 在56.0至75.0之间的信号之一属于未知杂质。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.4, Rt = 0.2 min。
实施例编号7
1-[8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（实施例编号7，极性非对映体）
将三乙胺（203毫克，279微升，2.01毫摩尔）和乙酸酐（137毫克，126微升，1.34毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（极性非对映体）（183毫克，0.67毫摩尔）在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。在加入二氯甲烷（30毫升）后，用25%浓度的饱和碳酸钾溶液（10毫升）洗涤该溶液。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（220毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提纯。
实施例编号7（极性非对映异构体）
产量：138 mg (65 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.05–1.25 (m, 4H)；1.59–1.77 (m, 6H)；1.88和1.98 (2 s, 3H)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.60和2.63 (2 s, 2H)；2.92和3.05 (2 s, 2H)；3.37–3.45 (m, 2H)；7.04–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 22.1；22.4；29.7；29.74；29.9；36.8；36.9；37.0；37.1；38.2；39.8；40.2；42.1；43.7；45.7；54.0；55.8；57.6；57.62；125.8；126.0；127.8；128.0；130.5；130.6；138.8；139.1；169.2；169.4.
有时翻倍的信号集基于受阻旋转。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 315.3, Rt = 2.3 min。
实施例编号8
1-[8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（实施例编号8，非极性非对映体）
将三乙胺（188毫克，258微升，1.86毫摩尔）和乙酸酐（126毫克，116微升，1.24毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非极性非对映体）（169毫克，0.62毫摩尔） 在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。在加入二氯甲烷（40毫升）后，该溶液用25%浓度的饱和碳酸钾溶液（10毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（203毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提纯。
实施例编号8（非极性非对映异构体）
产量：146 mg (75 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.26 (m, 4H)；1.54和1.52 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz)；1.63–1.77 (m, 4H)；1.97和1.98 (2 s, 3H)；2.28和2.95 (2 s, 6H)；2.63 (s, 2H)；3.14和3.19 (2 s, 2H)；3.34和3.38 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz)；7.09–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 22.0；22.4；29.0；29.1；29.54；29.57；32.2；33.6；36.5；36.6；37.0；40.2；41.9；44.3；46.1；57.6；57.62；58.3；60.8；125.6；125.8；127.8；127.9；130.6；130.7；139.0；139.3；169.1；169.2.
有时翻倍的信号集基于受阻旋转。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 315.3, Rt = 2.5 min。
实施例编号9
(8-苄基-3-丁基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号9，非极性非对映体）
将氰基硼氢化钠（177毫克，2.82毫摩尔）和丁醛（86毫克，106微升，1.19毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非极性非对映体）（162毫克，0.59毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将冰醋酸（600微升）添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌另外16小时。在加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）后，该混合物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（202毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提纯。
实施例编号9（非极性非对映异构体）
产量：150 mg (87 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.10–1.20 (m, 2H)；1.26–1.40 (m, 4H)；1.52–1.65 (m, 4H)；1.67–1.82 (m, 4H)；2.28 (s, 6H)；2.62 (s, 2H)；2.70–2.77 (m, 4H)；2.95 (br t, 2H, J = 6.5 Hz)；7.07–7.11 (m, 2H)；7.16–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 13.6；20.2；28.5；29.2；31.4；33.5；36.5；37.0；41.3；53.8；56.3；57.3；66.7；125.8；127.9；130.6；138.8.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 1.2 min。
实施例编号10
(8-苄基-3-丁基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号10，极性非对映体）
将丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（极性非对映体）（169毫克，0.62毫摩尔）和三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用二氯甲烷（20毫升）稀释并用25%浓度的碳酸钾溶液（2 x 10毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（240毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号10（极性非对映异构体）
产量：159 mg (75 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88和0.93 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.04–1.23 (m, 4H)；1.53–1.77 (m, 8H)；2.04和2.77 (2 t, 2H, J = 7.5 Hz)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.60和2.63 (2 s, 2H)；2.92和3.06 (2 s, 2H)；3.36–3.44 (m, 2H)；7.04–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.9；14.0；18.3；18.5；29.59；29.6；29.8；29.9；36.4；36.7；36.8；36.84；37.0；37.1；37.9；39.7；40.0；42.0；43.7；44.9；54.0；54.9；57.61；57.64；125.7；125.9；127.8；128.0；130.5；130.6；138.8；139.1；171.9.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.7 min。
实施例编号11
(8-苄基-3-丁基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号11，非极性非对映体）
将丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非极性非对映体）（173毫克，0.63毫摩尔）和三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用二氯甲烷（20毫升）稀释并用25%浓度的碳酸钾溶液（2 x 10毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（220毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(300:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号11（非极性非对映异构体）
产量：157 mg (73 %), 白色固体
熔点：98-105℃
1H-NMR (CDCl3): 0.93和0.94 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.12–1.26 (m, 4H)；1.41和1.50 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；1.59–1.77 (m, 6H)；2.13–2.19 (m, 2H)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.62 (s, 2H)；3.16和3.19 (2 s, 2H)；3.33和3.38 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；7.09–7.28 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；14.02；18.3；18.4；29.0；29.1；29.5；29.6；32.0；33.6；36.2；36.5；36.6；36.8；37.0；40.0；41.9；44.3；45.3；57.6；57.7；58.4；60.0；125.6；125.7；127.8；127.9；130.6；130.7；139.1；139.3；171.6；171.7.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.3, Rt = 2.9 min。
实施例编号12
(8-苄基-3-(环戊基甲基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号12，非极性非对映体）
将环戊基甲醛（125毫克，136微升，1.3毫摩尔）和冰醋酸（500微升）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非极性非对映体）（202毫克，0.74毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。在加入氰基硼氢化钠（200毫克，3.1毫摩尔）后，将该混合物在室温下搅拌24小时。该反应混合物随后用二氯甲烷（20毫升）稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液（25毫升）并分离相。水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（283毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号12（非极性非对映异构体）
产量：192 mg (73 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.29 (m, 6H)；1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.45–1.80 (m, 10H)；1.98 (td, 1H, J = 15.4, 7.8 Hz)；2.29 (s, 6H)；2.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz)；2.41 (s, 2H)；2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.62 (s, 2H)；7.09–7.25 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 25.1；29.4；31.5；32.5；34.6；36.7；37.1；38.8；41.0；54.7；57.5；62.5；68.5；125.6；127.7；130.7；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 355.4, Rt = 2.0 min。
实施例编号13
8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号13，非对映体）
在0℃下和在氩气下将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（330毫克，1.49毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到苯基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液（2.4毫升，4.8毫摩尔）中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（15毫升）添加到反应溶液中。分离相，水相用乙酸乙酯（2 x 15毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（520毫克）通过快速色谱法（45克，23 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5 %氨（33%在H2O中）提纯。
实施例编号13（非对映体）
产量：155 mg (38 %), 白色固体
熔点：183-185℃
1H-NMR (CDCl3): 1.30–1.37 (m, 2H)；1.61 (t, 2H, J = 13.5 Hz)；1.97 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.05 (s, 6H)；2.21 (dt, 2H, J = 3.1和13.1 Hz)；2.62 (br d, 2H, J = 14.4 Hz)；3.26–3.32 (m, 2H)；6.17 (br s, 1H)；7.21–7.30 (m, 1H)；7.30–7.39 (m, 4H).
13C-NMR (CDCl3): 28.2 (2C)；29.3；32.8；37.9 (2C)；38.8 (2C)；43.1；58.7；126.5；126.8 (2C)；127.5 (2C)；139.4；182.9.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.4 min。
实施例编号14和实施例编号15
步骤1: (4-二甲基氨基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯
在氩气下将叔丁醇钾（1.93克，17.3毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（3.86克，3.14毫升，17.3毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮（2.50克，11.5毫摩尔） 在无水N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液，此后将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水（50克）中。该水性悬浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：3.39 g (100 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；2.06 (s, 6H)；2.10–2.25 (m, 5H)；2.45 (m, 1H)；2.67 (m, 1H)；3.20 (m, 1H)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.60 (s, 1H)；7.26 (m, 1H)；7.31–7.40 (m, 4H).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 288.3, Rt = 2.7 min。
步骤2: (4-二甲基氨基-2-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯
将硝基甲烷（138毫克，122微升，2.26毫摩尔）添加到(4-二甲基氨基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯（500毫克，1.74毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（602毫克，1.91毫摩尔）在四氢呋喃（30毫升）中的混合物中并将该混合物在70℃下搅拌6小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物（1.10克）通过快速色谱法（38g, 20 x 2.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(95:5)提纯。
产量：453 mg (75 %), 黄色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 该波谱显示所有所需信号。这是大约3:2比率的非对映异构体混合物。
步骤3: 8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号14，极性非对映体，实施例编号15，非极性非对映体）
将(4-二甲基氨基-2-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯（1.13克，3.24毫摩尔）在乙醇（32毫升）中的溶液添加到铁粉（904毫克，16.2毫摩尔）、氯化铵（4.33克，81毫摩尔）和水（3.3毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌5小时。过滤该混合物，残留物用乙醇洗涤。用5%浓度的碳酸氢钠溶液（1毫升）使滤液呈碱性，然后在真空中浓缩。粗产物通过快速色谱法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。将分隔开的非对映异构体混合物通过在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 40 g）上的中压色谱法用上述洗脱剂分离。
实施例编号14（极性非对映异构体）
产量：330 mg (37 %), 白色固体
熔点：210-215℃
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H)；1.73–1.82 (m, 2H)；1.86–2.01 (m, 2H)；2.02 (s, 6H)；2.05 (s, 2H)；2.10–2.30 (m, 2H)；3.26 (s, 2H)；6.28 (s, 1H)；7.25–7.30 (m, 3H)；7.35–7.40 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3): 30.2；32.7；37.98；38.0；39.0；43.3；52.8；53.4；60.1；126.7；127.4；127.7；136.0；177.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.3 min。
实施例编号15（非极性非对映异构体）
产量：215 mg (24 %), 白色固体
熔点：218-223℃
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H)；1.50–1.58 (m, 1H)；1.73–1.82 (m, 2H)；1.85–2.02 (m, 2H)；2.04 (s, 6H)；2.13–2.18 (m, 1H)；2.30 (s, 2H)；3.02 (s, 2H)；5.41 (br s, 1H)；7.27–7.32 (m, 3H)；7.36–7.41 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3): 30.2；32.9；38.0；38.1；39.2；42.4；53.9；60.4；126.6；127.5；127.7；136.3；177.6.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.6 min。
实施例编号16
8-丁基-8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号16，非对映体）
在0℃下和在氩气下将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（390毫克，1.76毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到正丁基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液（3.5毫升，7毫摩尔）中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（15毫升）添加到反应溶液中。分离相，用乙酸乙酯（2 x 20毫升）萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（334毫克）通过快速色谱法（32 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:14:14:1 + 1%氨（33%在H2O中）]提纯。此后该混合级分通过重新的快速色谱法（12 g, 18 x 1.6 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:1 + 0.5%氨（33%在H2O中）]提纯。
实施例编号16（非对映体）
产量：185 mg (42 %), 白色固体
熔点：148-151℃
1H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.08–1.35 (m, 10H)；1.71 (br d, 2H, J = 13.0 Hz)；1.98 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.06 (dt, 2H, J = 13.0 Hz)；2.20 (s, 6H)；3.23–3.31 (m, 2H)；6.85 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.8 (2C)；26.7；27.3；28.4；31.0 (2C)；32.3；37.1 (2C)；39.0；43.6；55.9；183.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 253.3, Rt = 1.5 min。
实施例编号17
8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号17，非对映体）
在0℃下和在氩气下将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（800毫克，3.6毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到2-噻吩基溴化镁在四氢呋喃中的1M溶液（11.5毫升，11.5毫摩尔）中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（35毫升）添加到反应溶液中。分离相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物（950毫克）通过快速色谱法（80 g, 17 x 3.7 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:1 + 2 %氨（33%在H2O中）]提纯。
实施例编号17（非对映体）
产量：840 mg (84 %), 黄色固体
熔点：168-174℃
1H-NMR (CDCl3): 1.26–1.36 (m, 2H)；1.69 (dt, 2H, J = 3.2和13.8 Hz)；1.99 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.10 (s, 6H)；2.20 (dt, 2H, J = 3.2和13.1 Hz)；2.45 (br d, 2H, J = 13.6 Hz)；3.25–3.34 (m, 2H)；6.76 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 1.1和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9 (2C)；31.9(2C)；32.5；38.0 (2C)；38.9；43.4；58.4；122.8；123.6；126.0；145.4；183.0.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 279.2, Rt = 1.3 min。
实施例编号18
二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（实施例编号18，极性非对映体）
在室温下将8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（极性非对映体）（714毫克，2.56毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（490毫克，12.9毫摩尔）在四氢呋喃（4毫升）中的悬浮液中并将该混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，加入水（0.5毫升）、1 N氢氧化钠溶液（1毫升）和另外的水（1毫升），然后将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，将乙酸乙酯（20毫升）添加到滤液中并分离相。有机相用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。残留物（570毫克）通过快速色谱法（30 g, 19 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)和1%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号18 (极性非对映体)
产量：280 mg (41 %), 白色油性固体.
熔点：80-84℃
1H-NMR (CDCl3): 1.38 (ddd, 2H, J =3.6, 13.3 Hz)；1.43–1.50 (m, 1H)；1.58–1.70 (m, 2H)；1.86 –2.01(m, 2H)；2.09 (m, 9H)；2.75 (s, 2H)；2.90 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.23 (dd, 1H, J =1.1和5.1 Hz). 无法识别NH质子。
13C-NMR (CDCl3): 32.8 (2C)；33.7 (2C)；38.1；39.0；42.3；57.8；59.8；123.2；124.9；126.1；143.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 265.2, Rt = 0.5 min。
实施例编号19
二甲基-(3-甲基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（实施例编号19，极性非对映体）
将37%浓度的福尔马林水溶液（1毫升）和氰基硼氢化钠（151毫克，2.4毫摩尔）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（极性非对映体）（160毫克，0.6毫摩尔）在甲醇（6毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在加入乙酸（0.6毫升）后，该混合物在室温下进一步搅拌3小时。该反应溶液随后用饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂，残留物（164毫克）通过快速色谱法（16克，16 x 2 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号19 (极性非对映体)
产量：90 mg (54 %), 白色固体
熔点：71-72℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.43 (m, 2H)；1.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；1.64–1.75 (m, 2H)；1.84–1.99 (m, 2H)；2.08 (s, 8H)；2.30 (s, 3H)；2.40 (s, 2H)；2.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；6.83 (dd, 1H, J = 1.0和3.5 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.5和5.1 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 1.0和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 33.6(2C)；34.4；38.1 (2C)；38.6 (br.)；41.7；42.6 (2C)；55.9；59.6；68.1 (br.)；74.8；132.2；124.9；126.1；143.3 (br).
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 234.2 (100 %)和[M+H]+: m/z = 279.3 (8 %), Rt = 0.2 min。
实施例编号20a
1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-丁-1-酮（实施例编号20a，极性非对映体）
将丁酰氯（69毫克，68微升，0.65毫摩尔）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（极性非对映体）（142毫克，0.54毫摩尔）和三乙胺（82毫克，0.81毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将1 M碳酸钾溶液（6毫升）添加到反应混合物中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。分离相，水相用二氯甲烷（2 x 10毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（180毫克）通过快速色谱法（18 g, 19 x 2 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。
实施例编号20a (极性非对映体)
产量：140 mg (78 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (ddt, 3H, J = 0.6；4.5和7.4 Hz)；1.33 –1.45(m, 2H)；1.57–1.78 (m, 6H)；1.84–2.03 (m, 2H)；2.09 (d, 3H, J = 0.7 Hz)；2.12 (s, 4H)；2.22 (dd, 3H, J = 6.7和14.5 Hz)；3.31 (s, 1H)；3.37 (s, 1H)；3.41–3.50 (m, 2H)；6.83–6.88 (m, 1H)；7.01–7.07 (m, 1H)；7.22–7.26 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.3；18.4；31.1；31.2；32.8；33.4；35.6；36.3；36.8；37.1；38.1；40.1；42.9；45.0；55.3；56.4；59.9；123.3；123.6；124.9；125.1；126.1；126.4；171.9；.172.0. 由于酰胺结构，一些C信号翻倍。
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 290.2 (100 %)和[M+H]+: m/z = 335.3 (90 %), Rt = 2.7 min。
实施例编号20b
1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（实施例编号20b，非极性非对映体）
将丁酰氯（63毫克，62微升，0.59毫摩尔）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（非极性非对映体）（130毫克，0.49毫摩尔）和三乙胺（75毫克，103微升，0.74毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将碳酸钾溶液（5毫升）添加到该混合物中并将该混合物搅拌15分钟。
分离相，水相随后用二氯甲烷（3 x 5毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（160毫克）借助快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。
实施例编号20b（非极性非对映异构体）
产量：116 mg (71 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz)；0.96 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz)；1.37–1.45 (m, 2H)；1.57–1.73 (m, 4H)；1.76 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；1.86 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；2.00–2.09 (m, 4H)；2.12 (s, 6H)；2.13–2.23 (m, 2H)；3.14 (s, 1H)；3.23 (s, 1H)；3.47 (t, 1H, J = 7.1 Hz)；3.52 (t, 1H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 0.5H, J = 0.8, 3.6 Hz)；6.86 (dd, 0.5H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.02 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz)；7.04 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz)；7.22 (dd, 0.5H, J = 0.8, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 0.5H, J = 1.1, 5.1 Hz) .
13C-NMR (CDCl3): 13.97；13.99；18.4；31.0；33.1；36.3；36.7, 38.07；38.09, 40.1；42.1；44.1；45.2；56.0；57.6；59.9；123.5；124.9；126.21, 126.26；171.8；171.9.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 290.2 (100 %)和[M+H]+ = 335.3 (50 %), Rt = 2.7 min。
实施例编号21
(3-丁基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号21，极性非对映体）
将丁醛（49毫克，61微升，0.68毫摩尔）和氰基硼氢化钠（147毫克，2.34毫摩尔）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（极性非对映体）（137毫克，0.52毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的浑浊溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在加入乙酸（0.52毫升）后，将该混合物在室温下搅拌另外2小时。该反应混合物随后用碳酸氢钠溶液（20毫升）稀释并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（157毫克）借助快速色谱法（16 g, 16 x 2.0 cm）用甲醇和0.5%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号21（极性非对映体）
产量：105 mg (63 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz)；1.27–1.53 (m, 8H)；1.64–1.74 (m, 2H)；1.85–1.99 (m, 2H)；2.10 (m, 8H)；2.33–2.40 (m, 2H)；2.42 (s, 2H)；2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；6.85 (td, 1H, J = 1.0和3.6 Hz)；7.02–7.05 (m, 1H)；7.21–7.24 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；20.9；31.0；33.8；34.5；38.2；40.8；54.0；56.8；59.7；65.6；123.2；124.9；126.1. 无法识别噻吩基-C信号（大约143 ppm）。
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 276.3 (100 %)和[M+H]+: m/z = 321.3 (16 %), Rt = 0.3 min。
实施例编号22
[3-(环戊基甲基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例编号22，极性非对映体）
将环戊基甲醛（92毫克，0.94毫摩尔）在甲醇（1毫升）和氰基硼氢化钠（204毫克，3.24毫摩尔）中的溶液添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（极性非对映体）（190毫克，0.72毫摩尔）在甲醇（6毫升）中的浑浊溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在加入乙酸（0.72毫升）后，将该混合物在室温下搅拌另外3小时。该反应混合物随后用碳酸氢钠溶液（30毫升）稀释并用二氯甲烷/2-丙醇（4:1, 2 x 30毫升）和二氯甲烷（30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（357毫克）借助快速色谱法（35 g, 22 x 2.5 cm）用甲醇和0.2%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号22（极性非对映体）
产量：179 mg (72 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.13–1.24 (m, 2H)；1.37 (ddd, 2H, J = 3.5；10.0和13.3 Hz)；1.44–1.63 (m, 6H)；1.64–1.81 (m, 4H)；1.84–2.03 (m, 3H)；2.10 (s, 8H)；2.31 (d, 2H, J = 7.3 Hz)；2.41 (s, 2H)；2.49 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.22 (dd, 1H, J = 1.1和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 25.2 (2C)；31.5 (2C)；33.7 (2C)；34.3 (2C)；37.7；38.2；39.1；41.0；54.3；59.7；62.5；65.6；123.2；124.9；126.1；143.2.
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 302.3 (100 %)和[M+H]+: m/z = 347.3 (30 %), Rt = 1.9 min。
实施例编号24a和实施例编号24b
步骤1: (4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亚环己基)-乙酸乙酯
在氩气下将叔丁醇钾（3.01克，26.9毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.02克，5.33毫升，26.9毫摩尔）在纯N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己酮（4.0克，17.9毫摩尔）在纯N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入冰-水（75克）中，该水性悬浮液用二乙醚（4 x 50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：5.20 g (99 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；2.03–2.12 (m, 2H)；2.13 (s, 6H)；2.15–2.27 (m, 2H)；2.90–3.09 (m, 4H)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.61 (s, 1H)；6.87 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.23 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 249.2 (90 %), Rt = 2.8 min。
步骤2: (4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基-环己基)-乙酸乙酯
将三水合四正丁基氟化铵（5.10克，19.5毫摩尔）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88.5毫摩尔）添加到(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亚环己基)-乙酸乙酯粗产物（5.20克，17.7毫摩尔）在四氢呋喃（120毫升）中的溶液中并将该混合物在70℃下搅拌3小时，然后在45℃下搅拌18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩。残留物借助快速色谱法（200克，20 x 4.0 cm）用环己烷/乙酸乙酯（1:9）提纯。
产量：4.9 g (78 %), 橙色油
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (m, 3H)；1.44–1.53 (m, 4H)；1.77–1.88 (m, 4H)；2.09 (s, 6H)；2.46和2.61 (2 s, 2H)；4.04–4.22 (m, 2H)；4.62和4.77 (s, 2H)；6.82–6.85 (m, 1H)；7.02–7.06 (m, 1H)；7.22–7.25 (m, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 355.2, Rt = 2.5 min。
这是大约1:1比率的非对映异构体混合物，其仍被大约15%离析物污染。
步骤3: 8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（实施例编号30，极性非对映体，实施例编号31，非极性非对映体）
将(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基环己基)-乙酸乙酯的非对映异构体混合物（4.90克，13.8毫摩尔）在乙醇（138毫升）中的溶液添加到铁粉（3.85克，69毫摩尔）和氯化铵（18.5克，345毫摩尔）在水（14毫升）中的混合物中并将该混合物在回流下加热5小时。然后过滤反应混合物，将饱和碳酸氢钠溶液（4毫升）添加到滤液中并将该混合物在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(10:1)和1%氨（32%在水中）分离。
产量：2.33 g (61 %), 大约1:1比率的非对映异构体混合物
该非对映异构体混合物通过反复中压色谱法（230 g, 3.6 x 46 cm）或快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）分离，所用柱材料是球形硅胶（PharmPrep 60 CC (40-63 μm)且所用洗脱剂是二氯甲烷/甲醇95:5和1%氨（32%在H2O中）。各样品与硅胶重量的比率为大约1:200。
实施例编号24a（极性非对映体）
熔点：215℃, 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.47–1.55 (m, 2H)；1.78–1.86 (m, 2H)；1.97–2.09 (m, 4H)；2.10 (s, 6H)；2.12 (s, 2H)；3.23 (s, 2H)；5.69 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.05 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.6；32.7, 38.1；38.8；43.1；53.0；59.3；123.4；124.9；126.3；142.6；177.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2 (100 %)和[M+H]+ = 279.2 (16 %), Rt = 1.3 min。
实施例编号24b（非极性非对映异构体）
熔点：213-222℃, 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (m, 2H)；1.76–1.84 (m, 2H)；1.93–2.12 (m, 4H)；2.09 (s, 6H)；2.26 (s, 2H)；3.08 (s, 2H)；5.78 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.7；32.8；38.1；38.9；42.5；53.6；59.5；123.4；124.8；124.9；126.3；142.7；177.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2 (100 %)和[M+H]+ = 279.2 (22 %), Rt = 1.4 min。
实施例编号25
二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（实施例编号25，非极性非对映体）
在用冰冷却的同时将8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（非极性非对映体）（270毫克，0.97毫摩尔）在纯四氢呋喃（15毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（184毫克，4.85毫摩尔）在纯四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中，并将该混合物在60℃下搅拌18小时。然后在用冰冷却的同时将水（755微升）、1 N氢氧化钠溶液（2.5毫升）和另外的水（2.5毫升）添加到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。该悬浮液经海砂过滤，残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（300毫克）借助快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1) + 1%氨（25%在H2O中）甲醇 + 1%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号25（非极性非对映异构体）
产量：182 mg (71 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.37 (ddd, 2H, J = 3.5, 10.1, 13.5 Hz)；1.57–1.65 (m, 4H)；1.89–1.99 (m, 2H)；2.06–2.15 (m, 3H)；2.10 (s, 6H)；2.57 (s, 2H)；2.93 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.22 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.9；33.8；38.2；38.4；42.4；46.6；59.4；59.9；123.2；125.0；126.1；143.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 220.2 (100 %)和[M+H]+ = 265.3 (48 %), Rt = 0.2 min。
实施例编号27
(8-苄基-3-丁基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（实施例编号27，极性非对映体）
将氰基硼氢化钠（177毫克，2.82毫摩尔）和丁醛（86毫克，106微升，1.19毫摩尔）添加到(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（极性非对映体）（162毫克，0.59毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在加入冰醋酸（600微升）后，将该混合物在室温下搅拌另外2小时。此后加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升），该溶液用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。该粗产物通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号27（极性非对映异构体）
产量：158 mg (93 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.06–1.16 (m, 2H)；1.22–1.34 (m, 4H)；1.38–1.47 (m, 2H)；1.60 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.64–1.74 (m, 4H)；2.21 (s, 2H)；2.29 (s, 6H)；2.35–2.41 (m, 2H)；2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.62 (s, 2H)；7.10–7.13 (m, 2H)；7.16–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 13.9；20.7；30.1；30.3；33.0；36.8；37.2；39.7；40.9；53.2；56.7；57.5；64.3；125.6；127.9；130.7；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 0.9 min。
实施例编号28
1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（实施例编号28，非极性非对映体）
将三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩尔）和丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩尔）添加到N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺（非极性非对映体）（160毫克，0.62毫摩尔） 在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌20小时。在加入二氯甲烷（20毫升）后，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（2 x 20毫升）洗涤，有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（205毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号28（非极性非对映异构体）
产量：106 mg (50 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90和0.95 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.28–1.39 (m, 2H)；1.56–1.70 (m, 4H)；1.80和1.89 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；1.96–2.04 (m, 2H)；2.05 (s, 6H)；2.09–2.23 (m, 4H)；3.08和3.17 (2 s, 2H)；3.45–3.55 (m, 2H)；7.26–7.41 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.96；14.0；18.4；30.4；30.5；31.10；31.11；34.3；36.3；36.7；38.0；40.3；42.3；44.1；45.2；56.4；58.0；60.7；126.7；127.4；127.5；127.6；127.7；136.5；171.8.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 2.7 min。
实施例编号29
1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（实施例编号29，极性非对映体）
将三乙胺（235毫克，322微升，2.3毫摩尔）和丁酰氯（164毫克，161微升，1.5毫摩尔）添加到N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺（极性非对映体）（200毫克，0.77毫摩尔）在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时。在加入二氯甲烷（20毫升）后，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（2 x 20毫升）洗涤，有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（260毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号29（极性非对映异构体）
产量：218 mg (86 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.23–1.35 (m, 2H)；1.52–1.74 (m, 8H)；2.02和2.04 (2 s, 6H)；2.18–2.26 (m, 3H)；2.23–2.41 (br s, 1H)；3.34和3.41 (2 s, 2H)；3.39–3.48 (m, 2H)；7.23–7.42 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.7；14.0；18.4；18.5；18.9；30.1；30.9；31.2；31.5；36.4；36.9；37.8；38.0；38.1；40.3；42.3；43.9；45.0；55.1；56.4；60.8；126.5；126.7；127.6；127.63；127.67；127.7；171.9；172.0.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 2.8 min。
实施例编号30
步骤1: 8-氰甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在充分加热的烧瓶中在-78℃下在氩气下将正丁基锂在正己烷中的2.5 M溶液（11毫升，27.5毫摩尔）逐滴添加到二异丙基胺（2.78克，3.92毫升，27.5毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌15分钟，然后再冷却至-78℃，并经20分钟逐滴加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（5.36克，25毫摩尔）在四氢呋喃（7.5毫升）中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后逐滴缓慢加入溴乙腈（3.58克，1.99毫升，30毫摩尔）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，1.60克，1.5毫升，12.5毫摩尔）在四氢呋喃（7.5毫升）中的溶液。该反应溶液随后经大约3小时温热至室温并在室温下搅拌另外20小时。此后将0.5 N盐酸（19毫升）添加到反应混合物中并分离相。水相用二乙醚（3 x 50毫升）萃取。合并的有机相用碳酸氢钠溶液（2 x 100毫升）和氯化钠溶液（4 x 100毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（5.5克）通过快速色谱法用乙酸乙酯/环己烷(1:2)提纯（250 g, 27 x 5.4 cm）。
产量：3.60 g (57 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.62–1.76 (m, 6H)；2.17–2.29 (m, 2H)；2.57 (s, 2H)；3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz)；4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz)。
步骤2: 1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
将硼氢化钠（2.68克，71毫摩尔）在0℃下在氩气下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（3.6克，14.2毫摩尔）和氯化钴(II)（922毫克，7.1毫摩尔）在四氢呋喃（50毫升）和水（25毫升）中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2天。然后将25%浓度的氨溶液（2.5毫升）添加到反应混合物中并将形成的混合物过滤。过滤器上的残留物用四氢呋喃/水（2:1）洗涤。将滤液在真空中浓缩，水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取。合并的有机萃取物用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：2.50 g (83 %), 白色固体，其仍含有大约15%的离析物。
1H-NMR (CDCl3): 1.49–1.64 (m, 5H)；1.82 –1.91(m, 2H)；1.96 –2.04(m, 2H)；2.03–2.08 (m, 2H)；3.29–3.34 (m, 2H)；3.95 (s, 4H)；5.51 (br s, 1H)。
步骤3: 3-氮杂螺[4.5]癸烷-4.8-二酮
将5%浓度的硫酸水溶液（60毫升）添加到1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（3.48克，16.5毫摩尔）在丙酮（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1天。将1 M碳酸钾溶液（60毫升）添加到反应混合物中并将该混合物在真空中浓缩。所得水溶液用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：2.72 g (98 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H)；2.08–2.21 (m, 4H)；2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2和15.0 Hz)；2.70 (td, 2H, J = 6.3和14.8 Hz)；3.41 (dt, 2H, J = 0.8和7.1 Hz)；3.72 (s, 1H)。
步骤4: 二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
将4 N盐酸（1.97毫升，7.86毫摩尔），然后3-氮杂螺[4.5]癸烷-4.8-二酮（1.09毫克，6.55毫摩尔）在甲醇（12毫升）中的溶液添加到40%浓度的二甲胺水溶液（3.3毫升，26.2毫摩尔）中，冷却至0℃，并加入甲醇（1.5毫升）。将氰化钾（853毫克，13.1毫摩尔）添加到这一混合物中并将该混合物在室温下搅拌20小时。在加入水（30毫升）后，该溶液用二乙醚（3 x 30毫升）萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，由此分离出产物（390毫克）。该水溶液随后用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，由此获得820毫克产物。
产量：1.21 g (83 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H)；1.76–2.09 (m, 5H)；2.18–2.31 (m, 2H)；2.33和2.35 (2s, 6H)；3.28–3.35 (m, 2H)；6.50和6.60 (2s, 1H). 这是大约2:1比率的非对映异构体混合物。
步骤5: 8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号42，极性非对映体）
将镁（292毫克，12毫摩尔）和碘晶体在安全装置中在氩气下加热直至释放碘气体。在10分钟后，加入纯二乙醚（20毫升）和另外的碘晶体。将该混合物加热至沸点，然后缓慢逐滴加入2-溴-5-甲基噻吩（2.12克，1.35毫升，12毫摩尔）在纯二乙醚（20毫升）中的溶液以使该溶液继续沸腾。在添加完成后，将该混合物在回流下加热另外30分钟，然后将该溶液冷却至0℃。
将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.06克，4.8毫摩尔）在纯四氢呋喃（50毫升）中的溶液在氩气下逐滴缓慢添加到该冰冷溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌整夜。在加入饱和氯化铵溶液（50毫升）后，在真空中除去四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。为了释放，借助快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提纯160毫克粗产物（1.56克），由此获得139毫克纯目标化合物。其为极性非对映异构体。剩余部分进一步作为粗产物反应。
实施例编号30（极性非对映异构体）
产量：1.56 g (粗产物)
熔点：173-176℃
1H-NMR (CDCl3): 1.27–1.33 (m, 2H)；1.66 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H)；2.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H)；2.11 (s, 6H)；2.18 (dt, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H)；2.36–2.43 (m, 2H)；2.46 (s, 3H)；3.27–3.31 (m, 2H)；6.21 (br s, 1H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.65–6.67 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；28.0；31.8；32.6；37.9；38.7；43.3；58.5；123.6；124.7；137.2；143.1；182.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.2, Rt = 2.5 min。
实施例编号31
二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺（实施例编号31，极性非对映体）
在充分加热的装置中，在用冰冷却的同时，将8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（极性非对映体）（1.40克，4.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（456毫克，12毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在用冰冷却的同时将水（857微升）、1 N氢氧化钠溶液（2.1毫升）和另外的水（2.1毫升）添加到反应溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。经海砂过滤该混合物，残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。为了释放，借助快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1) 甲醇 + 1%氨（25%在水中）提纯160毫克粗产物（1.18克），由此获得80毫克仍含有极少杂质的目标化合物。
实施例编号31（极性非对映异构体）
产量：1.18 g (粗产物), 黄色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.37–1.41 (m, 2H)；1.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；1.57–1.65 (m, 2H)；1.85–1.91 (m, 2H)；2.00–2.16 (m, 2H, 重叠)；2.11 (s, 6H)；2.47 (s, 3H)；2.75 (s, 2H)；2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.67–6.68 (m, 1H). 无法识别NH质子。
13C-NMR (CDCl3): 15.3；32.9；33.6；38.2；42.4；46.1；57.9；59.9；64.2；124.3；124.9；137.6；140.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2, Rt = 0.7 min。
实施例编号32
1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（实施例编号32，极性非对映体）
将丁酰氯（91毫克，90微升，0.86毫摩尔）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（极性非对映体）（200毫克，0.72毫摩尔）和三乙胺（110毫克，152微升，1.1毫摩尔）在纯二氯甲烷（10毫升）中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物然后用1 M碳酸钾溶液调节至pH 9-10并搅拌15分钟。分离相，水相用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（230毫克）通过在球形硅胶上的快速色谱法（PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提纯。
实施例编号32（极性非对映异构体）
产量：153 mg (63 %), 无色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 0.94–0.98 (m, 3H)；1.35–1.46 (m, 2H)；1.58–1.71 (m, 6H)；1.81–1.95 (m, 2H)；2.10 (s, 2H)；2.13 (s, 4H)；2.19 (m, 4H)；2.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H)；2.47 (d, J = 1.0 Hz, 2H)；3.30 (s, 1.3H)；3.36 (s, 0.7H)；3.42–3.49 (m, 2H)；6.61 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 0.7H)；6.66 (dd, J = 3.4；1.1 Hz, 0.3H)；6.69 (dd, J = 3.4；1.1 Hz, 0.7H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；15.3；18.3；18.5；31.2；31.3；32.6；33.3；36.3；36.3；36.9；37.3；38.1；40.1；42.0；43.9；45.0；55.2；56.2；60.1；60.4；124.3, 124.6, 124.9；125.2；137.7, 138.0；171.8；171.9.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+= 304.3, Rt 3.0 min。
实施例编号33
3-丁基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号33，非极性非对映体）
将8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）（200毫克，0.72毫摩尔）和叔丁醇钾（92毫克，0.82毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入碘丁烷（151毫克，94微升，0.82毫摩尔）并在室温下进行搅拌另外18小时。该反应混合物随后用乙酸乙酯（50毫升）稀释并用水（3 x 10毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（190毫克）借助快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5) + 1%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号33（非极性非对映异构体）
产量：130 mg (54 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.22–1.33 (m, 2H)；1.39–1.50 (m, 4H)；1.70–1.79 (m, 2H)；1.92–2.08 (m, 4H)；2.10 (s, 6H)；2.32 (s, 2H)；3.04 (s, 2H)；3.22 (t, 2H, J = 7.3 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 13.7；20.0；29.3；32.7；32.9；35.6；38.1；42.0；43.8；58.6；59.5；123.4；124.9；126.2；142.8；173.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 290.3 (100 %)和[M+H]+ = 335.3 (33 %), Rt = 2.9 min。
实施例编号34
8-(二甲基氨基)-3-甲基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号34，非极性非对映体）
向8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）（200毫克，0.72毫摩尔）和叔丁醇钾（92毫克，0.82毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入碘甲烷（116毫克，51微升，0.82毫摩尔）并在室温下进行搅拌另外5小时。由于该反应不完全，再加入叔丁醇钾（40毫克，0.36毫摩尔）和碘甲烷（58毫克，25微升，0.41毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌另外18小时。该反应混合物随后用乙酸乙酯（50毫升）稀释并用水（3 x 10毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物借助快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5) + 1%氨（25%在H2O中）提纯。
实施例编号34（非极性非对映异构体）
产量：124 mg (59 %), 白色固体
熔点：88-94℃
1H-NMR (CDCl3): 1.40–1.49 (m, 2H)；1.68–1.78 (m, 2H)；1.90–2.07 (m, 4H)；2.08 (s, 6H)；2.29 (s, 2H)；2.77 (s, 3H)；3.04 (s, 2H)；6.82 (dd, 1H, J = 0.9, 3.4 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.0 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 0.8, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 29.5；32.6；32.9；35.3；38.1；43.4；59.4；61.0；123.4；124.9；126.2；142.7；173.7.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.2 (100 %)和[M+H]+ = 293.3 (50 %), Rt = 2.2 min。
实施例编号35
[3-丁基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例编号35，极性非对映体）
将丁醛（61毫克，75微升，0.84毫摩尔）、乙酸（650微升）和氰基硼氢化钠（184毫克，2.9毫摩尔）相继添加到二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺（极性非对映体）（180毫克，0.65毫摩尔）在纯甲醇（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将饱和碳酸氢钾溶液（30毫升）添加到反应混合物中，该混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（186毫克）通过在球形硅胶上的快速色谱法（PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm）用含有1%氨（25%在H2O中）的甲醇提纯。
实施例编号35（极性非对映异构体）
产量：106 mg (49 %), 无色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；1.27–1.52 (m, 8H)；1.62-1.69 (m, 2H)；1.78–1.93 (m, 2H)；2.02–2.05 (m, 2H)；2.11 (s, 6H)；2.34–2.38 (m, 2H)；2.41 (s, 2H)；2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H)；2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H)；6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.67 (qd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；15.3；20.9；31.1；33.6；34.6；38.2；40.8, 54.0；56.8；59.8: 65.6；124.3；124.9；137.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 335.2, Rt = 1.6 min。
实施例编号41
1-[8-二甲基氨基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2-甲氧基乙酮
在氩气下将二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺（实施例编号31）（0.28克，1.00毫摩尔）和三乙胺（0.33毫升，2.40毫摩尔）溶解在纯THF（5毫升）中，加入甲氧基乙酰氯（0.11毫升，0.13克，1.20毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌1天。为了后处理，将反应混合物在真空中浓缩至干，将残留物置于二氯甲烷中，该混合物用饱和NaHCO3溶液（2x 25毫升）和水（2x 25毫升）洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残留物借助PuriFlash 430和Interchim柱15 μm x 25 g用氯仿/甲醇（100:0 0:100）提纯。
产量：120 mg (34 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.34-1.41 (2 H, m)；1.53-1.68 (4 H, m)；1.94 (2 H, m)；2.10 (2 H, s)；2.17 (6 H, s)；2.44 (3 H, m)；3.27 (1 H, s)；3.36-3.41 (4 H, m)；3.47 (2 H, t)；3.97 (2 H, d)；6.64 (2 H, m)。
步骤2: [3-(2-甲氧基乙基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例编号58, 极性非对映体）
在氩气下将LiAlH4（26毫克，0.68毫摩尔）添加到1-[8-二甲基氨基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2-甲氧基乙酮（0.12克，0.34毫摩尔）在纯THF（5毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌1小时。为了后处理，该反应混合物在0℃下用几滴水水解。然后将该悬浮液搅拌1小时。该溶液经海砂熔块过滤，用THF和二氯甲烷冲洗该砂，合并的溶液在真空中浓缩。
实施例编号41（极性非对映异构体）
产量：62 mg (54 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m)；1.50 (2 H, t)；1.66 (2 H, m)；1.81 (2 H, bs)；2.05 (1 H, m)；2.09 (6 H, s)；2.45 (5 H, s)；2.54 (2 H, t)；2.60 (2 H, t)；3.33 (3 H, s)；3.46 (2 H, t)；6.60 (1 H, m)；6.65 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 337.2, Rt = 1.1 min。
实施例编号48
2-环丙基-1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（实施例编号48, 极性非对映体）
将羰基二咪唑（365毫克，2.25毫摩尔）添加到环丙基乙酸（180毫克，174微升，1.8毫摩尔）在纯四氢呋喃（20毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌2小时（释放CO2）。将二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺（实施例编号18）（397毫克，1.5毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液添加到该溶液中并将该混合物在回流下搅拌2小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液用水（3 x 20毫升）萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物借助快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。
实施例编号48（极性非对映异构体）
产量：280 mg (54 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 0.12–0.19 (2 H, m)；0.55 (2 H, ddd, J = 8.1, 5.8和4.6 Hz)；1.03–1.14 (1 H, m)；1.34–1.45 (2 H, m)；1.58–1.63 (1.4 H, m)；1.64–1.72 (3 H, m)；1.85–2.03 (2.6 H, m)；2.09 (3 H, s)；2.13 (3 H, br s)；2.17–2.20 (3 H, m)；3.29 (1.2 H, s), 3.38 (0.8 H, s)；3.41 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz)；3.49 (1.2 H, t, J = 7.3 Hz)；6.85 (0.4 H, dd, J = 3.6和1.1 Hz)；6.86–6.88 (0.6 H, m)；7.03 (0.4 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.06 (0.6 H, dd, J = 5.1和3.6 Hz)；7.23 (0.4 H, dd, J = 5.1和1.1 Hz)；7.24–7.28 (0.6 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.4；4.4；6.8；6.9；31.1；31.2；32.8；33.0；33.3；35.6；37.2；38.0；38.1；39.5；39.9；40.0；42.0；43.9；45.0；55.3；56.4；60.0；123.4；123.8；124.9；125.4；126.1；126.4；143.5；171.4；171.5.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 302.3 (100 %)和 [M+H]+ = 347.3 (50 %), Rt = 2.8 min。
实施例编号92
8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号92，非对映异构体）
在0℃下将环己基甲基溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液（63.2毫升，31.6毫摩尔）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2克，9.03毫摩尔）在无水四氢呋喃（75毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后在用冰冷却的同时将饱和氯化铵溶液（90毫升）添加到该混合物中。分离相，水相用乙酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（2.4克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号92（非对映异构体）
产量：1.20 g (46 %), 白色固体
熔点：190-193℃
1H-NMR (CDCl3): 0.88–1.00 (2 H, m)；1.06–1.27 (8 H, m)；1.32 (2 H, dt, J = 14.1和3.4 Hz)；1.54–1.74 (7 H, m)；2.03 (2 H, t, J = 7.0 Hz)；2.08 (2 H, dt, J = 13.2和3.2 Hz)；2.16 (6 H, s)；3.26–3.31 (2 H, m)；6.04 (1 H, br s).
13C-NMR (CDCl3): 26.2；26.7；27.0；28.9；32.0；32.9；33.5；36.0；36.9；37.7；38.1；38.8；43.8；56.4；183.5.
分离出仅一种非对映异构体。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 293.2, 低UV活性。
实施例编号93
步骤1: (8-环己基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺
在用冰冷却的同时将8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号158，非对映异构体）（1.05克，3.59毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（683毫克，18毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌18小时，然后在用冰冷却的同时逐滴加入水（700微升）、1 N氢氧化钠溶液（1.4毫升）和另外的水（1.4毫升）。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，此后经硫酸钠过滤。过滤器上的残留物用四氢呋喃洗涤并将滤液在真空中浓缩。
产量：884 mg (99 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.89–1.01 (2 H, m)；1.06–1.45 (9 H, m)；1.50–1.74 (10 H, m)；1.80–1.90 (2 H, m)；2.17 (6 H, s)；2.64 (2 H, s)；2.94 (2 H, t, J = 7.1 Hz). 无法识别NH质子。
步骤2: 1-[8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（实施例编号159，非对映体）
将丁酰氯（193毫克，190微升，1.80毫摩尔）添加到(8-环己基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺（420毫克，1.5毫摩尔）和三乙胺（230毫克，315微升，2.26毫摩尔）在无水二氯甲烷（15毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将25%浓度的碳酸钾溶液（15毫升）添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。分离相，水相用二氯甲烷（3 x 5毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（515毫克）通过快速色谱法（38 g, 20 x 2.8 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号93（非对映异构体）
产量：448 mg (85 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88–1.01 (5 H, m)；1.05–1.46 (10 H, m)；1.52–1.91 (13 H, m)；2.157和2.164 (6 H, 2 s)；2.12–2.25 (2 H, m)；3.17 (1.2 H, s)；3.25 (0.8 H, s)；3.46 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz)；(1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.4；18.5；26.2；26.5；28.7；29.2；29.8；30.3；33.1；33.2；35.9；36.1；36.2；36.8；37.1；37.7；37.9；40.3；42.0；44.3；45.2；57.1；57.2；59.5；171.77；171.84.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 349.3, 低UV活性。
实施例编号95
步骤1: 8-环戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在氩气气氛下在0℃下将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.96克，8.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到环戊基甲基碘化镁的溶液（大约32毫摩尔）中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在用冰冷却的同时加入饱和氯化铵溶液（80毫升）。分离相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（1.88克）通过快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
产量：519 mg (21 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 0.98–1.10 (2 H, m)；1.10–1.17 (2 H, m)；1.30–1.40 (4 H, m)；1.42–1.84 (9 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.17 (6 H, s)；3.28 (2 H, dd, J = 13.9和0.8 Hz)；6.51 (1 H, s).
13C-NMR (CDCl3): 25.2；27.2；29.1；32.2；35.3；36.1；36.9；38.9；43.8；56.2；183.3。
步骤2: (8-环戊基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺
在用冰冷却的同时将8-环戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（539毫克，1.93毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（368毫克，9.7毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌18小时，此后在用冰冷却的同时逐滴加入水（377微升）、1 N氢氧化钠溶液（754微升）和另外的水（754微升）。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后经硫酸钠过滤，过滤器上的残留物用四氢呋喃洗涤，并将滤液在真空中浓缩。
产量：463 mg (90 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.00–1.12 (2 H, m)；1.17–1.27 (2 H, m)；1.31–1.95 (17 H, m)；2.18 (6 H, s)；2.64 (2 H, s)；2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz). 无法识别NH信号。
13C-NMR (CDCl3): 25.0；29.8；31.8；35.1；36.0；36.7；37.2；37.4；42.6；46.6；56.9；60.7。
步骤3
[3-丁基-8-(环戊基甲基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例编号164，非对映体）
将丁酰氯（114毫克，112微升，1.07毫摩尔）添加到(8-环戊基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺（237毫克，0.89毫摩尔）和三乙胺（136毫克，187微升，1.34毫摩尔）在无水二氯甲烷（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。将25%浓度的碳酸钾溶液（9毫升）添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。分离相，水相用二氯甲烷（2 x 15毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（307毫克）通过快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号95（非对映异构体）
产量：206 mg (68 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.94 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz)；0.95 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz)；1.00–1.14 (2 H, m)；1.20–1.30 (2 H, m)；1.32–1.84 (20 H, m)；2.10–2.24 (7 H, m)；3.17 (1 H, s)；3.25 (1 H, s)；3.45 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；3.50 (1 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.4；25.1；28.8；29.5；29.8；30.2；33.0；35.0；35.1；35.2；35.5；35.7；36.1；36.2；36.5；36.8；36.9；37.0；37.2；40.3；42.2；44.3；45.3；56.7；56.8；57.1；59.5；171.76；171.84.
NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 335.3, 低UV活性。
实施例编号106和实施例编号107
步骤1: 10-丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
将叔丁醇钾（3.19克，28.4毫摩尔）添加到物质D（方程1）（5.0克，23.7毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液中，由此沉淀出沉淀物，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将正丁基碘（5.23克，3.23毫升，28.4毫摩尔）添加到该悬浮液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于乙酸乙酯（100毫升）中，该溶液用水（3 x 40毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：5.30 g (84 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.22–1.34 (2 H, m)；1.42–1.50 (4 H, m)；1.53–1.62 (2 H, m)；1.81–1.88 (2 H, m)；1.91 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；1.93–2.02 (2 H, m)；3.26 (4 H, t, J = 7.0 Hz)；3.92–3.95 (4 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 268.3, Rt = 3.3 min。
步骤2: 10-丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷
在用冰冷却的同时将10-丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（5.22克，19.5毫摩尔）在纯四氢呋喃（40毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（2.95克，77.8毫摩尔）在纯四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，并将该混合物在50℃下搅拌66小时。然后在用冰冷却的同时将水（2.95毫升）、15%浓度的氢氧化钠溶液（2.95毫升）和另外的水（8.85毫升）小心添加到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。该悬浮液经海砂过滤，残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：4.83 g (98 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.26–1.36 (2 H, m)；1.40–1.49 (2 H, m)；1.55–1.66 (10 H, m)；2.33–2.38 (4 H, m)；2.53 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；3.92 (4 H, s).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 254.4, Rt = 2.0 min。
步骤3: 2-丁基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮
将10-丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷（4.83克，19.1毫摩尔）在5%浓度硫酸（50毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后用二乙醚（3 x 20毫升）洗涤以除去存在的中性物质。用4 N氢氧化钠溶液使水相呈碱性（pH ~9）并用二氯甲烷（4 x 30毫升）萃取。该碱性萃取的合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：3.54 g (89 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 6.9 Hz)；1.34 (2 H, qd, J = 14.3和7.2 Hz)；1.43–1.52 (2 H, m)；1.76 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；1.87 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；2.31–2.38 (4 H, m)；2.39–2.44 (2 H, m)；2.49 (2 H, s)；2.62 (2 H, t, J = 6.9 Hz)。
步骤4: 2-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
将4 N盐酸（4.23毫升），然后2-丁基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮的粗产物（3.54克，16.9毫摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液添加到40%浓度的二甲胺水溶液（10.4毫升，75.3毫摩尔）中，冷却至0℃，并加入甲醇（4.7毫升）。将氰化钾（2.67克，40毫摩尔）添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将水（75毫升）添加到反应溶液中，该混合物用二氯甲烷（6 x 15毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：4.27 g (96 %), 黄色油
此为非对映异构体混合物。
1H-NMR (CDCl3): 存在所有特征信号。
步骤5: [2-丁基-8-(亚氨基苯基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺
将1.8 M苯基锂在二正丁基醚中的溶液（4.2毫升，7.6毫摩尔）在0℃下在氩气下逐滴添加到2-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.0克，3.8毫摩尔）在纯四氢呋喃（40毫升）中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌3小时。然后加入水（10毫升）和氯化钠溶液（10毫升），分离相，水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：1.59 g (> 100 %, 粗产物)
该粗产物不经预先提纯即进一步反应。
1H-NMR(DMSO-d6): 存在所有特征信号（两种非对映异构体）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 342.3, Rt = 0.6 min。
步骤6: [3-丁基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-苯基甲酮（实施例编号180，极性非对映体和实施例编号181，非极性非对映体）
将[2-丁基-8-(亚氨基苯基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺的粗产物（1.57克，最多3.8毫摩尔）在四氢呋喃/水（1:1, ~20毫升）中的溶液用甲酸（5毫升）酸化并在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩四氢呋喃，该水性残留物用乙酸乙酯（3 x 10毫升）萃取。用1 N氢氧化钠溶液使合并的酸性水性萃取物呈碱性并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。该碱性萃取的合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物借助快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用氯仿/甲醇(95:5)和1 %乙酸提纯。为了获得特定产物批次的游离碱，各级分在真空中浓缩，将残留物置于1 M碳酸钾溶液中，该悬浮液用二氯甲烷（3 x 10毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例编号106（极性非对映异构体）
产量：250 mg (19 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.24–1.37 (4 H, m)；1.39–1.54 (4 H, m)；1.62–1.71 (4 H, m)；2.03–2.09 (2 H, m)；2.26 (2 H, s)；2.31 (6 H, s)；2.32–2.37 (2 H, m)；2.57 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；7.33–7.39 (2 H, m)；7.43–7.49 (1 H, m)；8.21–8.25 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.2 min。
实施例编号107（非极性非对映异构体）
产量：170 mg (13 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.27–1.38 (4 H, m)；1.46–1.65 (8 H, m)；2.06–2.12 (2 H, m)；2.32 (6 H, s)；2.47–2.52 (2 H, m)；2.55 (s, 2 H)；2.63 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；7.34–7.39 (2 H, m)；7.44–7.49 (1 H, m)；8.20–8.24 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.2 min。
实施例编号117
8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号117，非对映体）
将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.76克，7.9毫摩尔）在纯四氢呋喃（75毫升）中的悬浮液在氩气下缓慢地逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化镁在四氢呋喃中的0.5 M悬浮液（5.29克，48毫升，23.9毫摩尔）中，形成清澈溶液。该溶液随后在50℃下搅拌整夜。在加入饱和氯化铵溶液（100毫升）后，在真空中除去四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.45克）借助快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇(97:3)提纯。
实施例编号117（非对映异构体）
产量：1.47 g (59 %), 黄色固体.
熔点：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m)；1.61–1.68 (2 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.12 (6 H, s)；2.17 (2 H, dt, J = 13.1和3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m)；3.28–3.32 (2 H, m)；5.90 (1 H, br s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9；31.5；32.7；37.9；38.7；43.1；58.9；123.1；125.2, 127.4；144.4；182.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 268.2, Rt = 2.6 min。
实施例编号152
8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号152, 极性非对映体）
将三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（极性非对映异构体）（900毫克，2.3毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（30毫升）添加到残留物中，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（622毫克）通过快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(14:1)和0.5 %氨（25%在水中）提纯。
实施例编号152（极性非对映异构体）
产量：502 mg (75 %), 白色固体
熔点：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m)；1.72–1.80 (2 H, m)；1.85–2.10 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.25 (2 H, s)；2.45 (3 H, d, J = 1.0 Hz)；3.07 (2 H, s)；5.72 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz)；6.66–6.69 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；32.6；32.8；38.2；38.9；42.3；53.7；59.7；124.5；125.0；137.9；177.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.3 (100 %)和 [M+H]+ = 293.3 (10 %), Rt = 2.2 min。
实施例编号153
8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号153，非极性非对映体）
将三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（实施例编号251, 非极性非对映异构体）（820毫克，2.09毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（30毫升）添加到残留物中，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（530毫克）通过快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号153（非极性非对映异构体）
产量：425 mg (70 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.56 (2 H, m)；1.74–1.84 (2 H, m)；1.86–2.09 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.115 (2 H, s)；2.47 (3 H, d, J = 1.1 Hz)；3.22 (2 H, s)；5.78 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz)；6.67–6.69 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；32.6；38.1；38.8；43.2；52.7；59.4；124.5；124.9；137.9；140.0；177.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 293.3, Rt = 2.2 min。
实施例编号162
步骤1: 8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液逐滴添加到苯基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩尔）中，在氩气下冷却至0℃，然后将该混合物在室温下搅拌18小时。在加入饱和氯化铵溶液（15毫升）后，分离相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：601 mg (92 %), 白色固体(粗产物)
非对映异构体混合物: 极性:非极性比率= 1 : 2.
借助1H-NMR谱中在3.27（极性非对映异构体）和3.02 ppm（非极性非对映异构体）的HN-CH2基团的单重峰测定非对映异构体比率。
步骤2: 8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
将二碳酸二-叔丁酯（4.05克，18.6毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩尔）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩尔）在无水乙腈（300毫升）和无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3天。由于该反应不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩尔）在无水乙腈（10毫升）中的溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时并在室温下搅拌18小时。然后在真空中除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3 x 50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（7.00克）通过快速色谱法（400 g, 20 x 7.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提纯。
非极性非对映异构体
产量：1.40 g (22 %), 白色固体
熔点：174-176℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.72–1.82 (2 H, m)；1.96–2.03 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.10–2.24 (2 H, m)；2.25 (2 H, s)；3.61 (2 H, s)；7.26–7.31 (3 H, m)；7.36–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 28.1；30.0；32.2；34.3；38.0；45.8；56.6；60.1；82.8；126.8；127.4；127.8；150.1；173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.4, Rt = 2.6 min。
极性非对映异构体
产量：1.26 g (20 %), 白色固体
熔点：176-181℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m)；1.48 (9 H, s)；1.68–1.77 (2 H, m)；1.90–2.03 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.15–2.30 (2 H, m)；2.48 (2 H, s)；3.36 (2 H, s)；7.28–7.32 (3 H, m)；7.36–7.42 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 28.0；29.8；32.3；34.5；38.0；44.9；57.6；60.3；60.5；82.7；126.8；127.5；127.8；136.2；150.1；173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.4, Rt = 3.0 min。
步骤3: 8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映体）
将三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非极性非对映异构体）（1.46克，3.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：1.03 g (96 %), 白色固体
熔点：> 260℃
1H-NMR (CDCl3): 1.37–1.46 (2 H, m)；1.76–1.84 (2 H, m)；1.90–2.02 (2 H, br s)；2.04 (6 H, s)；2.06 (2 H, s)；2.15–2.27 (2 H, br s)；3.27 (2 H, s)；5.60 (1 H, s)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.36–7.42 (2 H, m)。
步骤4: 8-(二甲基氨基)-3-甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号162, 非极性非对映体）
将叔丁醇钾（74毫克，0.66毫摩尔）添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映体）（150毫克，0.55毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）和无水N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的悬浮液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷（94毫克，41微升，0.66毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后在真空中浓缩该溶液。在加入乙酸乙酯（50毫升）后，该混合物用水（3 x 20毫升）洗涤。有机相随后用5%浓度甲酸（3 x 20毫升）萃取。合并的水性酸性相用5 N氢氧化钠溶液调节至pH 10并用乙酸乙酯（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例编号162（非极性非对映异构体）
产量：120 mg (76 %), 白色固体
熔点：145-148℃
1H-NMR (CDCl3): 1.33–1.42 (2 H, m)；1.70–1.78 (2 H, m)；1.85–2.02 (2 H, m)；2.03 (6 H, s)；2.12 (2 H, s)；2.13–2.25 (2 H, m)；2.83 (3 H, s)；3.34 (2 H, s)；7.24–7.31 (3 H, m)；7.35–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.7；30.2；33.1；35.5；38.0；44.2；60.1；60.5；126.7；127.4；127.7；173.8.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.4, Rt = 1.3 min。
实施例编号186
步骤1: 2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将真空干燥的粉状氢氧化钠（106毫克，2.64毫摩尔）在纯二甲亚砜（5毫升）中的悬浮液在室温下搅拌40分钟。然后将8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（实施例编号152, 步骤3，非极性非对映体）（180毫克，0.66毫摩尔）添加到其中，然后加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（272毫克，0.73毫摩尔）在二甲亚砜（2毫升）中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后再加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（136毫克，0.37毫摩尔）在二甲亚砜（2毫升）中的溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将水（100毫升）添加到该混合物中，该混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物反复置于甲苯中（3 x 10毫升）并且该混合物每次再在真空中浓缩。
该粗产物（420毫克，> 100 %）不经预先提纯即进一步反应。
步骤2: 8-二甲基氨基-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（实施例编号186，非极性非对映体）
将2 N盐酸（7.5毫升）添加到2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映体）的粗产物（420毫克，最多0.66毫摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。用1 M碳酸钾溶液使反应混合物呈碱性并在真空中除去甲醇。该水性残留物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物借助快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)提纯。
实施例编号186（非极性非对映异构体）
产量：105 mg (44 %), 白色固体
熔点：114-119℃
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6 H, s)；1.30–1.41 (2 H, m)；1.63–1.68 (2 H, m)；1.69–1.79 (2 H, m)；1.91–2.03 (2 H, m)；2.02 (6 H, s)；2.12 (2 H, s)；2.13–2.24 (4 H, m)；2.28–2.45 (1 H, br s)；3.27 (2 H, s)；3.37–3.42 (2 H, m)；7.25–7.30 (3 H, m)；7.35–7.40 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.6；30.2；32.8；35.8；38.0；38.8；40.1；44.5；58.3；60.1；69.5；126.7；127.4；127.7；136.4；174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 314.3 (82 %)和[M+H]+ = 359.3 (100 %), Rt = 2.3 min。
实施例编号187
步骤1: 2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将真空干燥的粉状氢氧化钠（106毫克，2.64毫摩尔）在纯二甲亚砜（5毫升）中的悬浮液在室温下搅拌40分钟。然后将8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（180毫克，0.66毫摩尔）添加到其中，并加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（272毫克，0.73毫摩尔）在二甲亚砜（2毫升）中的溶液。在室温下2小时后，再加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（136毫克，0.37毫摩尔）在二甲亚砜（2毫升）中的溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将水（100毫升）添加到该混合物中，该混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物反复置于甲苯中（3 x 10毫升）并且该混合物每次再在真空中浓缩。
该粗产物（450毫克，> 100 %）不经预先提纯即进一步反应。
步骤2: 8-二甲基氨基-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（实施例编号187，极性非对映体）
将2 N盐酸（7.5毫升）添加到2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映体）的粗产物（450毫克，最多0.66毫摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后用1 M碳酸钾溶液使反应混合物呈碱性并在真空中除去甲醇。该水性残留物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物借助快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)提纯。通过这一程序获得的产物批次（150毫克）含有3-甲基-1,3-丁二醇作为杂质并再借助快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)提纯。
实施例编号187（极性非对映异构体）
产量：120 mg (51 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.21 (6 H, s)；1.32–1.40 (2 H, m)；1.56–1.61 (2 H, m)；1.67–1.74 (2 H, m)；1.88–2.00 (2 H, m)；2.02 (6 H, s)；2.15–2.29 (2 H, m)；2.34 (2 H, s)；3.02 (2 H, s)；3.31–3.36 (2 H, m)；7.24–7.30 (3 H, m)；7.35–7.40 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.5；30.0；33.0；35.9；38.0；38.6；40.0；43.6；59.2；60.7；69.5；126.7；127.6；127.8；136.2；174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 314.3 (100 %)和 [M+H]+ = 359.4 (55 %), Rt = 2.6 min。
实施例编号213
步骤1: 3-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯
将乙酸甲酯（2.00克，2.16毫升，24毫摩尔）添加到实施例编号21（320毫克，1.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的溶液中并将该混合物在150℃下搅拌3天。该反应混合物随后在真空中浓缩，残留物（365毫克）通过快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提纯。
产量：274 mg (65 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.33–1.41 (2 H, m)；1.51 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；1.65–1.74 (2 H, m)；1.87–2.00 (2 H, m)；2.10 (8 H, s)；2.44 (2 H, s)；2.47–2.56 (4 H, m)；2.70–2.75 (2 H, m)；3.68 (3 H, s)；6.85 (1 H, d, J = 3.0 Hz)；7.03 (1 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.23 (1 H, br d, J = 4.8 Hz)。
步骤2: 1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-乙基戊-3-醇（实施例编号213，极性非对映体）
在氩气下将四异丙醇钛（45毫克，48微升，0.16毫摩尔）添加到3-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯（274毫克，0.78毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）中的溶液中。然后经1小时缓慢地逐滴加入乙基溴化镁（7.8毫升，2.34毫摩尔）在二乙醚中的0.3 M溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。将5%浓度的硫酸水溶液（5毫升）添加到该蜜黄色溶液中并剧烈搅拌该混合物。通过添加2 M碳酸钾溶液建立pH 10，该混合物用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（250毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号213（极性非对映异构体）
产量：85 mg (29 %), 油
1H-NMR (CDCl3): 0.84 (6 H, t, J = 7.5 Hz)；1.31–1.58 (10 H, m)；1.64–1.74 (2 H, m)；1.88–1.98 (2 H, m)；2.00–2.09 (2 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.48 (2 H, s)；2.58 (2 H, t, J = 7.0 Hz)；2.64–2.69 (2 H, m)；6.25 (1 H, br s)；6.83 (1 H, dd, J = 3.5和1.1 Hz)；7.02 (1 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.21 (1 H, dd, J = 5.1和1.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 8.1；26.9；30.9；33.5；33.9；37.2；38.1；40.9；52.2；53.5；59.6；65.5；74.9；123.2；124.8；126.1；143.1.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 379.4, Rt = 1.9 min。
实施例编号214
步骤1: 8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将氯化锂（269毫克，6.33毫摩尔）在Schlenk烧瓶中在高真空下借助热风枪加热10分钟。然后加入镁（220毫克，9.05毫摩尔）并在高真空下借助热风枪将该混合物再加热10分钟。然后加入经过氢化钙的新鲜蒸馏的纯四氢呋喃（1.5毫升）和一滴25%浓度的二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液并将该混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入物质F（方程1，R1 = R2 = 甲基）（400毫克，1.18毫摩尔），并将2-(溴甲基)噻吩（1.18克，6.66毫摩尔）在经氢化钙新鲜蒸馏的纯四氢呋喃（2毫升）中的经过4 Å分子筛的干燥40分钟的溶液缓慢地逐滴添加到这一悬浮液中，观察到该溶液的温热和起始物质的溶解。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在55℃下搅拌3小时。此后缓慢加入饱和氯化铵溶液（6毫升）并将该混合物在室温下搅拌16小时。在加入2 M氢氧化钠溶液（8毫升）和水（30毫升）后，该混合物用乙酸乙酯（2 x 100毫升）和氯仿/甲醇（7:1, 50毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（30毫升）洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。将残留物（706毫克）置于二乙醚（20毫升）中，将该悬浮液过滤，过滤器上的残留物用二乙醚洗涤并将滤液在真空中浓缩。这种残留物通过快速色谱法（18 g, 20 x 2 cm）用乙酸乙酯/甲醇(2:0.1 2:0.4)和1%氨（25%在水中）提纯。
非极性非对映异构体
产量：240 mg (45 %), 无色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (2 H, d, J = 13.1 Hz)；1.32 (2 H, t, J = 14.1 Hz)；1.74–1.87 (4 H, m)；2.02–2.12 (2 H, m)；2.29 (6 H, s)；2.85 (2 H, s)；3.21 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；6.16 (1 H, s)；6.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz)；6.92 (1 H, dd, J = 5.2和3.4 Hz)；7.12 (1 H, dd, J = 5.2和1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 293.3, Rt = 2.2 min。
极性非对映异构体
产量：20 mg (3.8 %), 无色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.63 (4 H, m)；1.70–1.85 (4 H, m)；2.00 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.31 (6 H, s)；3.10 (2 H, s)；3.28 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；6.25 (1 H, s)；6.86 (1 H, dd, J = 3.4 Hz)；6.90 (1 H, dd, J = 5.1 Hz)；7.13 (1 H, dd, J = 5.1 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 293.3, Rt = 0.6 min。
步骤2: N,N-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺（非极性非对映体）
在Schlenk烧瓶中在氩气下在0℃下将溶解在纯四氢呋喃（6毫升）中的8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（非极性非对映体）（230毫克，0.79毫摩尔）缓慢添加到氢化锂铝（150毫克，3.95毫摩尔）在纯四氢呋喃（5毫升）中的悬浮液中。然后移除冰浴并将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后在0℃下相继加入水（150微升）、15%浓度的氢氧化钠溶液（150微升）、四氢呋喃（10毫升）和另外的水（450微升）并将该悬浮液在室温下搅拌1小时。该悬浮液经过硫酸钠过滤，该残留物用二氯甲烷（2 x 30毫升）洗涤，并将滤液在真空中浓缩至干。
产量：207 mg (95 %), 黄色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (2 H, m)；1.33–1.45 (4 H, m)；1.60–1.71 (4 H, m)；2.28 (6 H, s)；2.65 (2 H, s)；2.87–2.93 (4 H, m)；6.76 (1 H, dd, J = 3.4和1.1 Hz)；6.92 (1 H, dd, J = 5.2和3.4 Hz)；7.12 (1 H, dd, J = 5.2和1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 279.3, Rt = 0.2 min。
步骤3: 1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁-1-酮（实施例编号214，非极性非对映体）
在10毫升Schlenk烧瓶中在氩气下在室温下首先将三乙胺（116毫克，160微升，1.14毫摩尔），然后缓慢地将丁酰氯（99毫克，96微升，0.93毫摩尔）添加到N,N-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺（非极性非对映体）（199毫克，0.72毫摩尔）在纯二氯甲烷（5毫升）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸钠溶液（20毫升）。在加入二氯甲烷（10毫升）后，分离相，水相用二氯甲烷（2 x 25毫升）萃取。合并的有机相相继用饱和碳酸钠溶液（20毫升）、0.2 M氢氧化钠溶液（10毫升）和饱和氯化钠溶液（10毫升）洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。粗产物（264毫克）首先通过快速色谱法（PuriFlash PF-15SIHP, 8 g）用二氯甲烷/甲醇95:580:20和1%氨（25%在水中）提纯，然后再通过快速色谱法（7 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:580:20)和1%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号217（非极性非对映异构体）
产量：161 mg (65 %), 黄色固体.
熔点：86℃
1H-NMR (CDCl3):0.94 (3 H, t, J = 7.4 Hz)；1.21–1.47 (4 H, m)；1.56 (1 H, t, J = 7.3 Hz)；1.60–1.77 (7 H, m)；2.18 (2 H, t, J = 7.5 Hz)；2.27和2.28 (6 H, s)；2.88和2.90 (2 H, 2 s)；3.16 (1 H, s)；3.24 (1 H, s)；3.38–3.46 (2 H, m)；6.80–6.73 (1 H, m)；6.91–6.94 (1 H, m)；7.13 (1 H, d, J = 5.1 Hz). 一些信号被视为翻倍的信号集（旋转异构体）。
13C-NMR (CDCl3): 13.99；14.01；18.3；18.4；28.5；29.0；29.8；30.1；31.1；31.3；32.7；34.9；36.3；36.7；37.1；37.1；40.1；42.0；44.2；45.3；57.36；57.38；59.4；123.9；124.0；126.3；126.5；126.45；126.60；126.7；141.0；141.2；171.7；171.8.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 349.3, Rt = 2.8 min。
实施例编号234
步骤1: 环戊-1-烯溴化镁
将镁（1.70克，70毫摩尔）和碘晶体在安全装置中加热以形成碘气体。将该混合物冷却至室温，然后加入无水四氢呋喃（17毫升）和另外的碘晶体。然后逐滴加入1-溴环戊烯（10.3克，70毫摩尔）在无水四氢呋喃（23毫升）中的溶液以使该反应混合物开始沸腾。将该混合物在回流下搅拌另外1小时，然后冷却至室温。由此获得的溶液用于下一步骤。
步骤2: (8-环戊-1-烯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
将8-(二甲基氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（6.05克，28.7毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到来自步骤1的溶液（最多70毫摩尔）中。将该混合物在室温下搅拌整夜，然后在60℃下搅拌2小时，此后在用冰冷却的同时加入饱和氯化铵溶液（50毫升）和水（50毫升）。用4 N氢氧化钠溶液将该混合物的pH调节至9。分离相，水相用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过快速色谱法（400 g, 20 x 7.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
产量：2.54 g (35 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.50–1.60 (2 H, m)；1.70–1.94 (8 H, m)；2.20 (6 H, s)；2.24–2.30 (2 H, m)；2.31–2.39 (2 H, m)；3.88–3.96 (4 H, m)；5.53 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 23.6；29.0；31.4；32.2；33.1；38.5；58.4；64.1；109.0；128.2；143.8.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 252.3, Rt = 1.9 min。
步骤3: (8-环戊基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
将5%在活性氧化铝上的铑（2.05克，1毫摩尔）添加到(8-环戊-1-烯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（2.53克，10毫摩尔）在无水甲醇（220毫升）中的溶液中。将该悬浮液在50℃下和在4 bar氢气压力下搅拌18小时，然后经已预先用甲醇洗涤的硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。
产量：2.51 g (100 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.34 (2 H, m)；1.38–1.64 (10 H, m)；1.68–1.78 (2 H, m)；1.82–1.94 (2 H, m)；2.07 (1 H, m)；2.27 (6 H, s)；3.91–3.94 (4 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 25.0；28.0；28.5；30.0；37.8；43.8；57.5；64.1；109.6。
步骤4: 4-环戊基-4-二甲基氨基环己酮
将(8-环戊基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（5.21克，20.5毫摩尔）在1M硫酸水溶液（150毫升）中的溶液在室温下搅拌48小时。该混合物用二氯甲烷（2 x 70毫升）洗涤。用4 N氢氧化钠溶液使水相呈碱性并用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：3.52 g (82 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.34 (2 H, m)；1.40–1.80 (8 H, m)；1.96–2.08 (2 H, m)；2.10–2.22 (3 H, m)；2.34 (6 H, s)；2.51–2.63 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；28.6；30.1；36.6；37.2；38.0；43.4；57.5。
通过gHMBC谱在212 ppm检测到羰基碳。
LC-MS: [M+H]+: m/z = 210.3, Rt = 0.8 min。
步骤5: (4-环戊基-4-二甲基氨基亚环己基)-乙酸乙酯
将叔丁醇钾（2.99克，26.7毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.74克，5.98毫升，30.1毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，然后加入4-环戊基-4-二甲基氨基环己酮（3.96克，18.9毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入冰-水（75克）中。该悬浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。这些合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。首先将甲苯反复添加到残留物中，该混合物每次再在真空中浓缩，此后用环己烷重复该程序。将这一残留物（5.49克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液用10%浓度甲酸（5 x 30毫升）萃取。用4 N氢氧化钠溶液使合并的酸性水相呈碱性并用二氯甲烷（5 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：4.36 g (77 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.14–1.70 (13 H, m)；1.78–2.40 (5 H, m)；2.32 (6 H, s)；2.57 (1 H, br t, J = 13.9 Hz)；3.55 (1 H, br d, J = 12.6 Hz)；4.13 (2 H, q, J = 7.0 Hz)；5.58 (1 H, s)。
步骤6: (4-环戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基环己基)-乙酸乙酯
将硝基甲烷（1.22毫升，1.07毫升，20毫摩尔）添加到(4-环戊基-4-二甲基氨基亚环己基)-乙酸乙酯（4.35克，15.6毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（5.36克，17毫摩尔）在无水四氢呋喃（37毫升）中的混合物中。将该溶液在70℃下搅拌7.5小时，然后在45℃下搅拌18小时。将该混合物在真空中浓缩。残留物（9.9克）通过快速色谱法（400 g, 20 x 7.5 cm）用环己烷/乙酸乙酯（1:4）提纯。
产量：3.04 g (57 %), 黄色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (0.3 H, t, J = 7.0 Hz)；1.27 (2.7 H, t, J = 7.1 Hz)；1.30–1.75 (16 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.24 (6 H, s)；2.46 (0.2 H, s)；2.59 (1.8 H, s)；4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz)；4.58 (1.8 H, s)；4.81 (0.2 H, s)
13C-NMR (CDCl3): 14.2；25.05；24.14；25.4；28.1；28.45；28.50；35.0；36.8；37.7；43.6；44.0；44.1；57.4；60.1；60.2；84.3；171.3。
此为非对映异构体混合物。
步骤7: 8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将50%浓度的雷尼镍水性悬浮液（1.15毫升）添加到(4-环戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基环己基)-乙酸乙酯（3.04克）在甲醇（50毫升）中的溶液中。将该悬浮液在60℃下和在5 bar氢气压力下搅拌5小时。该悬浮液经硅藻土过滤，过滤器上的残留物用甲醇（2 x 10毫升）洗涤并将滤液在真空中浓缩。
产量：2.36 g (100 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.80 (16 H, m)；2.05 (1 H, m)；2.12 (0.3 H, s)；2.20 (1.7 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.09 (1.7 H, s)；3.18 (0.3 H, s)；6.04 (1 H, br s)。
这是大约7:1比率的非对映异构体混合物。
步骤8: 8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩尔）在无水乙腈（20毫升）和4-二甲基氨基吡啶（69毫克，0.87毫摩尔）中的溶液添加到8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（2.36克，8.92毫摩尔）在无水乙腈（60毫升）中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌整夜。由于该转化（1H-NMR）不完全，追加碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩尔）并将该混合物在50℃下搅拌另外18小时。将该混合物在真空中浓缩并将残留物置于二氯甲烷（100毫升）中。将该溶液用水（3 x 80毫升）和饱和氯化钠溶液（2 x 50毫升）洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（3.54克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2-95:5)提纯。
产量：
非极性非对映异构体
产量：1.74 g (53 %), 黄色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.36 (6 H, m)；1.38–1.63 (6 H, m)；1.51 (9 H, s)；1.64–1.80 (4 H, m)；2.05 (1 H, m)；2.26 (6 H, s)；2.40 (2 H, s)；3.44 (2 H, s)。
极性非对映异构体
产量：408 mg (12 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 1.10–1.85 (25 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.25 (6 H, s)；2.32 (2 H, s)；3.54 (2 H, s)。
步骤9: 8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）
将三氟乙酸（10毫升）添加到8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 非极性非对映异构体（1.74克，4.77毫摩尔）在无水二氯甲烷（75毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（150毫升）中，将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 50毫升）洗涤。将水相用二氯甲烷/异丙醇混合物（4:1, 3 x 50毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：1.08 g (86 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.82 (16 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.21 (2 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.10 (2 H, s)；5.86 (1 H, br s)。
步骤10: 8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映异构体）
将三氟乙酸（3.38毫升）添加到8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 极性非对映异构体（446毫克，最多1.22毫摩尔，被污染）在无水二氯甲烷（35毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（40毫升）中，将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 30毫升）洗涤。将水相用二氯甲烷/异丙醇混合物（4:1, 3 x 50毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物（326毫克）通过快速色谱法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
产量：176 mg (54 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.32 (4 H, m)；1.36–1.62 (8 H, m)；1.63–1.82 (4 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.14 (2 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.20 (2 H, s)；5.81 (1 H, br s)。
步骤11: 8-环戊基-3-(2-环丙基-乙基)-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号234, 非极性非对映异构体）
将氢氧化钠（96毫克，2.39毫摩尔）在无水二甲亚砜（5毫升）中的悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后加入8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）（158毫克，0.6毫摩尔），随后加入4-甲基苯磺酸2-环丙基乙基酯（144毫克，0.6毫摩尔）在无水二甲亚砜（2毫升）中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌4小时。再将4-甲基苯磺酸2-环丙基乙基酯（72毫克，0.3毫摩尔）在无水二甲亚砜（2毫升）中的溶液添加到该反应混合物中并将该混合物在室温下搅拌另外18小时。将水（150毫升）添加到该混合物中，并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取该混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物（300毫克）通过快速色谱法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)提纯。通过这一程序以纯形式获得60毫克目标化合物。将通过快速色谱法获得的污染产物（90毫克置于乙酸乙酯（10毫升）中，将该溶液用10%浓度的甲酸水溶液（4 x 20毫升）萃取。用4 N氢氧化钠溶液使合并的酸性水相呈碱性，并用二氯甲烷（4 x 20毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例编号234（非极性非对映异构体）
产量：131 mg (66 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.00–0.05 (2 H, m)；0.38–0.45 (2 H, m)；0.61 (1 H, m)；1.10–1.80 (18 H, m)；2.03 (1 H, m)；2.24 (6 H, s), 2.25 (2 H, s)；3.08 (2 H, s)；3.29 (2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 4.2；8.5；25.1；25.4；25.8；26.0；26.9；28.5；31.6；32.3；32.4；36.3；37.8；42.4；42.5；44.2；57.7；61.1；173.7.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 333.4, Rt = 2.6 min。
实施例编号272
步骤1: 3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯
将丙烯酸甲酯（4.18克，4.20毫升，46毫摩尔）添加到N,N-二甲基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺（600毫克，2.32毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物（767毫克）通过快速色谱法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提纯。
步骤2: 4-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基丁-2-醇（实施例编号272）
在氩气下将甲基溴化镁（1.26毫升，1.76毫摩尔）在甲苯/四氢呋喃（3:1）中的1.4M溶液添加到3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯（150毫克，0.44毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌整夜。将5%浓度的硫酸水溶液（5毫升）添加到该溶液中并剧烈搅拌该混合物。通过添加2 M碳酸钾溶液建立pH 10，该混合物用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物（130毫克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液随后用5%浓度的甲酸水溶液（3 x 20毫升）萃取。合并的水性酸性相用5 M氢氧化钠溶液调节至pH 10并用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
实施例272的分析数据:
1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6 H, s)；1.23–1.30 (2 H, m)；1.44 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；1.56–1.60 (2 H, m)；1.60–1.70 (2 H, m)；1.80–1.97 (2 H, m)；2.01 (6 H, s)；2.10–2.26 (2 H, m)；2.52 (2 H, s)；2.57 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；2.70–2.75 (2 H, m)；6.10–6.80 (1 H, br s)；7.22–7.30 (3 H, m)；7.32–7.39 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.6；31.0；34.2；37.7；38.0；38.3；41.2；52.8；53.4；60.5；65.4；71.0；126.4；127.6；127.61.
LC-MS (方法1): m/z: [M+H]+ = 345.4, Rt = 0.4 min。
实施例编号275
3-(2-环丙基乙基)-8-甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号275, 非极性非对映异构体）
将N-碘代琥珀酰亚胺（348毫克，1.55毫摩尔）添加到3-(2-环丙基乙基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（Ex. no. 184，非极性系列，350毫克，1.03毫摩尔）在无水乙腈（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将4 M氢氧化钠溶液（3毫升）添加到反应溶液中并将该混合物在室温下搅拌20分钟。分离相，水相用二氯甲烷（2 x 10毫升）萃取。将合并的有机相在真空中浓缩。将残留物（550毫克）置于甲醇（5毫升）中，将2 M盐酸（2毫升）添加到该溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。该溶液随后用水（10毫升）稀释并用二乙醚（3 x 10毫升）洗涤。用2 M氢氧化钠溶液使该水溶液呈碱性（pH ~10）并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（240毫克）借助在PharmPrep 60 CC上的快速色谱法（12 g, 18 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(50:1) + 0.5%氨（25%在水中）提纯，随后借助在PharmPrep 60 CC上的重新的快速色谱法（4 g, 14 x 1.0 cm）用甲醇提纯。
实施例编号275（非极性非对映异构体）
产量：155 mg (46 %), 无色树脂
1H-NMR (CDCl3): 0.04–0.08 (2 H, m)；0.42–0.49 (2 H, m)；0.59–0.70 (1 H, m)；1.42 (2 H, dd, J = 14.4和7.01 Hz)；1.45–1.53 (2 H, m)；1.73–1.99 (7 H, m)；2.00 (3 H, s)；2.24 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；3.32–3.37 (2 H, m)；7.18–7.28 (1 H, m)；7.32–7.39 (4 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.3；8.6；28.6；31.9；32.4；32.5；35.8；38.0；42.6；56.9；59.7；125.9；126.5；128.4；173.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 327.3, Rt = 2.6 min。
实施例编号337
步骤1: 8-二甲基氨基-8-[1.2.3]三唑-1-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将2 M二甲胺在四氢呋喃中的溶液（1.8毫升，3.6毫摩尔）、1,2,3-三唑（228毫克，191微升，3.3毫摩尔）和分子筛4 Å（1.00克）添加到2-氮杂螺[4.5]癸烷-3,8-二酮（500毫克，3毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。
产量：704 mg (89 %), 白色固体。
步骤2: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
在室温下将8-二甲基氨基-8-[1.2.3]三唑-1-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（2.10克，最多8毫摩尔）在无水四氢呋喃（60毫升）中的悬浮液逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化镁（45毫升，22.5毫摩尔）在四氢呋喃中的0.5 M悬浮液中，然后将该混合物在50℃下搅拌6小时并在室温下搅拌18小时。在加入饱和氯化铵溶液（100毫升）后，分离相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。
产量：1.95 g (> 100 %), 棕色固体
1H-NMR谱(CDCl3)显示该非对映异构体混合物的所有所需信号。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 313.2, Rt = 2.3 min。
步骤3: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性和非极性非对映异构体）
将二碳酸二叔丁酯（1.92克，8.8毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（100毫克，0.8毫摩尔）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（1.70克，最多8毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）和无水乙腈（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。在4小时和1天后，各加入二碳酸二叔丁酯（1.92克，8.8毫摩尔）和二甲基氨基吡啶（100毫克，0.8毫摩尔），然后将该混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3 x 50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（1.70克）通过快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇（30:1）提纯。
非极性非对映异构体
产量：224 mg (7 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.42–1.50 (3 H, m)；1.52 (9 H, s)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.90–2.03 (3 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.32 (2 H, s)；3.56 (2 H, s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
极性非对映异构体
产量：260 mg (8 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.44–1.50 (3 H, m)；1.50 (9 H, s)；1.70–1.78 (2 H, m)；1.88–2.03 (3 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.43 (2 H, s)；3.44 (2 H, s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
步骤4: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将三氟乙酸（2毫升）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非极性非对映异构体）（224毫克，0.54毫摩尔）在无水二氯甲烷（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（20毫升）添加到残留物中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
非极性非对映异构体
产量：126 mg (74 %), 棕色固体
熔点：170-175℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.55 (2 H, m)；1.76–1.85 (2 H, m)；1.90–2.01 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.14 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；5.55 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
将三氟乙酸（2毫升）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性非对映异构体）（155毫克，0.37毫摩尔）在无水二氯甲烷（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（20毫升）添加到残留物中，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
极性非对映异构体
产量：66 mg (56 %), 棕色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.89–2.03 (4 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.25 (2 H, s)；3.10 (2 H, s)；5.48 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
步骤5: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（实施例编号460, 非极性非对映异构体）
将在真空中干燥的粉状氢氧化钠（96毫克，2.4毫摩尔）在无水二甲亚砜（10毫升）中的悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后加入8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性系列，126毫克，0.41毫摩尔）和甲苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁-1-基酯（136毫克，0.5毫摩尔）。此后将反应混合物在室温下搅拌1天。在加入水（50毫升）后，该反应混合物用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将甲苯反复添加到该残留物中，并且每次将该混合物在真空中浓缩。粗产物（152毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号337（非极性非对映异构体）
产量：98 mg (58 %), 黄色固体.
熔点：86-90℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, s)；1.41–1.49 (2 H, m)；1.62–1.69 (2 H, m)；1.70–1.79 (2 H, m)；1.91–2.00 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.18 (2 H, s)；3.19 (3 H, s)；3.20 (2 H, s)；3.28–3.34 (2 H, m)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.84 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；32.4；32.6；35.5；36.8；38.0；38.2；44.3；49.2；58.0；59.6；73.5；124.2；124.5；127.8；173.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 414.3, Rt = 2.8 min。
实施例编号364
步骤1: (8-丁基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
在充分加热的装置中，在用冰冷却的同时，将实施例编号19（5.00克，19.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（3.01克，79.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的悬浮液中，并将该混合物在50℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌72小时。在用冰冷却的同时将水（3毫升）、15%浓度的氢氧化钠溶液（3毫升）和另外的水（9毫升）逐滴添加到反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。该悬浮液随后经海砂过滤，残留物用四氢呋喃洗涤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物数次置于二氯甲烷（3 x 25毫升）中，各情况下该溶液再在真空中浓缩。
产量：4.71 g (100 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.14–1.33 (10 H, m)；1.44–1.57 (8 H, m)；2.13 (6 H, s)；2.80 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；3.65 (1 H, br s)。
步骤2: 1-(8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-环丙基乙酮（实施例编号364，极性非对映异构体）
将N,N'-羰基二咪唑（122毫克，0.8毫摩尔）添加到环丙基乙酸（137毫克，1.4毫摩尔）在纯四氢呋喃（10毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌2小时。此后加入(8-丁基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（238毫克，1.0毫摩尔）在纯四氢呋喃（10毫升）中的溶液并将该混合物在回流下搅拌另外2小时。然后将该反应溶液在真空中浓缩并将残留物置于乙酸乙酯（40毫升）中。所得溶液用1 M碳酸钾溶液（2 x 20毫升）、水（3 x 20毫升）和饱和氯化钠溶液（20毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（210毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇（9:1）提纯。
实施例编号364（极性非对映异构体）
产量：93 mg (33 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.13–0.17 (2 H, m)；0.52–0.57 (2 H, m)；0.91 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.04–1.13 (1 H, m)；1.16–1.46 (10 H, m)；1.50–1.67 (4 H, m, 被水信号叠加), 1.72 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz)；1.78 (1.2 H, t, J = 7.1 Hz)；2.19 (2 H, m)；2.21 (3 H, s)；2.22 (3 H, s)；3.18 (1 H, s)；3.30 (1 H, s)；3.43 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz)；3.52 (1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 4.42；4.44；6.9；7.0；14.17；14.20；23.76；23.81；26.2, 26.6, 28.1；28.9；30.2；30.5, 30.6；30.8；33.8；36.3；37.3；37.4；39.5；39.9；40.3；42.2；44.2；45.3；56.4；56.5；58.8；171.40；171.44.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 321.4 (100 %), Rt = 2.8 min。
实施例编号408
步骤1:二甲基-(8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)胺
在氩气下将实施例431（8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮）（非极性非对映异构体，327毫克，1.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（25毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（114毫克，3毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在室温下搅拌18小时。由于该反应不完全，将该混合物加热至50℃并搅拌另外3小时。在加入水（200微升）、1 M氢氧化钠溶液（500微升）和水（500微升）后，将该混合物搅拌1小时，该悬浮液经海砂过滤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：310 mg (100 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.23–1.32 (2 H, m)；1.54–1.62 (2 H, m)；1.65 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；1.85–1.96 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.05–2.11 (1 H, m)；2.23–2.35 (2 H, m)；2.53 (2 H, s)；2.95 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.34–7.40 (2 H, m)。
步骤2:2-环丙基-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（实施例编号408, 非极性非对映异构体）
将N,N'-羰基二咪唑（130毫克，0.8毫摩尔）添加到环丙基乙酸（100毫克，96微升，1毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌2小时。在加入在无水四氢呋喃（5毫升）中的二甲基-(8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)胺（155毫克，0.6毫摩尔）后，将该溶液在回流下搅拌另外2小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液用2 M碳酸钾溶液（3 x 30毫升）、水（3 x 30毫升）和饱和氯化钠溶液（30毫升）洗涤。分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。粗产物（210毫克）通过快速色谱法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提纯。
实施例编号408（非极性非对映异构体）
产量：65 mg (32 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 0.06–0.16 (2 H, m)；0.47–0.57 (2 H, m)；0.97–1.12 (1 H, m)；1.24–1.40 (3 H, m)；1.60–1.70 (3 H, m)；1.80 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；1.88 (1 H, t, J = 7.1 Hz)；2.04 (6 H, s)；2.07–2.22 (4 H, m)；3.06和3.18 (2 H, 2 s)；3.46 (1 H, t, J = 7.1 Hz)；3.54 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.33–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.36；4.42；30.4；30.5；31.1；34.2；38.1；39.4；39.8；40.3；42.3；44.2；45.3；58.0；60.6；126.7；127.4；127.5；127.7；171.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 341.3, Rt = 2.8 min。
实施例编号417
步骤1:[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-亚环己基]-乙酸乙酯
将叔丁醇钾（1.21克，10.8毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（2.73克，2.42毫升，12.2毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（15毫升）中的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(5-氟噻吩-2-基)环己酮（1.85克，7.66毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入冰-水（30克）中。该悬浮液用二乙醚（4 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将甲苯反复添加到该残留物中，然后反复加入环己烷，并各自独立地再将该混合物在真空中浓缩。将残留物（2.42克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液用10%浓度的甲酸水溶液（5 x 30毫升）萃取。用4 N氢氧化钠溶液使合并的酸性水相呈碱性并用二氯甲烷（5 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：2.0 g (84 %), 黄色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.90–2.08 (2 H, m)；2.09–2.28 (4 H, m)；2.17 (6 H, s)；2.82–2.96 (1 H, m)；3.00–3.15 (1 H, m)；4.14 (2 H, q, J = 7.1 Hz)；5.62 (1 H, s)；6.38 (1 H, dd, J = 3.9和1.6 Hz)；6.47 (1 H, t, J = 3.5 Hz)。
步骤2: [4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-1-硝基甲基环己基]-乙酸乙酯
将三水合四正丁基氟化铵（555毫克，1.8毫摩尔）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88毫摩尔）添加到[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-亚环己基]-乙酸乙酯（500毫克，1.6毫摩尔）在四氢呋喃（30毫升）中的溶液中并将该混合物在70℃下搅拌3小时，然后在45℃下搅拌18小时。该反应溶液随后在真空中浓缩，残留物（1.31克）通过在球形硅胶上的快速色谱法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm）用环己烷/乙酸乙酯（2:11:1）提纯。目标化合物作为非对映异构体混合物（大约1:1）获得。
产量：415 mg (70 %), 浅黄色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.24和1.26 (3 H, 2 t, J = 7.1 Hz)；1.46–1.53 (2 H, m)；1.77–1.86 (2 H, m)；1.93–2.01 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.48 (1 H, s)；2.60 (1 H, s)；4.12和4.16 (2 H, 2 q, J = 7.2 Hz)；4.64 (1 H, s)；4.76 (1 H, s)；6.38–6.43 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.32 (55 %)和[MH–NHMe2]+ = 328.2 (100 %), Rt = 2.7和2.9 min。
步骤3: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-1-硝基甲基环己基]-乙酸乙酯（415毫克，1.1毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的溶液添加到铁粉（307毫克，5.5毫摩尔）、氯化铵（1.42克，28毫摩尔）和水（1.1毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物过滤，残留物用乙醇洗涤。用5%浓度的碳酸氢钠溶液使该乙醇溶液呈碱性并在真空中除去乙醇。该水性悬浮液用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（20毫升）洗涤并经相分离纸过滤，将滤液在真空中浓缩。粗产物（306毫克）完全环化。
步骤4: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将叔丁醇钾（419毫克，3.7毫摩尔）添加到步骤3（900毫克，3.0毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时整夜。然后将饱和氯化铵溶液（5毫升）添加到反应溶液中，将该混合物在真空中浓缩，并将水（50毫升）添加到残留物中。该水溶液用二氯甲烷（4 x 30毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（30毫升）洗涤，经相分离纸过滤并将滤液在真空中浓缩。
产量：662 mg (66 %), 浅黄色粘性泡沫
1H-NMR (CDCl3): 1.47–1.54 (2 H, m)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.90–2.00 (4 H, m)；2.116 (3 H, s)；2.119 (3 H, s)；2.14 (1 H, s)；2.25 (1 H, s)；3.10 (1 H, s)；3.22 (1 H, s)；5.55 (1 H, br s)；6.38–6.40 (1 H, m)；6.42–6.44 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 297.3 (60 %)和[MH–NHMe2]+ = 252.2 (100 %), Rt = 1.8 min。
这是大约1:1比率的非对映异构体混合物。
步骤5: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性和非极性非对映异构体）
将二碳酸二叔丁酯（528毫克，2.4毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（25毫克，0.2毫摩尔）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（660毫克，粗产物，最多2.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（25毫升）和无水乙腈（25毫升）的混合物中的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌18小时。该反应溶液随后在真空中浓缩，该非对映异构体混合物（890毫克）通过在球形硅胶上的快速色谱法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 38 g, 20 x 2.5 cm）用含1%甲醇的乙酸乙酯分离。
非极性非对映异构体
产量：447 mg (51 %), 浅黄色固体
熔点：130-132℃
1H-NMR (CDCl3): 1.43–1.51 (2 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.75–1.81 (2 H, m)；1.89–2.02 (4 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.33 (2 H, s)；3.56 (2 H, s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.6和4.1 Hz)；6.42–6.43 (1 H, m)。
极性非对映异构体
产量：337 mg (41 %), 浅黄色固体
熔点：152-155℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.51 (2 H, m, 重叠)；1.51 (9 H, s)；1.71–1.77 (2 H, m)；1.88–2.03 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.43 (2 H, s)；3.45 (2 H, s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.5和4.1 Hz)；6.42–6.44 (1 H, m)。
步骤6: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）
将三氟乙酸（2.5毫升，25 % v/v）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非极性系列，430毫克，1.1毫摩尔）在纯二氯甲烷（10 m）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。该反应溶液随后在真空中浓缩并将残留物置于二氯甲烷（50毫升）中。该溶液用1 M碳酸钾溶液（3 x 30毫升）和饱和氯化钠溶液（30毫升）洗涤，经相分离纸过滤并将滤液在真空中浓缩。
非极性非对映异构体:
产量：248 mg (77 %), 浅粉色固体
熔点：198-204℃
1H-NMR (CDCl3): 1.48–1.54 (2 H, m)；1.76–1.83 (2 H, m)；1.91–1.97 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.14 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；5.70 (1 H, br s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.7和4.0 Hz)；6.42–6.44 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 32.0；32.1；32.4；38.0；38.9；43.0；52.5；59.5；106.3；106.4；121.1；162.5；165.4；177.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+= 297.2 (72 %)和[MH–NHMe2]+ = 252.2 (100 %), Rt = 1.7 min。
步骤7: 1-[8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-3-甲基丁-1-酮（实施例编号549, 非极性非对映异构体）
将真空干燥的粉状氢氧化钠（70毫克，1.8毫摩尔）在纯二甲亚砜（5毫升）中的悬浮液在室温下搅拌20分钟。然后向其中加入8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体，130毫克，0.44毫摩尔）在纯二甲亚砜（5毫升）中的溶液和甲苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁-1-基酯（144毫克，0.53毫摩尔）在二甲亚砜（5毫升）中的溶液并将该混合物在80℃下搅拌4小时。此后将水（50毫升）添加到反应溶液中，该混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（20毫升）洗涤，经相分离纸过滤并将滤液在真空中浓缩。将甲苯和二氯甲烷（3 x 各10毫升）数次相继添加到该残留物中，该混合物各自独立地再在60℃下在真空中浓缩以无痕迹地除去二甲亚砜。粗产物（154毫克）借助在球形硅胶上的快速色谱法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 5 g, 15 x 0.9 cm)用乙酸乙酯/甲醇（9:1）提纯。
实施例编号417（非极性非对映异构体）
产量：116 mg (67 %), 白色固体
熔点：93℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, m)；1.43–1.49 (2 H, m)；1.64–1.68 (2 H, m)；1.71–1.77 (2 H, m)；1.91–1.97 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.19 (2 H, s)；3.19 (3 H, s)；3.21 (2 H, s)；3.30–3.34 (2 H, m)；6.39 (1 H, dd, J = 1.7和3.9 Hz)；6.41–6.43 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；32.2；32.6；35.5；36.8；38.0；38.3；44.4；49.2；59.5；73.6；106.3；106.4；121.1；162.5；165.4；173.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 397.3 (100 %)和[MH–NHMe2]+ = 352.3 (35 %), Rt = 2.6 min。
实施例编号424
步骤1: 8-环戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将环戊烯基甲基溴化镁溶液（最多17毫摩尔）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（958毫克，4.32毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物加热至60℃并在此温度下搅拌1小时。在用冰冷却的同时将饱和氯化铵溶液（25毫升）和水（20毫升）添加到该悬浮液中。分离相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（900毫克）通过快速色谱法（85 g, 4.0 x 20 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯。
产量：527 mg (46 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.26 (2 H, m)；1.31–1.41 (2 H, m)；1.75–1.85 (2 H, m)；1.97 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.01–2.10 (2 H, m)；2.11–2.20 (2 H, m)；2.18 (6 H, s)；2.22–2.36 (4 H, m)；3.25–3.30 (2 H, m)；5.44 (1 H, m)；6.38 (1 H, br s).
13C-NMR (CDCl3): 23.6；28.2；29.1；31.9；32.9；34.0；38.3；38.6；38.8；43.2；56.9；125.8；146.0；183.2.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 263.4, Rt = 2.3 min。
步骤2: 8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将5%在氧化铝上的铑（960毫克，0./47毫摩尔）添加到8-环戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（2.5克，9.5毫摩尔）在无水甲醇（20毫升）中的溶液中并将该混合物在2 bar氢气压力下搅拌3小时。再将甲醇（20毫升）添加到该混合物中并将该混合物在2 bar氢气压力下搅拌另外2小时。由于该离析物尚未反应，将该反应混合物用甲醇（110毫升）稀释，再加入5%在氧化铝上的铑（1.92克，0.95毫摩尔）并在4bar氢气压力下进行氢化20小时。该悬浮液经硅藻土过滤，残留物用甲醇洗涤，并将滤液在真空中浓缩。使残留物在乙酸乙酯和10%浓度的柠檬酸溶液（各40毫升）之间分相。有机相用10%浓度的柠檬酸溶液（3 x 80毫升）洗涤。用4 M氢氧化钠溶液使合并的酸性水相呈碱性并用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（202毫克）通过快速色谱法（85 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。
产量：757 mg (30 %), 白色固体
1H-NMR (CDCl3):1.14 (2 H, dd, J = 11.8和1.2 Hz)；1.20–1.34 (4 H, m)；1.40–1.63 (6 H, m)；1.73 (2 H, dd, J = 14.9和2.8 Hz)；1.98–2.14 (5 H, m)；2.28 (6 H, s)；3.29–3.30 (2 H, m)；6.20 (1 H, s).
13C-NMR (CDCl3): 25.0；26.5；27.3；28.3；31.9；37.9；38.9；44.2；44.4；57.4；183.4.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 265.4.4, Rt = 2.2 min。
步骤3: 8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷
在用冰冷却的同时将8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（758毫克，2.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（542毫克，14.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中。将该悬浮液在50℃下搅拌4小时。在用冰冷却的同时将水（560微升）、1 M氢氧化钠溶液（1.1毫升）和另外的水（1.1毫升）添加到该混合物中。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后经硫酸钠过滤。该残留物用四氢呋喃洗涤并将滤液在真空中浓缩。
产量：689 mg (96 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.20 (2 H, m)；1.22–1.36 (4 H, m)；1.40–1.70 (12 H, m)；1.98 (1 H, br s)；2.05 (1 H, m)；2.26 (6 H, s)；2.61 (2 H, s)；2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 251.4, Rt = 0.3 min。
实施例编号425
步骤1: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-4-酮
在氩气下将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.76克，7.9毫摩尔）在纯四氢呋喃（75毫升）中的悬浮液缓慢地逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化镁在四氢呋喃中的0.5 M悬浮液（5.29克，48毫升，23.9毫摩尔）中，形成清澈溶液。该溶液随后在50℃下搅拌整夜。在加入饱和氯化铵溶液（100毫升）后，在真空中除去四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.45克）借助快速色谱法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇（97:3）提纯。
产量：1.47 g (59 %), 黄色固体.
熔点：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m)；1.61–1.68 (2 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.12 (6 H, s)；2.17 (2 H, dt, J = 13.1和3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m)；3.28–3.32 (2 H, m)；5.90 (1 H, br s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9；31.5；32.7；37.9；38.7；43.1；58.9；123.1；125.2, 127.4；144.4；182.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 268.2, Rt = 2.6 min。
步骤2: [8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例编号425）
将硼-二甲硫醚络合物在四氢呋喃（6.42毫升，12.8毫摩尔）中的2M溶液添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（1.34克，4.3毫摩尔）在纯四氢呋喃（150毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌4小时和在50℃下搅拌整夜。由于该反应尚未完成，再加入相同量的2 M硼烷-二甲硫醚络合物并将该混合物在回流下搅拌另外6小时和在室温下搅拌整个周末。将水（100毫升）添加到反应溶液中并将该混合物在真空中浓缩。将甲苯、甲醇和二氯甲烷（3 x 各30毫升）相继添加到该残留物中，再将该混合物在真空中浓缩。粗产物不经提纯即进一步反应。
产量：1.95 g (151 %), 粘性黄色油
1H-NMR谱显示所有预期信号。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 254.3, Rt = 2.7 min.
产物含量为最多66%。
实施例编号426
步骤1: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
在充分加热的装置中在-78℃下在氩气下将2.5 M正丁基锂在己烷中的溶液（2.2毫升，5.5毫摩尔）逐滴添加到8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（实施例编号79）（1.55克，4.3毫摩尔）在纯四氢呋喃（100毫升）中的溶液中并将该混合物在此温度下搅拌30分钟。该溶液变成黄色。将N-苯磺酰基-N-氟苯磺酰胺（1.74克，5.5毫摩尔）在纯四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到其中，然后将该混合物缓慢温热至室温并在此温度下进一步搅拌18小时。该溶液变成红色。在加入饱和氯化铵溶液（50毫升）后，在真空中除去四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.50克）通过在球形硅胶上的快速色谱法（PharmPrep 60 CC, 40-63 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/异丙醇（99:1）提纯。
产量：无法测定，因为获得纯度不同的各种混合级分，橙色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m)；1.46 (9 H, s)；1.57–1.66 (4 H, m)；1.78–1.97 (4 H, m)；2.11 (2 H, s)；2.13 (4 H, s)；3.18 (0.7 H, s)；3.22 (1.3 H, s)；3.32 (0.7 H, t, J = 7.1 Hz)；3.37 (1.3 H, t, J = 7.1 Hz)；6.35–6.40 (1 H, m)；6.42 (1 H, t, J = 3.5 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 28.6；31.3；32.1；32.9；36.6；37.0；38.1；40.7；41.5, 44.0；44.4；55.6, 60.2；79.1；106.3；121.3；154.8；162.5；165.4。
由于酰胺结构（旋转异构体），一些C信号翻倍。因此，也没有测定C-F偶联常数。
LC-MS: m/z: [MH–NHMe2]+ = 383.4, Rt = 3.3 min。
步骤2: [8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（实施例426）
将三氟乙酸（15毫升）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（1.35克，最多3.5毫摩尔，被轻微污染）在纯二氯甲烷（60毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩并将二氯甲烷（50毫升）添加到残留物中。所得溶液用饱和碳酸氢钾溶液（3 x 30毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物不经提纯即进一步反应。
产量：738毫克（粗产物），橙色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (2 H, ddd, J = 13.1, 8.1和4.9 Hz)；1.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz)；1.68–1.74 (2 H, m)；1.86–1.99 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.88 (2 H, s)；3.09 (2 H, t, J = 7.3 Hz)；5.02 (1 H, br. s)；6.38 (1 H, dd, J = 4.0和1.7 Hz)；6.42 (1 H, dd, J = 4.0和3.1 Hz)。
实施例编号427
步骤1: 2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亚环己基]-乙酸乙酯
在氩气下将叔丁醇钾（2.82克，25.1毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（5.60克，4.8毫升，25.1毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后将4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)环己酮（3.96克，16.8毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水（80克）中。该水性悬浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：4.79 g (93 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.76–1.85 (m, 2H)；1.87–2.02 (m, 4H)；2.12–2.20 (m, 1H)；2.44–2.57 (m, 1H)；2.89–3.05 (m, 2H)；3.11 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.61 (br s, 1H)；6.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz)；7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz)；7.25–7.28 (m, 1H, 被CDCl3信号叠加)。
步骤2: 2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)环己基]-乙酸乙酯
将硝基甲烷（1.24克，1.09毫升，20.3毫摩尔）添加到2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亚环己基]-乙酸乙酯（4.79克，15.7毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（5.43克，17.2毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的混合物中并将该混合物在70℃下搅拌6小时和在45℃下搅拌18小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，粗产物（12.0克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用乙酸乙酯/环己烷（9:1）提纯。
产量：4.18 g (74 %), 黄色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.24 (m, 3H)；1.37–1.47 (m, 2H)；1.63–1.86 (m, 8H)；2.42和2.46 (2 s, 2H)；2.92–2.99 (m, 4H)；3.98–4.05 (m, 2H)；4.68和4.69 (2 s, 2H)；6.96 (dt, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.09–7.12 (m, 1H)；7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.0 Hz)。
这是大约2:3比率的非对映异构体混合物。
步骤3: 8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)环己基]-乙酸乙酯（3.90克，10.7毫摩尔）在乙醇（100毫升）中的溶液添加到铁粉（2.84克，53毫摩尔）、氯化铵（14.2克，265毫摩尔）和水（10毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌4小时。过滤该混合物，残留物用乙醇洗涤。通过添加5%浓度的碳酸氢钠溶液（8毫升）使滤液呈碱性，然后在真空中浓缩。粗产物（6.30克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。分隔开的非极性和极性非对映异构体的混合物（1.60克）通过在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 40 g, 15 μm）和2个PuriFlash柱（PF-15SIHP, 120 g, 15 μm）上在8-10 bar下的中压色谱法用二氯甲烷/异丙醇（9:1）和1%氨（25%在水中）提纯。
非极性非对映异构体
产量：504 mg (16 %), 白色固体
熔点：180-183℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.31–1.40 (m, 2H)；1.63–1.77 (m, 8H)；2.02 (s, 2H)；2.93 (s, 2H)；2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz)；7.10 (dd, 1H, J = 8.6, 3.5 Hz)；7.41 (br s, 1H)；7.46 (d, 1H, J = 5.1 Hz)。
极性非对映异构体
产量：772 mg (25 %), 白色固体
熔点：170-172℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.30–1.40 (m, 2H)；1.62–1.82 (m, 8H)；1.93 (s, 2H)；2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；3.03 (s, 2H)；6.95 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, 1.1 Hz)；7.10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.45 (br s, 1H)；7.46 (dd, 2H, J = 5.1 Hz, 1.0 Hz)。
步骤4: 8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷（极性非对映体）（实施例427）
在0℃下在氩气下将8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（极性非对映异构体）（765毫克，2.63毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（500毫克，13.1毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和l另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：696 mg (96 %), 无色油
1H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.1, 9.4, 3.7 Hz)；1.40–1.46 (m, 3H), 1.60–1.90 (m, 8H)；2.75 (s, 2H)；2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；3.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz)；6.88 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.09 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz)。
实施例编号428
8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷（非极性非对映体）（实施例编号428）
在0℃下在氩气下将8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（非极性非对映异构体）（504毫克，1.73毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（330毫克，8.65毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（300微升）、1 N氢氧化钠溶液（800微升）和另外的水（800微升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：414 mg (87 %), 油
1H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.4, 9.9, 3.7 Hz)；1.56–1.64 (m, 3H)；1.70–1.93 (m, 8H)；2.55 (s, 2H)；2.94 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；3.08 (t, 4H, J = 7.1 Hz)；6.87 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz)。
实施例编号429
步骤1: (4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯
在氩气下将叔丁醇钾（3.52克，31.4毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（7.03克，6.2毫升，31.4毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后将4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基环己酮（4.81克，21毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水（80克）中。该水性悬浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：6.30 g (100 %), 黄色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.65 (quin, 2H, J = 7.0 Hz)；1.75–1.90 (m, 2H)；1.96–2.10 (m, 3H)；2.73–2.82 (m, 2H)；2.88–2.96 (m, 1H)；2.90 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；4.05 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.62 (s, 1H)；7.23–7.45 (m, 5H)。
步骤2: (4-氮杂环丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯
将硝基甲烷（1.65克，1.45毫升，27.1毫摩尔）添加到(4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯（6.30克，21毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（7.26克，23毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的混合物中并将该混合物在70℃下搅拌6小时和在45℃下搅拌18小时。由于该反应不完全，再加入三水合四正丁基氟化铵（2.42克，7.6毫摩尔）和硝基甲烷（550毫克，483微升，9毫摩尔）并将该混合物在70℃下搅拌另外5小时和在45℃下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，残留物（17.0克）通过快速色谱法（200 g, 20 x 5.7 cm） 用乙酸乙酯/甲醇（95:5）提纯。
产量：4.92 g (65 %), 棕色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10和1.18 (2 t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.30–1.42 (m, 2H)；1.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；1.70–1.80 (m, 4H)；1.85–1.95 (m, 2H)；2.36 (s, 1H)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.95–4.08 (m, 2H)；4.63和4.73 (m, 2H)；7.26–7.45 (m, 5H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 361.4, Rt = 2.6和2.7 min。
存在4:3比率的非对映异构体混合物。
步骤3: 8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
将(4-氮杂环丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯（4.92克，13.5毫摩尔）在乙醇（130毫升）中的溶液添加到铁粉（3.58克，67毫摩尔）、氯化铵（17.9克，334毫摩尔）和水（13毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌4小时并在65℃下搅拌整夜。过滤该混合物，过滤器上的残留物用乙醇洗涤。通过添加5%浓度的碳酸氢钠溶液（8毫升）使滤液呈碱性，然后在真空中浓缩。残留物（10.0克）通过快速色谱法（400 g, 20 x 7.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。分隔出的非极性和极性非对映异构体的混合物（1.80克）通过在两个PharmPrep柱（40-63 μm, 200 g, 20 x 5.7 cm）上的快速色谱法提纯，由此获得的混合级分（670毫克）在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 200 g, 15 μm）上各自独立地用二氯甲烷/乙醇（95:5）和1%氨（25%在水中）提纯。
非极性非对映异构体
产量：719 mg (19 %), 白色固体
熔点：180-187℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21–1.31 (m, 2H)；1.56–1.84 (m, 8H)；2.06 (s, 2H)；2.85 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；2.88 (s, 2H)；7.22–7.46 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 285.4, Rt = 1.9 min。
极性非对映异构体
产量：907 mg (24 %), 白色固体
熔点：150-155℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20–1.33 (m, 2H)；1.58–1.87 (m, 8H)；1.88 (s, 2H)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.07 (s, 2H)；7.25–7.49 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 285.4, Rt = 1.8 min。
步骤4: 8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷（极性非对映异构体）（实施例429）
在0℃下在氩气下将8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映异构体）（892毫克，3.14毫摩尔）在无水四氢呋喃（80毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（599毫克，15.7毫摩尔） 在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：830 mg (98 %), 无色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.12–1.22 (m, 2H)；1.23–1.30 (m, 2H)；1.52–1.66 (m, 4H)；1.70–1.81 (m, 3H)；2.53 (s, 2H)；2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；2.82 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.34–3.42 (m, 2H)；7.24–7.34 (m, 3H)；7.37–7.43 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 271.4, Rt = 0.4 min。
实施例编号430
8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷（非极性非对映体）
在0℃下在氩气下将8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（非极性非对映异构体）（701毫克，2.46毫摩尔）在无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（470毫克，12.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：663 mg (95 %), 无色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.20 (m, 2H)；1.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz)；1.50–1.66 (m, 4H)；1.70–1.80 (m, 3H)；2.34 (s, 2H)；2.74 (t, 2H, J = 7.0 Hz)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.20–3.40 (m, 2H)；7.23–7.34 (m, 3H)；7.36–7.42 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 271.4, Rt = 0.2 min。
实施例编号431
8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映体）
将三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性非对映异构体）（1.28克，3.43毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：875 mg (94 %), 白色固体
熔点：220-222℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m)；1.72–1.81 (2 H, m)；1.86–2.02 (2 H, br s)；2.04 (6 H, s)；2.16–2.29 (2 H, m)；2.30 (2 H, s)；3.01 (2 H, s)；5.60 (1 H, s)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.36–7.41 (2 H, m)。
实施例编号432和433
步骤1: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
在0℃下在氩气下将8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2.21克，10毫摩尔）在无水四氢呋喃（140毫升）中的悬浮液逐滴添加到2 M正丁基氯化镁在无水四氢呋喃中的溶液（20毫升，40毫摩尔）中并将该混合物在室温下搅拌20小时。然后将饱和氯化铵溶液（50毫升）添加到该溶液中。分离相，水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（3.97 g）置于二氯甲烷中，该悬浮液用碳酸钾溶液洗涤。有机相随后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
产量：1.88 g (75 %), 无色油，其随时间经过结晶
1H-NMR (CDCl3): 0.90和0.91 (3 H, 2 t, J = 7.2 Hz)；1.14–1.47 (10 H, m)；1.51–1.61(2 H, m)；1.67–1.82 (2 H, m)；2.18和2.19 (2 H, 2 s)；2.21 (s, 6 H)；3.15和3.18 (2 H, 2 s)；5.90和5.93 (1 H, br s)。
这是大约1:1比率的非对映异构体混合物。
LC/MS: m/z: [M+H]+ = 253.3, Rt = 1.3 min。
步骤2: 8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性和非极性非对映异构体）
将二碳酸二叔丁酯（2.71克，12.4毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（90毫克，0.75毫摩尔）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（1.84克，7.3毫摩尔）在无水乙腈（60毫升）和无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌72小时。其随后在真空中浓缩。将残留物置于二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3 x 80毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.37克）通过快速色谱法（220 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5-9:1-4:1)提纯。
非极性非对映异构体:
产量：819 mg (32 %), 橙色固体
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.17–1.40 (10 H, m)；1.51 (9 H, s)；1.54–1.76 (4 H, m)；2.21 (6 H, s)；2.39 (2 H, s)；3.49 (2 H, s)。
极性非对映异构体:
产量：647 mg (25 %), 黄色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.22–1.48 (10 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.58–1.76 (4 H, m)；2.25 (6 H, s)；2.39 (2 H, s)；3.52 (2 H, s)。
混合级分:
产量：310 mg (12 %), 黄色油。
步骤3: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映异构体）（实施例编号432）
将三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 极性非对映异构体（603毫克，1.71毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
极性非对映异构体:
产量：365 mg (85 %), 黄色固体
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz)；1.11–1.48 (10 H, m)；1.53–1.64 (2 H, m)；1.69–1.79 (2 H, m)；2.17 (2 H, s)；2.21 (6 H, s)；3.17 (2 H, s)；6.10 (br s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.7；26.5；28.3；30.7 (2 C)；31.9 (2 C)；37.3 (2 C)；39.0；44.0；52.6；56.2；177.9。
步骤4: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（非极性非对映异构体）（实施例编号433）
将三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 非极性非对映异构体（740毫克，2.09毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（3 x 20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
非极性非对映异构体:
产量：416 mg (79 %), 黄色固体.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz)；1.16–1.43 (10 H, m)；1.58–1.78 (4 H, m)；2.19 (2 H, s)；2.22 (6 H, s)；3.14 (2 H, s)；5.97 (br s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.8；26.6；28.6；30.6 (2 C)；31.8 (2 C)；37.3 (2 C)；39.1；42.1；54.6；177.7。
根据所述一般合成说明并类似于举例给出的具体合成实施例，由极性和非极性前体通过酰化、芳基化、烷基化、还原胺化或酰胺的还原制备下列实施例（8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺、8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮、8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺、二甲基-(8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(环戊基甲基)-N,N-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺、8-环戊基-N,N-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺、8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷、8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷、8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮）。
* 1 = 极性，2 = 非极性，3 = 非对映体。
根据本发明的化合物的活性的研究
ORL1结合的测量
在与具有来自重组CHO-ORL1细胞的膜的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ的受体结合测定中研究该化合物。根据Ardati等人描述的方法进行这一测试系统（Mol. Pharmacol., 51, 1997, 第816-824页）。这些实验中的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ浓度为0.5 nM。各自独立地在50 mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸（hepes），pH 7.4，10 mM MgCl2和1 mM EDTA中用每200微升批料20微克膜蛋白质进行该结合测定。各自独立地使用1毫克WGA-SPA珠粒（Amersham-Pharmacia, Freiburg）通过在室温下培养该批料1小时、随后在Trilux闪烁计数器（Wallac, Finland）中测量而测定对ORL1受体的结合。亲和力作为纳摩尔Ki值或在c = 1 μM下的%抑制描述在表1中。
μ结合的测量
在微量滴定板中在均匀设置中测定对人类μ阿片样物质受体的受体亲和力。为此，待测试的化合物的稀释系列各自用表达人类μ阿片制剂受体的CHO-K1细胞的受体膜配制剂（15-40 μg蛋白质/250 µl培养批料）（来自NEN, Zaventem, Belgium的RB-HOM受体膜制剂）在1 nmol/l的放射性配体 [3H]-纳洛酮（NET719, NEN, Zaventem, Belgium）和1毫克WGA-SPA-Beads（来自Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany的麦胚凝集素SPA珠粒）存在下在250微升总体积中在室温下培养90分钟。使用补充了0.05重量%叠氮化钠和0.06重量%牛血清白蛋白的50 mmol/l Tris-HCl作为培养缓冲液。为了测定非特异性结合，另外添加25 μmol/l的纳洛酮。在90分钟培养时间结束后，将该微量滴定板在1,000 g下离心20分钟并在β-计数器（Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany）中测量放射性。在1 μmol/l的受试物质浓度下测定从其与人类μ阿片制剂受体的结合中置换放射性配体的百分比并表示为特异性结合的抑制百分比（%抑制）。由各种浓度的待测试的通式I的物质造成的置换百分比开始，在一些情况下计算造成放射性配体的50%置换的IC50抑制浓度。通过借助Cheng-Prusoff关系换算，获得受试物质的Ki值。在一些情况下省略测定Ki值并仅测定在1 μM试验浓度下的抑制。
在大鼠甩尾试验中的镇痛测试
根据D'Amour和Smith的方法（J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)）在大鼠中的聚焦射线（focal ray）（甩尾）试验中研究受试化合物的镇痛活性。为此使用重量为130至190克的雌性Sprague Dawley大鼠。将这些动物独立放置在特殊测试笼中并使尾根部暴露在灯的聚焦热射线下（Tail-flick type 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess）。调节灯的强度以使在未治疗的动物的情况下，在打开灯到突然抽离尾巴之间的时间（疼痛潜伏期）为2.5-5秒。在受试化合物给药前，动物在30分钟期间预测试两次并计算这些测量的平均值作为预测试平均值。在静脉给药后20、40和60分钟测量疼痛。根据下列公式作为疼痛潜伏期的增量（% MPE）测定镇痛作用：[(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100。其中，T0是物质给药前的潜伏期，T1是物质给药后的潜伏期，T2是最大暴露时间（12秒）。为了测定剂量依赖性，以3-5个对数增加剂量给予特定受试化合物，这各自独立地包括阈值和最大活性剂量，并借助回归分析测定ED50值。在作用最大值下，在该物质静脉给药后20分钟进行ED50计算。
Chung模型: 在脊神经结扎后的单神经病疼痛
动物: 来自商业繁育者（Janvier, Genest St. Isle, France）的雄性Sprague Dawley大鼠（140-160 g）饲养在12:12 h光-暗节律下。动物随意给饲食物和自来水。在动物送达和手术之间保持一周间隔。在手术后，动物经4-5周测试几次，坚持至少一周的清除期（wash-out time）。
模型描述: 在戊巴比妥麻醉（Narcoren®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Germany）下通过除去L5腰椎的一片椎旁肌和一部分左棘突，暴露出左L5、L6脊神经。小心分离出脊神经L5和L6并用牢固的结扎线（NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany）（Kim和Chung 1992）结扎。在结扎后，缝合肌肉和邻近组织并借助金属夹闭合伤口。
在一周恢复期后，将动物置于具有丝网地面的笼子中以测量机械性触诱发痛。在同侧和/或对侧后爪借助电子von Frey丝（Somedic AB, Malmö, Sweden）测定缩足阈值。五次模拟的中值得出一个数据点。在受试物质或赋形剂溶液给药前30分钟和给药后各种时间测试动物。由个体动物的测试前（= 0 % MPE）和独立假对照组的试验值（= 100 % MPE），作为%最大可能效应（% MPE）测定数据。或者，以克表示缩足阈值。
统计学评价: 在最大效应的时间点通过半对数回归分析测定ED50值和95%置信区间。通过使用重复测量的方差分析法和post hoc Bonferroni分析法分析数据。组大小通常为n = 10。
参考资料: Kim, S.H.和Chung,J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363。
结果
nd = 未测定 * 1 = 极性，2 = 非极性，3 = 非对映体。
如果上表中概括的实验数据表现出根据本发明的单个化合物仅具有较低的受体亲和力，不能由此断定这些化合物在药理学上完全无活性。相反，这些测量结果与1 μM的主要任意选择的测试浓度相关联。可以推测，在相应较高的浓度下，例如在10 μM下，也会测得明显更高的受体亲和力的值。