技术领域：
本发明涉及某些三唑并吡啶化合物和三唑并吡嗪化合物、其组合物和使用其的方法。
背景技术：
：c-Met蛋白(也称为肝细胞生长因子(HGF)受体)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜190kDa异源二聚体，其由c-met癌基因编码。已经显示，HGF/c-Met信号途径证明各种细胞反应，包括促有丝分裂活性、增殖活性、形态发生活性和血管生成活性。HGF/c-Met途径的抑制具有显著的治疗癌症的潜力。技术实现要素：提供了至少一种式1化合物：和/或至少一种其可药用盐，其中X是N，Y选自-O-、-S-和-N(R7)-，R1选自芳基和杂芳基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；或X是N，Y不存在，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的稠合的双环杂芳基：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；或X是C(R6)，Y选自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；R2和R3独立地选自氢和烷基，或R2和R3与它们所连接的碳一起形成选自3元至7元环烷基和3元至7元杂环的环；R4选自卤素、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基，除了卤素之外，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的环烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳氧基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基，卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5选自氢、卤素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6选自氢、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、卤素和烷基；R7选自氢和低级烷基；每个n独立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，除了氢之外，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基，或R13和R14与它们所连接的氮结合形成杂环，其任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基，并且在该杂环中进一步任选包括一个或两个额外的杂原子，其中该一个或两个额外的杂原子选自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15选自氢、低级烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；条件是：R1不是任选取代的苯基或任选取代的4-吡啶基；当X是N，R2是氢或甲基，R3和R5是氢，Y不存在时，则R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氢-苯并呋喃-5-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基；和当X是N，R2、R3和R5是氢，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氢-苯并呋喃-5-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基时，则R4是任选取代的杂芳基。还提供了包含本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐、和至少一种可药用载体的组合物。还提供了抑制c-Met的活性的方法，其包括使该受体与有效量的本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐接触。还提供了治疗对抑制c-Met敏感的癌症的方法，其包括给予有需要的对象有效量的本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐。具体实施方式本说明书中所使用的下列词语、短语和符号一般意欲具有如下阐述的含义，除非在其中使用它们的上下文中另有指明。下列缩写和术语通篇具有指明的含义：不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指明取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。本文中术语“烷基”指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“低级烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烃。“烷氧基”表示具有指定数目的、通过氧桥连接的碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有通过氧桥连接的1至6个碳原子。“低级烷氧基”指直链或支链烷氧基，其中烷基部分含有1-4个碳原子。本文中术语“烯基”指含有一个或更多个C＝C双键的C2-10直链或支链烃。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。本文中术语“炔基”指含有一个或更多个C≡C三键的C2-10直链或支链烃。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。术语“环烷基”指具有3至12个碳的饱和的和部分不饱和的环状烃基团。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环可以是饱和的，或具有一个或更多个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的。“芳基”包括：5元和6元碳环芳香环，例如苯；其中至少一个环是碳环芳香环的双环系统，例如萘、茚满和1，2，3，4-四氢喹啉；和其中至少一个环是碳环芳香环的三环系统，例如芴。例如，芳基包括与5元至7元杂环(含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子)稠合的5元和6元碳环芳香环，条件是，连接点在碳环芳香环上。将形成自取代的苯衍生物、并且在环原子上具有自由价的二价基(bivalentradicals)命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子来从单价多环烃基(其名称以“-基(-yl)”结尾，)衍生的二价基通过在相应单价基(univalentradicals)的名称加上“-亚基”来命名，例如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基，或不以任何方式与杂芳基重叠，杂芳基在下面单独定义。因此，如果一个或更多个碳环芳香环与杂环芳香环稠合，则所得环系统是杂芳基，不是本文所定义的芳基。术语“卤(基)(halo)”包括氟(基)、氯(基)、溴(基)和碘(基)，术语“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。术语“杂芳基”指含有一个或更多个(例如1至4个，或在一些实施方案中，含有1至3个)选自N、O和S的杂原子的5元至8元芳香单环，其中其余的环原子是碳；含有一个或更多个(例如1至4个，或在一些实施方案中，含有1至3个)选自N、O和S的杂原子的8元至12元双环，其中其余的环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳香环中；和含有一个或更多个(例如1至4个，或在一些实施方案中，含有1至3个)选自N、O和S的杂原子的11元至14元三环，其中其余的环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳香环中。例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基环稠合的5元至7元杂环芳香环。对于其中只有一个环含有一个或更多个杂原子的此类稠合的双环杂芳基环系统，连接点可以在杂芳环或环烷基环上。当杂芳基中的S和O原子的总数目超过1时，那些杂原子不彼此相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数目不超过2。在一些实施方案中，芳香杂环中的S和O原子的总数目不超过1。杂芳基的例子包括但不限于(从按顺序指定为位置1(assignedpriority1)的连接位置开始编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、1-吡唑基、2，3-吡唑基、2，4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、pyridizinyl、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。通过从具有自由价的原子上除去一个氢原子来从单价杂芳基(其名称以“-基”结尾，)衍生的二价基通过在相应单价基的名称加上“-亚基”来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基是吡啶亚基。杂芳基不包括以上所定义的芳基或不与以上所定义的芳基重叠。取代的杂芳基还包括被一个或更多个氧化物(-O-)取代基取代的环系统，例如吡啶基N-氧化物。“杂环”表示单一脂族环，通常具有3至7个环原子，除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子之外，还含有至少2个碳原子以及包含至少一个前述杂原子的组合。“杂环”还指与5元和6元碳环芳香环稠合的5元至7元杂环(含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子)，条件是，连接点在杂环上。环可以是饱和的，或具有一个或更多个双键(即，部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。连接点可以是杂环中的碳或杂原子。合适的杂环包括例如(从按顺序指定为位置1的连接基位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还考虑吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其中按顺序指定氧为位置1来进行编号)。取代的杂环还包括被一个或更多个氧代部分取代的环系统，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。“任选的”或“任选地”表示随后所描述的事件或情况可以发生或可以不发生，本说明书包括其中该事件或情况发生的情形和其中该事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”包括“烷基”和如下所定义的“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，就含有一个或更多个取代基的任何基团而论，此类基团不意欲引入空间上不切实际的、合成上不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。本文使用的术语“取代的”表示指定的原子或基团上的任何一个或更多个氢被来自指定组的选择(基团)(selection)所置换，条件是，不超过该指定的原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则该原子上的2个氢被置换。可允许取代基和/或变量组合，只要此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固(robust)，以承受(survive)从反应混合物中分离，并且随后配制为具有至少实际应用性的药剂的化合物。除非另有规定，否则将取代基命名到核心结构中。例如，应理解，当列举(环烷基)烷基为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。在一些实施方案中，“被一个或更多个基团取代”指在指定的原子或基团上的两个氢独立地被来自指定的取代基组的两个选择(基团)所置换。在一些实施方案中，“被一个或更多个基团取代”指在指定的原子或基团上的三个氢独立地被来自指定的取代基组的三个选择(基团)所置换。在一些实施方案中，“被一个或更多个基团取代”指在指定的原子或基团上的四个氢独立地被指定的取代基组的四个选择(基团)所置换。本文所描述的化合物包括但不限于它们的旋光异构体、外消旋体和它们的其它混合物。在那些情况下，单一对映体或非对映体(即，旋光形式)可以通过不对称合成或通过外消旋体或非对映体混合物的拆分来获得。外消旋体或非对映体的混合物的拆分可以如下实现：例如通过常规方法，例如在拆分试剂的存在下进行结晶，或例如使用手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱。另外，此类化合物包括具有碳-碳双键的Z形式和E形式(或顺式形式和反式形式)的化合物。当本文所描述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”意欲包括该化合物的所有互变异构形式。此类化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物(clathrates)。类似地，术语“盐”意欲包括该化合物的盐的所有异构体、外消旋体、其它混合物、Z形式和E形式、互变异构形式和晶体形式。“可药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐(例如乙酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和类似的盐。类似地，可药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。另外，如果作为酸加成盐获得本文所描述的化合物，则可以通过将该酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。反之，如果产物是游离碱，则可以通过以下方式制备加成盐(尤其可药用加成盐)：按照从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，将游离碱溶解在合适的有机溶剂中，并用酸处理该溶液。本领域技术人员将公认可以用来制备无毒的可药用加成盐的各种合成方法。通过溶剂与化合物的相互作用形成“溶剂合物”(例如“水合物”)。术语“化合物”意欲包括化合物的溶剂合物(包括水合物)。类似地，“盐”包括盐的溶剂合物(例如水合物)。合适的溶剂合物是可药用溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点的配位形成“螯合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。通过化合物与另一个分子的相互作用形成“非共价络合物”，其中在该化合物和该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键合和静电相互作用(也称为离子键合)来发生络合。此类非共价络合物包括在术语“化合物”中。术语“氢键”指在电负性原子(也称为氢键受体)与氢原子之间的缔合形式，所述氢原子与另一个相对电负性的原子(也称为氢键供体)连接。在药物化学(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogenBond，Freeman，SanFrancisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals″，AccountsofChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))中充分了解合适的氢键供体和受体。本文使用的术语”基团”、“基(radical)”或“片段”是同义语，并且意欲表示可与分子的键或其它片段连接的分子的官能团或片段。术语“活性剂”用来表示具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性剂”是具有药物应用性的化学物质。“治疗(treating或treatment)”或“缓解”指给予患有癌症或具有癌症症状或具有癌症倾向的对象本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐，其目的是治愈、医治、缓解、减轻、改变、治疗、改善、改进或影响癌症、癌症症状或癌症倾向。术语“有效量”指有效“治疗”对象的疾病或病症的本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐的量。在癌症的情况下，有效量可以导致如上面在“治疗(treating，treatment)”和“缓解”的定义中描述的对象中的任何可观察到的或可测量的变化。例如，有效量可以减少癌症或肿瘤细胞的数目；减小肿瘤大小；抑制或终止肿瘤细胞浸润到周围器官中，包括例如肿瘤扩散到软组织和骨中；抑制和终止肿瘤转移；抑制和终止肿瘤生长；将与癌症相关的一种或更多种症状减轻至某种程度；降低发病率和致死率；改进生命质量；或此类效果的组合。有效量可以是足以减小对抑制c-Met活性敏感的疾病的症状的量。对于癌症治疗，可以例如通过评价存活持续时间、疾病进展时间(TTP)、响应率(RR)、响应持续时间和/或生命质量来测量体内功效。如本领域技术人员所公认的，有效量可以根据给药途径、赋形剂使用和与其它药剂的共同使用情况而变化。术语“抑制”表示生物活性或过程的基线(baseline)活性的降低。“抑制c-Met活性”指作为对本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐的存在的直接或间接响应的c-Met的活性降低(相对于不存在至少一种化合物和/或至少一种其可药用盐的情况下的c-Met的活性)。活性降低可以归因于本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐与c-Met的直接相互作用，或归因于本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐与一种或更多种(本身)又(inturn)影响c-Met活性的其它因素的相互作用。例如，本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐的存在，可以通过与c-Met直接结合、通过引起(直接或间接地)降低c-Met活性的另一个因素或通过(直接或间接地)降低细胞或有机体中的c-Met存在量来降低c-Met活性。下面阐述了本发明的一个或更多个实施方案的详细内容。提供了至少一种式1化合物：和/或至少一种其可药用盐，其中X是N，Y选自-O-、-S-和-N(R7)-，R1选自芳基和杂芳基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；或X是N，Y不存在，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的稠合的双环杂芳基：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；或X是C(R6)，Y选自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基；R2和R3独立地选自氢和烷基，或R2和R3与它们所连接的碳一起形成选自3元至7元环烷基和3元至7元杂环的环；R4选自卤素、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基，除了卤素之外，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的环烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳氧基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基，卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5选自氢、卤素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6选自氢、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、卤素和烷基；R7选自氢和低级烷基；每个n独立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，除了氢之外，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基，或R13和R14与它们所连接的氮结合形成杂环，其任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基，并且在该杂环中进一步任选包括一个或两个额外的杂原子，其中该一个或两个额外的杂原子选自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15选自氢、低级烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；条件是：R1不是任选取代的苯基或任选取代的4-吡啶基；当X是N，R2是氢或甲基，R3和R5是氢，Y不存在时，则R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氢-苯并呋喃-5-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基；和当X是N，R2、R3和R5是氢，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氢-苯并呋喃-5-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基时，则R4是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是C(R6)。在一些实施方案中，R6选自氢、卤素和低级烷基。在一些实施方案中，R6是氢。在一些实施方案中，Y是-O-。在一些实施方案中，Y是-S-。在一些实施方案中，Y是-N(R7)-。在一些实施方案中，R7是氢或甲基。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，Y不存在。在一些实施方案中，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的8-10元杂芳基：卤素、-CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的8-10元杂芳基：卤素、低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被低级烷氧基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1选自喹啉-6-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-6-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被低级烷氧基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1选自喹啉-6-基，其任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被低级烷氧基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1是选自下列的环系统：其中所述环系统各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基。为了避免疑问，所述环系统各自可以在该环系统的任何一个环上的任何开放的化合价(openvalence)处与携带R2和R3的碳连接。在一些实施方案中，R1是选自下列的环系统：其中所述环系统各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、CF3、-CF2H、环烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、杂环、杂芳基、芳基、烯基、炔基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR13R14取代的低级烷基和被杂环取代的低级烷基。为了避免引起疑问，上面描述的所述环系统各自在指定位置与携带R2和R3的碳连接。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，或R2和R3与它们所连接的碳一起形成3元环烷基。在一些实施方案中，R2是氢，R3选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是氢，R3选自氢和甲基。在一些实施方案中，R2和R3是氢。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳一起形成3元环烷基。在一些实施方案中，R4是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的芳基：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳氧基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些实施方案中，R4是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的芳基：卤素、羟基、-NR13S(O)nR12、低级烷氧基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷氧基和被低级烷氧基取代的低级烷氧基。在一些实施方案中，R4是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的苯基：低级烷氧基、被羟基取代的低级烷氧基和被低级烷氧基取代的低级烷氧基。在一些实施方案中，R4是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些实施方案中，R4选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉-4-基和6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些实施方案中，R4选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉-4-基和6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：卤素、CF3、-CF2H、羟基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被低级烷氧基取代的低级烷基。在一些实施方案中，R4是任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂芳基：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些实施方案中，R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷氧基：卤素、羟基和低级烷氧基；任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基；卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些实施方案中，R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自下列的基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、氰基、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；和任选被一个或更多个选自下列的基团取代的杂环：低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基。在一些实施方案中，R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任选被一个或更多个选自下列的基团取代：任选被一个或更多个选自羟基、低级烷氧基、氰基和卤素的基团取代的低级烷基。在一些实施方案中，R4是低级烷基。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。还提供了本文所描述的至少一种选自化合物1至332的化合物和/或至少一种可药用盐。可以通过本领域众所周知的方法，从商购的原料来合成本文所描述的化合物和/或其可药用盐。下列方案举例说明了用于大部分化合物的制备方法。在每个方案中，LG和LG′是可以相同或不同的离去基团。Y′是-NHR7、-OH、-SH、-B(OH)2或B(OR′)2，R1、R2、R3、R4、R5和Y如本文所定义。方案I方案II可以将由此获得的化合物在它们的周围位置处进一步进行改性，以提供所需化合物。合成化学转化描述在例如下列中：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；以及L.Paquette编辑，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)和其后续版。可以将本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐在使用之前通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它合适的方法纯化。还提供了含有本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐、和至少一种可药用载体的组合物。可以以各种已知的方式(例如口服、胃肠外、通过吸入喷雾(剂)或经由植入的储库)给予包含本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐的组合物。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输液技术。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、乳剂和水性混悬剂、分散剂和溶液剂。用于片剂的常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，还将润滑剂(例如硬脂酸镁)加入到片剂中。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性混悬剂或乳剂时，可以将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要的话，可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)和悬浮剂来配制无菌的可注射组合物(例如水性或油性混悬剂)。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液或悬浮液(在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如作为1，3-丁二醇中的溶液)。在可药用赋形剂和溶剂之中，可以使用甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质(例如合成的单或二甘油酯)。脂肪酸(例如油酸和它的甘油酯衍生物)有用于制备注射剂，因为它们是天然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂。吸入剂组合物可以按照药物制剂领域众所周知的技术来制备，并且可以制备为盐水溶液，采用苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂(提高生物利用率)、碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。可以将局部组合物配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于该组合物的合适载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些实施方案中，可药用载体是活性成分可溶解于其中的载体。如果需要的话，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂。另外，可以在这些局部制剂中采用透皮渗透增强剂。此类增强剂的例子可以在美国专利3,989,816和4,444,762中找到。可以从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制乳膏剂，将溶于少量油(例如杏仁油)中的活性成分混合在该混合物中。此类乳膏剂的例子是包括大约40份水、大约20份蜂蜡、大约40份矿物油和大约1份杏仁油的乳膏剂。可通过以下方式配制软膏剂：将活性成分在植物油(例如杏仁油)中的溶液与温热的软石蜡混合，并使该混合物冷却。此类软膏剂的例子是包括大约30重量％杏仁和大约70重量％白色软石蜡的软膏剂。可药用载体指与组合物的活性成分相相容(在一些实施方案中，能够使活性成分稳定)，并且不对待治疗对象有害的载体。例如，可以使用增溶剂(例如环糊精(其与本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐形成特定的、更易溶解的复合物))作为药物赋形剂，用于递送活性成分。其它载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和色素(例如D&C黄色#10)。合适的体外试验可用于预先评价本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐在抑制c-Met的活性方面的功效。通过体内试验，可以进一步检查本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐在治疗癌症中的功效。例如，可以将本文所描述的化合物和/或其可药用盐给予患有癌症的动物(例如小鼠模型)，并且可以获得它的治疗效果。基于该结果，还可以确定用于动物(例如人)的适当的剂量范围和给药途径。还提供了抑制c-Met的活性的方法。该方法包括使受体与一定量的本文所描述的有效抑制c-Met的活性的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐接触。本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐可用于获得有益的治疗或预防效果(例如在患有癌症的对象中)。本文使用的术语“癌症”指以不受控的或失调的细胞增殖、降低的细胞分化、侵入周围组织的不恰当的能力、和/或在异位位点建立新生长的能力为特征的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液携带的肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步包括原发性癌症和转移性癌症。实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性的乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性前列腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺的腺癌；卵巢癌，包括例如渐进性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头和颈癌，包括例如头和颈的鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤；神经内分泌癌症，包括转移性的神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如胶质瘤、退行性少突胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性胶质母细胞瘤和成人退行性星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。血液恶性肿瘤的非限制性例子包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性髓源性白血病(CML)，包括加速期(accelerated)CML和急变期(blastphase)CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓发育不良综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、伴有环状铁粒幼红细胞的难治性贫血(RARS)(伴有胚细胞过多的顽固性贫血(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合征。在一些实施方案中，待治疗的癌症的例子包括但不限于肺癌、头和颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌和白血病。在一些实施方案中，本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐与另一种治疗剂联合给药。在一些实施方案中，其它治疗剂是通常给予患有所治疗疾病或病症的患者的治疗剂。本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐可以在单个剂型中与其它治疗剂或一起给药，或与作为单独的剂型的其它治疗剂一起给药。当作为单独的剂型给予其它治疗剂时，其它治疗剂可以在本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐之前、与其同时或在其之后给药。在一些实施方案中，本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐与抗肿瘤药剂联合给药。本文使用的术语“抗肿瘤药剂”指给予患有癌症的对象的、用于治疗癌症目的的任何药剂。抗肿瘤药剂的非限制性实例包括放疗；免疫治疗；DNA破坏性化学治疗剂；和使细胞复制中断的化学治疗剂。DNA破坏性化学治疗剂的非限制性例子包括拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康、托泊替康、喜树碱和其类似物或代谢物、和多柔比星)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷基化剂(例如美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星、氮烯咪胺(decarbazine)、氨甲喋呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)；DNA嵌入剂和自由基产生剂，例如博来霉素；和核苷模拟物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。使细胞复制中断的化学治疗剂包括紫杉醇、多西他赛和相关的类似物；长春新碱、长春碱和相关的类似物；沙利度胺和相关的类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶的抑制剂；与在癌症中过表达的蛋白结合并由此下调细胞复制的抗体(例如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐珠单抗)；及已知在癌症中上调、过表达或活化的蛋白或酶的其它抑制剂，该抑制下调细胞复制。实施例下面的实施例意欲仅仅是举例说明性的实施例，不应该认为以任何方式进行限制。已经做出努力以保证关于使用的数字(例如数量、温度等等)的准确性，但应说明一些实验误差和偏差。除非另有表明，否则份数是重量份数，温度是摄氏度，和压力是大气压或接近大气压。通过agilent6120、agilent1100检测所有的MS数据。在本发明中使用的所有试剂是商购的试剂，中间体除外。所有的化合物名称是通过Chemdraw8.0产生的，试剂除外。在以下实施例中，使用下列缩写：AIBNa，a′-偶氮-异丁腈BINAP2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘Boc叔丁氧羰基Boc2O二碳酸二叔丁酯i-BuNO2亚硝酸异丁酯DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DPPA叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯DEAN，N-二乙胺ee对映体过量Et3N三乙胺h小时HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HMTA六亚甲基四胺HOAc乙酸劳维森试剂：2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)mL毫升min分钟MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯NBSN-溴代琥珀酰亚胺Pd(dppf)Cl21，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)PPh3三苯基膦THF四氢呋喃Ti(i-OPr)4异丙醇钛(IV)Xantphos9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨胺的合成(方案I和II中的NH2CR1R2R3)：中间体A：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-1)(7.23g，61.2mmol)在乙酸(20ml)和水(40mL)中的溶液中加入HMTA(9.42g，67.3mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌6小时。用冰浴将其冷却，并收集所得沉淀，干燥，得到标题化合物(7.90g)。MS(m/z)：147(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)(5.0g，34.21mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入NaBH4(1.30g，34.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。将其浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(5.0g)。MS(m/z)：149(M+1)+。3-(叠氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)(1.0g，6.75mmol)在无水THF(50mL)中的混合物中分别加入DPPA(3.71g，13.5mmol)和DBU(0.821g，5.4mmol)。将其在氮气下回流6小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(0.587g)。MS(m/z)：174(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(A)向3-(叠氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)(1.50g，8.63mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物中加入10％Pd/C(1.10g)。将所得反应混合物在一个大气压的H2下、在室温下搅拌3小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(1.15g)。中间体B：1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)在0℃下，向2-氯烟酸(B-1)(7.88g，50.0mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(42mL，3M乙醚溶液)。一经加样结束，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到冰/水(150mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)。MS(m/z)：156(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并吡咯并[3，4-b]吡啶(B-3)将1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)(6g，38.6mmol)和肼(85％，9.1g，154.4mmol)在吡啶(80mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，浓缩，用水(80mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残余物未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：134(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-3)的EtOAc(300mL)溶液中加入(Boc)2O(16.4g，75mmol)、DMAP(610mg，5mmol)和Et3N(10g，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(5.3g，45.5％，通过两步)。MS(m/z)：134。3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)(699mg，3mmol)的CCl4(15mL)溶液中加入NBS(641mg，3.6mmol)和AIBN(70mg，0.3mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后过滤。用饱和Na2CO3水溶液(15mL)洗涤滤液。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。该粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：212(M+1)+。3-(叠氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)将3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)和NaN3(390mg，6mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温之后，加入水(25mL)。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并通过用硅胶色谱纯化残余物。获得固体(152mg，29.1％，通过两步)。(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(methanaminiumchloride)(B)将3-(叠氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)(152mg，0.87mmol)、PPh3(465mg，1.74mmol)和1mLNH4OH在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩，并将所得残余物溶于乙酸乙酯中。用2MHCl处理该溶液，产生沉淀。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(121mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中间体C：3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)向3-氯吡啶-2-腈(C-1)(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)在DMF(10mL)和水(1mL)中的混合物中逐滴加入巯基乙酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)。在40℃下搅拌反应混合物3小时。用冷水(70mL)猝灭该混合物，并放置在冰上，以增加沉淀。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)向3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)(930mg，4.47mmol)的次磷酸(35mL)溶液(在冰浴中冷却)中加入亚硝酸钠(620mg，8.98mmol)(在最小量的水中)。将反应混合物在冰浴中搅拌3小时，然后用30％氢氧化钠水溶液将pH调节至大约7.0。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层干燥，浓缩，得到标题化合物。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)在0℃下，经20分钟向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)(600mg，3.1mmol)的无水THF(30mL)溶液中逐滴加入LiAlH4(472mg，12.4mmol)(在无水THF(25mL)中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入MeOH，并通过色谱纯化所得混合物，得到标题化合物。MS(m/z)：166(M+1)+。2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)(17mg，0.1mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入SOCl2(120mg)。将混合物在室温下搅拌2小时之后，将其浓缩，并未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：184(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲胺(C)将2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)(183mg，1mmol)溶于NH3/甲醇(7N，10mL)中。将所得混合物在50℃下搅拌16小时，浓缩。通过色谱纯化残余物。MS(m/z)：165(M+1)+。中间体D和D′噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)向溶于DMF(10mL)和水(1mL)中的4-氯吡啶-3-甲醛(D-1)(1.4g，10mmol)的溶液中分批加入K2CO3(1.66g，12mmol)和巯基乙酸甲酯(1.07mL，12mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌过夜，然后用冷水猝灭。将烧瓶放置在冰上，以增加沉淀。通过过滤收集沉淀，风干，得到标题化合物(1.23g)。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)在0℃下，向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(15g，77.6mmol)的无水THF(250mL)溶液中分批加入LiAlH4(4.42g，116.4mmol)。在0℃下搅拌悬浮液1小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液进行猝灭，过滤。用盐水洗涤滤液，并浓缩。残余物未经进一步纯化而用于下一步骤中(10.3g)。2-(叠氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)向含有噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)(3.2g，19.4mmol)的火焰干燥的圆底烧瓶中加入DPPA(8g，6.26mL，29.1mmol)(在THF(50mL)中)。将反应混合物搅拌5分钟，并冷却至0℃，而后经由注射器加入DBU(4.43g，4mL，29.1mmol)。使混合物在回流下搅拌过夜。然后将反应液在水和乙醚之间分配。用乙醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过色谱纯化，得到产物(3.27g)。MS(m/z)：191(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲胺盐酸盐(D)向2-(叠氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)(3g，15.8mmol)的无水THF(50mL)溶液中先后加入Ph3P(8.27g，31.5mmol)和NH4OH(2mL)。在室温下搅拌该溶液过夜。除去溶剂，并通过色谱纯化残余物，得到标题化合物(2.5g)。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(12g，62.1mmol)在MeOH(150mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(5.2g，124.2mmol)。在室温下搅拌该溶液过夜，然后用1NHCl水溶液酸化。通过过滤收集所得白色沉淀，风干，得到标题化合物。MS(m/z)：179(M)+。N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)(11.5g，64.2mmol)在DCM(200mL)和DMF(50mL)中的溶液中先后加入Et3N(19.5g，26.6mL，192.6mmol)和HATU(36.6g，96.3mmol)。将反应溶液在室温下搅拌20分钟，然后用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.9g，70.6mmol)处理。在室温下继续搅拌过夜。除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(m/z)：223(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)在0℃下，在氮气下，向N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)(11.1g，50mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入MeMgBr(3M，在乙醚中，25mL，75mmol)。使反应混合物温热至环境温度，并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，以猝灭该反应。然后用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(m/z)：178(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)在0℃下，向1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)(3.5g，1mmol)的无水THF(50mL)溶液中分批加入LiAlH4(1.13g，1.5mmol)。在此温度下，将悬浮液搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，过滤。将滤液用盐水洗涤，浓缩，然后未经进一步纯化而用于下一步骤。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙胺(D′)按照类似于如上所述的从A-3合成中间体A的程序，从1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)制备中间体D′。中间体E：噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)按照类似于如上所述的从A-2合成中间体A-3的程序，从噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(E-1)制备E-2。MS(m/z)：166(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲胺(E)按照类似于如上所述的从C-4合成中间体C的程序，从噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)制备中间体E。MS(m/z)：165(M+1)+。中间体F：5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)向5-甲基噻吩-2-羧酸(F-1)(14.0g，0.1mol)的MeOH(250mL)溶液中加入浓H2SO4(2.0mL)。将反应混合物在回流下搅拌60小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，以稀释反应混合物。然后将有机溶液用饱和Na2CO3水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物(13.4g)。5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)在0℃下，将浓HNO3(7.2mL，111.5mmol)(在浓H2SO4(20mL)中)溶液逐滴加入到5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)(13.4g，86.0mmol)的浓H2SO4(30mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并倾倒入冰-水中。过滤沉淀，并用水洗涤。收集固体作为产物(14.8g)。4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)向5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)(14.8g，73.6mmol)的MeOH/THF(1∶1，300mL)溶液中加入雷尼镍(RaneyNi)。将反应混合物脱气，用氢气填充3次，然后在室温下、在氢气(1atm)下搅拌36小时。过滤雷尼镍，并将滤液浓缩。用HCl水溶液(1N，150mL)处理残余物，并过滤。用NaOH水溶液(1N)处理滤液，使pH达到大约8至9。然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，除去溶剂，得到标题化合物(8.1g)。1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)向4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)(5.1g，30mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙酸酐(16.0g，0.12mol)和乙酸钾(1.5g，15.1mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温之后，用亚硝酸异丁酯(10.5g，90.0mmol)处理反应混合物，然后在100℃下搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过色谱(用Pet/EtOAc＝10/1洗脱)纯化残余物，得到作为产物的标题化合物(5.3g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)向1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.5g，20.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中缓慢地加入NaBH4(836mg，22.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于无水THF(80mL)中，然后在0℃下缓慢地加入LiAlH4(1.5g，40.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。逐滴加入NH4Cl水溶液，以猝灭该反应。过滤所得混合物，并用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.9g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(F)按照类似于如上所述的从D-3合成中间体D的程序，从(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)制备中间体F。中间体G和G′：1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)向1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.9g，21.8mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入KOH水溶液(6N，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。加入HCl水溶液(6N)，将pH调节至5-6。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(3.0g)。1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)(3.0g，17.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入浓H2SO4(0.3mL)。将反应混合物在回流下搅拌60小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，以稀释该混合物。将混合物用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.4g)。2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)和1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)(760mg，4.2mmol)的DMF(4mL)溶液中加入溴乙烷(915mg，8.3mmol)和K2CO3(1.7g，12.6mmol)。在密封管中、在110℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温之后，将该混合物浓缩，通过谱纯化，得到两种产物：2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(351mg)(G-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(272mg)(G′-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。(2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(G)按照类似于如上所述的从D-2合成中间体D的程序，从2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)制备中间体G。MS(m/z)：182(M+1)+。(1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(G′)按照类似于如上所述的从D-2合成中间体D的程序，从1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)制备中间体G′。MS(m/z)：182(M+1)+。中间体H和H′：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(880mg，5.0mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH3.H2O(6mL)。将反应液在80℃下加热过夜。冷却至室温之后，真空浓缩该混合物，得到黄色固体状的标题化合物(805mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：162(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H)在0℃下，在氮气(1atm)下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)(805mg，5.0mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢地加入LiAlH4(570mg，15mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后将该混合物冷却至0℃，浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(720mg)。MS(m/z)：148(M+1)+。1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)在0℃下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(528mg，3mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入NaH(240mg，6mmol)。将反应液在氮气下搅拌0.5小时，然后逐滴加入SEMCl(526mg，3mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。加入水，以猝灭该反应。用EtOAc萃取所得混合物。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(750mg)，其未经纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：307(M+1)+。(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H′)按照类似于如上所述的从D-2合成中间体D的程序，从1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)制备中间体H′。MS(m/z)：278(M+1)+。中间体I：(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲胺(I)按照类似于如上所述的合成中间体H的程序，从1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-1)制备中间体I。MS(m/z)：148(M+1)+。中间体J：噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)在0℃下，向剧烈搅拌的2-硝基噻吩(J-1)(13g，0.1mol)和浓盐酸(195mL)的混合物中加入锡(25g)。大部分锡溶解之后，加入EtOH(70mL)和无水ZnCl2(6g)。将混合物加热至85℃，然后用丙二醛双(二乙基乙缩醛)(17.2g，0.078mol)(在EtOH(30mL)中)处理。将所得反应液在85℃下保持1小时，然后倾倒在冰(100g)上，用NH3.H2O碱化，用DCM(75mLx3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：135(M)+。3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)将溴(2.08g，13mmol)滴加到噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)(1.35g，10mmol)、磷酸氢二钾(940mg，5.4mmol)、碳酸氢钠(840mg10mmol)和硫酸镁(2.0g，16.7mmol)在氯仿(40mL)中的混合物(其已经在回流下搅拌16小时)中，将所得混合物在回流下搅拌24小时，然后过滤，用DCM洗涤。浓缩滤液，并通过色谱纯化。MS(m/z)：214(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)向3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)(107mg，0.5mmol)和CuCN(60mg，0.67mmol)在无水DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)。将反应液用氮气脱气，并在120℃下搅拌5小时。然后将冷却的混合物浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：161(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基甲胺(J)向噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)(320mg，2mmol)的NH3.EtOH(25mL)溶液中加入雷尼镍(大约300mg)。将反应液用氢气脱气，并在室温下搅拌2小时。然后过滤混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物，其未经纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：165(M+1)+。中间体K：H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)向6-氨基烟腈(K-1)(4.0g，33.6mmol)的无水EtOH(160mL)溶液中加入2-氯乙醛(40％，在水中，27.5mL，168mmol)。将反应液回流4小时，然后浓缩。将所得残余物溶于水中，用饱和NaHCO3溶液调节至pH＞7。收集沉淀，干燥，得到标题化合物(4.80g)。(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(K)按照类似于如上所述的从J-4合成中间体J的程序，从H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)制备中间体K。中间体L：[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)向6-氨基烟腈(L-1)(8.7g，73mmol)的DMF(35mL)搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35mL，294mmol)。将反应混合物加热至130℃过夜。冷却至室温之后，减压除去挥发物，得到所需中间体N′-(5-氰基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒。向冰冷却的上述产物在甲醇(200mL)和吡啶(11.5mL，143mmol)中的搅拌溶液中加入羟胺-O-磺酸(11.3g，100mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后减压除去挥发物，并将残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取水层。将合并的有机层按序用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物，得到标题化合物(5.5g)。MS(m/z)：145(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲胺(L)按照类似于如上所述的从J-4合成中间体J的程序，从[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)制备中间体L。中间体M：吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(M)按照类似于如上所述的从J-4合成中间体J的程序，从吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(M-1)制备中间体M。MS(m/z)：149(M+1)+。中间体N：如US2007/0265272中所描述的，从喹啉-6-羧酸制备中间体N。中间体O：喹啉-6-羰基氯(O-2)在0℃下，向喹啉-6-羧酸(O-1)(2.0g，11.5mmol)在CH2Cl2(250mL)中的混合物中加入3滴DMF，而后逐滴加入草酰氯(7.3g，57.5mmol)。将所得反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物(2.2g)。喹啉-6-甲酰胺(O-3)在0℃下，向喹啉-6-羰基氯(O-2)(2.2g，10.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入氨(5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，用水(15mL)洗涤，得到标题化合物(1.5g)。MS(m/z)：173(M+1)+。喹啉-6-腈(O-4)在0℃下，向喹啉-6-甲酰胺(O-3)(1.2g，7.2mmol)和三乙胺(2.2g，21.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入三氟乙酸酐(1.9g，8.9mmol)。将反应液在0℃下搅拌10分钟，然后用水猝灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到所需的标题化合物(1.0g)。MS(m/z)：154(M)+。1-(喹啉-6-基)环丙胺(O)在-70℃下，将乙基溴化镁(7.7mmol，3M，在乙醚中)加入到喹啉-6-腈(O-4)(540mg，3.5mmol)和Ti(Oi-Pr)4(3.9mmol，1.16mL)在Et2O(15mL)中的溶液中。将所得黄色溶液搅拌10分钟，经1.5小时温热至室温，然后用BF3.OEt2(7mmol，0.88mL)处理。搅拌所得混合物1小时。然后先后加入1NHCl水溶液(11mL)和乙醚(40mL)、以及NaOH(10％aq，30mL)。用乙醚萃取该混合物。将合并的乙醚层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗制标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：185(M+1)+。中间体P6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)将4-溴-3-氟苯胺(P-1)(5.7g，30mmol)、丙烷-1，2，3-三醇(11.04g，120mmol)、FeSO4.7H2O(1.92g，6.9mmol)和硝基苯(2.22g，18mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入浓H2SO4(9.7g，9.9mmol)。将所得混合物回流搅拌7小时。冷却至室温后，将反应液倾倒入水中，用NH3.H2O碱化至pH为大约8，并用DCM萃取。通过硅胶色谱(用Pet/EtOAc＝15/1洗脱)纯化浓缩的有机层，得到标题化合物混合物6.78g。MS(m/z)：226(M+1)+。(7-氟喹啉-6-基)甲胺和(5-氟喹啉-6-基)甲胺(P)按照类似于如上所述的从J-3合成中间体J的程序，从6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)制备这些化合物。MS(m/z)：177(M+1)+。中间体Q：5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)向预先冷却至5℃的冰醋酸(125mL)中加入硫氰酸钾(93g，961mmol)和6-氯吡啶-3-胺(q-1)(15g，117mmol)。将混合物放置在冰和盐的冷冻混合物中，搅拌，同时经由加样漏斗加入10mL溴(在冰醋酸(30mL)中)，加入速率使温度从不上升超过0℃。加入所有的溴之后，将该溶液在0℃下搅拌额外2小时，并在室温下搅拌过夜。快速加入水(60mL)，将保持在90℃下的悬浮液(slurry)热过滤。将橙色滤饼放置在反应烧瓶中。将冰醋酸(60mL)加入到烧瓶中。将烧瓶中的混合物保持在85℃下，再次热过滤。将合并的滤液冷却，并用浓氨溶液中和至pH6。收集沉淀，得到标题化合物(19g)。MS(m/z)：186(M+1)+。3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)将含有亚硫酸钠(2g)的5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)(19g，103mmol)在20％氢氧化钠水溶液(150mL)中回流过夜。1小时之后固体完全溶解，然后冷却至室温。用甲酸中和该溶液。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(16.4g)。5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)将甲酸(80mL)中的3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)(16.4g，103mmol)在110℃下回流2小时。将反应混合物冷却，并用浓氨中和至pH7。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(14.5g)。MS(m/z)：171(M+1)+。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)向配备有磁性搅拌棒的8mL螺帽管瓶中加入5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)(460mg，2.7mmol)、Zn(CN)2(316mg，2.7mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)、DPPF(150mg，0.27mmol)和DMF(5mL，潮湿，含有1％H2O)。将管瓶用氮气吹洗，然后用螺帽密封。将混合物在120℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物，得到标题化合物(151mg)。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲胺(Q)按照类似于如上所述的从J-4合成中间体J的程序，从噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)制备中间体Q。MS(m/z)：166(M+1)+。中间体R：2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)在0℃下，向4-氯吡啶-3-胺(R-1)(5g，38.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入Et3N(4.72g，6.5mL，46.7mmol)，而后逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(5.84g，4.78mL，42.8mmol)(在THF(5mL)中)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：229(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)将2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)(8g，35mmol)和劳维森试剂(8.5g，21mmol)在甲苯(100mL)中的溶液回流2小时，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)在0℃下，向噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)(5g，24mmol)的乙醇(100mL)溶液中分批加入NaBH4(0.9g，24mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：167(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲胺(R)按照类似于如上所述的从A-3合成中间体A的程序，从噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)制备中间体R。MS(m/z)：165(M)+。中间体S：N-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)向3-氯吡啶-2-胺(S-1)(12.8g，100mmol)和Et3N(3mL)在无水DCM(50mL)中的混合物中逐滴加入乙酰氯(8mL)。将反应液在室温下搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液将pH调节至大约7，并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(17.1g)。MS(m/z)：171.6(M+1)+。2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)按照类似于如上所述的从R-2合成中间体R-3的程序，从N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)制备中间体S-3。MS(m/z)：151.6(M+1)+。2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)按照类似于如上所述的从B-4合成中间体B-5的程序，从2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)制备中间体S-4。噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲胺(S)按照类似于如上所述的从C-5合成中间体C的程序，从2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)制备中间体S。MS(m/z)：166(M+1)+。中间体T和T′苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)按照类似于如上所述的从F-1合成中间体F-2的程序，从苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制备中间体T2。苯并[d]噻唑-6-基甲胺(T)按照类似于如上所述的从D-2合成中间体D的程序，从苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)制备中间体T。MS(m/z)：165(M+1)+。1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙胺(T′)按照类似于如上所述的从D′-1合成中间体D′-5和如上所述的从D-4合成中间体D的程序，从苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制备中间体T′。MS(m/z)：179(M+1)+。硼酸或酯中间体的合成：中间体U四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)向四氢-2H-吡喃-4-醇(U-1)(1.02g，10mmol)和Et3N(1mL)在无水DCM(20mL)中的混合物中逐滴加入MsCl(2mL)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后用水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.8g)。4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)将四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)(1.8g，10mmol)、4-溴-1H-吡唑(1.46g，10mmol)和K2CO3(1.4g，10mmol)在DMF(10mmol)中的混合物在80℃下搅拌过夜，然后通过色谱纯化，得到标题化合物(861mg)。MS(m/z)：231(M+1)+。1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(U)在氮气下，向4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)(1.13g，4.48mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(861mg，3.73mmol)和KOAc(12.43g，12.68mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(172mg，0.21mmol)。将混合物在氮气下、在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc萃取。分离有机相，真空浓缩，然后通过色谱纯化，得到标题化合物(170mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中间体V1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(V)向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(V-1)(3g，15mmol)的DMF(6mL)溶液中加入溴乙烷(3.24g，30mmol)和K2CO3(4.26g，30mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤。分离有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(3.40g)。MS(m/z)：223(M+1)+。中间体W2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(W-1)按照类似于如上所述的合成中间体(V)的程序，从2-氯环戊酮(1.06g，9mmol)制备中间体W-1。MS(m/z)：277(M+1)+。2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(W)向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(W-1)(550mg，2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaBH4(150mg，4mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，并将残余物用EtOAc萃取，用水洗涤，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(200mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中间体X如US2007/0265272中所描述的，从4-溴-1H-吡唑制备该中间体。按照中间体(U-X)的程序，制备其它的吡唑硼酸或酯中间体Y：2-(2，4-二硝基苯氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(Y-2)向2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(20.0g，0.12mol)的丙酮(400mL)悬浮液中加入Et3N(14.9g，0.15mol)，在室温下搅拌混合物，直到它变成均相溶液为止，然后加入1-溴-2，4-二硝基苯Y-1(30.2g，0.12mol)。将反应液在室温下搅拌3小时，然后倾倒入冰-水中，将所得沉淀过滤，用冷的MeOH洗涤三次，真空干燥，得到标题化合物(38.1g)。2-(2，4-二硝基苯基)羟胺(Y-3)在0℃下，向2-(2，4-二硝基苯氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮Y-2(20.0g，60.7mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入水合肼(10.0mL，85％，177mmol)的MeOH(60mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，然后用冷的HCl水溶液(1N，400ml)处理。将所得混合物快速地过滤，并用MeCN洗涤。将滤液转移到漏斗中。分离有机相。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(7.9g)。MS(m/z)：183(M-16)-。1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚盐(Y-4)在0℃下，向吡啶-4-基甲醇(21.8g，0.20mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入Et3N(30.0g，0.30mmol)和TBSCl(45.0g，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水猝灭。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-吡啶。将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(8.9g，39.7mmol)和O-(2，4-二硝基苯基)羟胺Y-3(7.9g，39.7mmol)在MeCN(27mL)中的混合物在40℃下搅拌24小时，然后浓缩，得到标题化合物(17.1g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。MS(m/z)：239(M-183)+。5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)向1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚盐Y-4(13.4g，31.6mmol)的DMF(60mL)溶液中加入丙炔酸甲酯(2.7g，31.6mmol)和K2CO3(6.5g，47.4mmol)。将反应液在室温下搅拌24小时，然后用水处理。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得混合物，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(2.9g)。MS(m/z)：321(M+1)+。5-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-6)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-5(2.9g，9.1mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯处理。将所得混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.9g)。吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)将5-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-6(1.9g，9.1mmol)的40％H2SO4悬浮液在80℃下搅拌24小时，然后用3NNaOH中和至pH＝7-8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.1g)。MS(m/z)：149(M+1)+。中间体(Y)按照类似于从D-3合成中间体D的程序，从吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)制备中间体Y。中间体ZH-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(Z-2)向Z-1(9.0g，59.21mmol)的无水EtOH(160mL)溶液中加入氯乙醛(40％，在水中，48.6mL，296mmol)。将反应混合物回流4小时，然后浓缩。将残余物溶于水中，用饱和NaHCO3溶液调节至pH＞7，用EtOAc萃取，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.60g)。MS(m/z)：177(M+1)+。N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(Z-3)在-20℃，在氮气下，经30分钟向Z-2(5.0g，28.4mmol)和N-甲氧基甲胺(5.54g，56.8mmol)在无水THF(50mL)中的混合物中加入异丙基氯化镁(56.8mL，113.6mmol)。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后用20％NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(3.0g)。MS(m/z)：206(M+1)+。1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙胺(Z)按照类似于从D′-2合成中间体D′的程序，从化合物Z-3制备Z。中间体1咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸(1-2)在密封烧瓶中，向6-氨基哒嗪-3-羧酸(1-1)(1.39g，10mmol)在乙醇中的混合物中加入2-氯乙醛(4mL，40％水溶液)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后在100℃下加热过夜。冷却至室温后，浓缩该混合物，得到标题化合物(1.63g)。MS(m/z)：164(M+1)+咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(1-3)在室温下，向咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸(1-2)(1.63g，10mmol)在SOCl2(15mL)中的混合物中加入10滴DMF。将所得溶液回流加热3小时。冷却至室温之后，浓缩该反应液，并将所得固体溶于甲醇中，搅拌片刻，然后用饱和NaHCO3水溶液处理至pH7。通过硅胶色谱纯化该混合物，得到标题化合物(891mg)。MS(m/z)：178(M+1)+咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基甲醇(1-4)在室温下，向咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(1-3)(891mg，5.03mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入NaBH4(420mg，11.1mmol)。在室温下搅拌该悬浮液2小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(630mg)。MS(m/z)：150(M+1)+咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基甲胺(中间体1)按照与从D-3制备中间体D的程序类似的程序，从咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基甲醇(1-4)制备中间体1。MS(m/z)：149(M+1)+中间体2吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)向5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(2-1)(1.0g，6.45mmol)和Zn(CN)2(770mg，6.58mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物(用氮气交换)中加入Pd(PPh3)4(400mg，3.46mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，浓缩该溶液，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(620mg)。吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(中间体2)向吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)(620mg，4.31mmol)在NH3(在MeOH中)(5mL)中的溶液中加入雷尼镍(100mg)。将反应混合物在室温下、在氢气下搅拌3小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(600mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中间体3(3-1)向溶于CH3CN(3mL)中的1-(吡啶-4-基)乙酮(100mg，0.82mmol)的溶液中加入Y-3(180mg，0.9mmol)。将反应混合物加热至40℃，并在40℃下搅拌24小时。真空除去溶剂。残余物未经进一步纯化而用于下一步骤中(225mg)。5-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)向(3-1)(100mg，0.31mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的混合物中逐滴加入丙炔酸甲酯(29mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24小时。过滤该悬浮液。浓缩滤液。将所得残余物溶于Et2O中，并用水洗涤。将有机层分离，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(20mg)。MS(m/z)：219(M+1)+。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)将溶于50％H2SO4(2mL)中的5-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)(90mg，0.41mmol)的悬浮液在80℃下搅拌3小时。冷却至0℃之后，用5NNaOH溶液处理该溶液，然后用Et2O萃取。将有机层分离，干燥，浓缩，通过快速色谱(flashchromatograpphy)纯化，得到标题化合物(25mg)。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙胺(中间体3)按照与从D′-3制备中间体D′的程序类似的程序，从1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)制备中间体3。MS(m/z)：162(M+1)+。中间体4N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羟基甲脒(hydroxyformimidamide)(4-2)在氮气下，在室温下，向4-(氯甲基)吡啶-2-胺(4-1)(1.56g，8.7mmol)的丙-2-醇(15mL)溶液中加入DMF-DMA(1.56mL，11.3mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持3小时。冷却至50℃之后，用NH2OH.HCl(0.781g，11.3mmol)处理混合物，然后在50℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，浓缩该混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(820mg)。MS(m/z)：186(M+1)+。7-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)在氮气下，向冷却至0℃的N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羟基甲脒(4-2)(820mg，4.4mmol)的无水THF(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(TFAA)(1.1g，5.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将该混合物用NaHCO3水溶液处理至pH8，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(400mg)。MS(m/z)：168(M+1)+。7-(叠氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)在氮气下，向7-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)(400mg，2.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NaN3(250mg，3.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，然后用Na2S2O3水溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(340mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。MS(m/z)：175(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲胺(中间体4)向7-(叠氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)(340mg，1.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(30mg)。在H2(1atm)下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤该混合物，除去Pd/C。浓缩滤液，得到标题化合物(300mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中间体5咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-2)向5-氨基吡嗪-2-腈(5-1)(350mg，2.92mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-氯乙醛(4mL，40％，在水中)。将混合物在110℃下搅拌过夜。浓缩该溶液，然后通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(280mg)。MS(m/z)：145.1(M+H)+。咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基甲胺(中间体5)向咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-1)(180mg，1.25mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入雷尼镍(水悬浮液，150mg)和1N氨。在H2(1atm)下，将反应混合物搅拌2小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(160mg)。MS(m/z)：149.1(M+H)+中间体62-溴丙醛(6-1)在0℃下，在1小时之内向丙醛(20ml，265mmol)的二噁烷(25mL)溶液中加入溴(13.5mL，265mmol)。允许继续搅拌反应混合物另外10min，直到反应液变成无色为止。用200mL醚稀释该混合物，用NaHSO4水溶液、NaHCO3和盐水洗涤。用醚萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过真空蒸馏将所得油进一步纯化，得到标题化合物(8.5g)。3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)向6-氨基烟腈(1.2g，10.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入2-溴丙醛(6-1)(6.9g，50.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩该溶液，用水(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液调节至PH＞7。收集沉淀，得到标题化合物(430mg)。MS(m/z)：158(M+H)+。(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中间体6)向3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)(200mg，1.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼镍(水悬浮液，100mg)和1N氨。在H2下，将反应混合物搅拌2小时，然后过滤，浓缩，得到标题化合物(200mg)。MS(m/z)：162(M+H)+中间体73-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)向咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-1)(1.43g，10mmol)的乙酸(3mL)溶液中先后加入乙酸钠(3.03g，37mmol)和甲醛(6ml，37％，在水中)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，用Na2CO3水溶液将该混合物调节至pH＞7。收集沉淀，得到标题化合物(1.4g)。MS(m/z)：174.0(M+H)+3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)在0℃下，向3-(羟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)(346mg，2mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化钠(240mg，60％，在油中)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入甲基碘(615mg，4.3mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。用Na2CO3水溶液处理该混合物，然后浓缩。用水稀释残余物，并用EtOAc萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(300mg)。MS(m/z)：188.0(M+H)+(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中间体7)向3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)(300mg，1.6mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼镍(水悬浮液，150mg)和1N氨。将反应混合物在H2下搅拌2小时。过滤该混合物。浓缩滤液，得到标题化合物(300mg)。MS(m/z)：192.0(M+H)+中间体82-甲基-1，5-萘啶(8-2)将6-甲基吡啶-3-胺(8-1)(4.8g，44.4mmol)和丙烷-1，2，3-三醇(20g，222mmol)在5mL水中的混合物在室温下搅拌5min，然后在室温下，在20min之内逐滴加入浓H2SO4(47g，488mmol)。加入之后，将反应混合物在150℃下搅拌30min。冷却至室温后，将该混合物倾倒入水中，用6NNaOH调节至pH13，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2.9g)。MS：145(M+1)+。1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)将2-甲基-1，5-萘啶(8-2)(2.9g，20.1mmol)和SeO2(2.2g，20.1mmol)在40mL二噁烷中的混合物回流3小时。冷却至室温之后，浓缩反应混合物。将残余物用盐水处理，用DCM/i-PrOH＝4/1萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.81g)。(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)向1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)(1.0g，6.32mmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中加入NaBH4(84mg，2.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。浓缩该混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(790mg)。(1，5-萘啶-2-基)甲胺(中间体8)按照与从D-3合成中间体D的程序类似的程序，从(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)制备中间体8。MS(m/z)：160(M+1)+。中间体95-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)(2.9g，9.1mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后用乙酸乙酯(50mL)处理。将所得混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.9g)。5-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体9)按照与从D-3合成中间体D的程序类似的程序，从5-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)制备中间体9。MS(m/z)：148(M+1)+。中间体101H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.2g，18.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入LiOH.H2O(3.1g，74.8mmol)的水(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1NHCl，将pH调节至约5，收集所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)乙胺(中间体10)按照类似于从T-1合成中间体T′的程序，从1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)制备中间体10。MS(m/z)：168(M+1)+。中间体111-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丙-1-胺按照类似于从Z-3合成中间体Z的程序，从Z-3制备中间体11。实施例1.化合物1-332的制备可以按照下列实施例制备本发明的化合物。本领域技术人员将理解，下列实施例不限制本发明。例如，有可能改变确切的溶剂、条件、数量，或使用等效的试剂和具有适当保护基的中间体。化合物1：1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺将(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(中间体A)(442mg，3.0mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(758mg，3.0mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1160mg，9.0mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，将其浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(70mg)。MS(m/z)：319(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向冰冷却的N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺(48mg，0.15mmol)在HOAc/H2O(1.5mL/1.5mL)中的混合物中加入NaNO2(31mg，0.45mmol)(在水(0.2mL)中)。将反应液在冰浴中搅拌1.5小时，然后加入H2SO4水溶液(49％，0.1mL)。使所得混合物温热至室温，搅拌过夜，然后用3NNaOH水溶液调节至pH＞8，用EtOAc萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(46mg)。MS(m/z)：332(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪将1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(46mg，0.14mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)(12mg，0.014mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在二噁烷/水(10∶1，8mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，将该混合物浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(18mg)。MS(m/z)：332(M+H)。化合物2-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331按照化合物1的程序，使用相应的中间体和硼酸或酯，在本领域技术人员公认的适当条件下，制备下列化合物2-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331：表1＊通过下列程序，从化合物33制备化合物272：向化合物33(66mg，0.2mmol)的乙酸(0.1mL)溶液中加入乙酸钠(60mg，0.73mmol)和甲醛水溶液(37％，0.2mL，2.8mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该反应混合物，并用饱和碳酸钠水溶液碱化。将所得沉淀过滤。通过色谱纯化滤液，得到化合物272(30mg)。化合物60：3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺向3-硝基-2，6-二氯吡啶(106mg，0.55mmol)的异丙醇(3mL)溶液中按序加入Na2CO3(116mg，1.1mmol)和中间体R(100mg，0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。用EtOAc萃取残余物。分离有机层，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：322(M)+。6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺将10％Pd/C(20mg)加入到3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)和THF(10mL)中的溶液中。在H2(1atm)下，将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：292(M+1)+。5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在0℃下，将NaNO2(42.5mg，0.62mmol)的水(0.5mL)溶液逐滴加入到6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺(90mg，0.31mmol)在乙酸(1mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后用30％NaOH水溶液碱化至pH为约9。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物。MS(m/z)：303(M+1)+。5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在氮气下，向中间体X(75mg，0.23mmol)、5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(64mg，0.21mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(32.7mg，0.04mmol)和Cs2CO3(98mg，0.3mmol)。在氮气下，将所得混合物在120℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(m/z)：463(M+1)+。2-(4-(3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇将5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(20mg，0.04mmol)溶于MeOH/HCl(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。通过色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(m/z)：379(M+1)+。化合物61-76、79、81-151、273、291、292、297、332按照化合物60的程序，使用相应的中间体和硼酸或酯，在本领域技术人员公认的适当条件下，制备下列化合物61-76、79、81-151、273、291、292、297、332：表21使用下列程序，在本领域技术人员公认的适当条件下，使用相应的中间体和硼酸或酯，从按照化合物60的程序制备的中间体94-a合成化合物94。将94-a(30mg，0.06mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩，在硅胶上纯化，得到化合物94。2使用下列程序，从化合物61制备化合物98：在室温下，将化合物61的DCM溶液用Et3N和乙酰氯处理3小时。然后用水将其处理，并用DCM(15mLx2)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩，并将残余物在二氧化硅上纯化，得到化合物98。3使用下列程序，从化合物94制备化合物101：在0℃下，向化合物94(18mg，0.044mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入Et3N(12.2μl，0.088mmol)，而后加入(2.4μl，0.048mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌超过(over)1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，浓缩。将所得残余物在二氧化硅上纯化，得到化合物101。4按照中间体W-1至W的程序，使用按照化合物60的程序制备的中间体104-a来制备化合物104。5通过下列程序，从中间体104-a制备化合物105：将中间体104-a(37mg，0.1mmol)和过量的二甲胺在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(12mg)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM处理残余物。分离有机层，浓缩。将残余物在二氧化硅上纯化，得到化合物105(8mg)。6在与化合物60相似的条件下，通过使用按照中间体U-3至U的程序制备的中间体108-a来制备化合物108。与化合物108相似，制备化合物1097按照化合物94的程序来制备化合物116。8在化合物138的程序中使用P(t-Bu)3HBF4和Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2。9使用对于化合物60所描述的条件相似的条件，通过下列路线来制备化合物148。按照化合物148的程序，使用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适当条件下制备化合物149：化合物152：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-胺向6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(68mg，0.2mmol)(按照化合物1的程序，从喹啉-6-基甲胺制备)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.22mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液中加入Cs2CO3(72mg，0.22mmol)和水(0.5mL)。将混合物用氮气脱气并填充三次，然后加入Pd2(dba)3(0.02mmol，18mg)和xantphos(0.04mmol，23mg)。在一个大气压的氮气下，将所得混合物在120℃下搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物通过色谱纯化，得到标题化合物(10mg)。MS(m/z)：358(M+1)+。化合物80、153-240按照化合物152的程序，在本领域技术人员公认的适当条件下，使用相应的中间体和胺来制备下列化合物80、153-240：表310在与化合物152中所描述条件相似的条件下，通过使用按照化合物244的程序，在本领域技术人员公认的适当条件下制备的中间体154-a来合成化合物154。按照化合物154的程序，使用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适当条件下，制备化合物177和239。化合物244：6-((6-(吡啶-4-基硫基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉将6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉(60mg，0.2mmol)(按照化合物60制备)、Cs2CO3(195mg，0.6mmol)和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(52mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(m/z)：399(M+1)+。化合物245-260按照化合物244的程序，在本领域技术人员公认的相似条件下，使用相应的中间体来制备下列化合物245-260。表4化合物261：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺将2，6-二氯吡啶-4-胺(3.0g，18mmol)小心地加入到浓硫酸(20mL)中。将混合物在冰浴中冷却，并经由移液管逐滴加入发烟硝酸(2.6mL)。将混合物温热至室温，搅拌1小时，然后倾倒在碎冰上，得到白色沉淀。通过过滤收集白色沉淀，用冷水洗涤，干燥，得到标题化合物(3.7g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺将N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺(3.7g，18mmol)加入到浓硫酸(5mL)中，并将反应混合物在60℃下加热30分钟。冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒在碎冰上，加入浓氢氧化铵，直到pH达到大约7为止。通过过滤收集沉淀，用冰冷水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.5g)。MS(m/z)：208(M+1)+。N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺将2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(208mg，1mmol)加入到乙酸酐(2mL)中，并将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，用Na2CO3水溶液碱化该反应混合物，直到pH是8为止。然后将所得混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(240mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：250(M+1)+。N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺(240mg，0.96mmol)和喹啉-6-基甲胺(150mg，0.96mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，通过硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)该混合物，得到标题化合物(220mg)。MS(m/z)：372(M+1)+。N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺(220mg，0.593mmol)在甲醇(5mL)和CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在H2(1atm)下，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：342(M+1)+。N-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在0℃下，将N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺加入到乙酸(2mL)和水(2mL)的溶液中，而后加入NaNO2(180mg，2.6mmol)/水(0.2mL)。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后用30％NaOH碱化至pH＝7。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(80mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：353(M+1)+。N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在氮气下，向N-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺(80mg，0.227mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.24mmol)和Na2CO3(48mg，0.25mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下、在氮气下搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(7mg)。MS：400(M+1)+。化合物262：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇6-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(624mg，3mmol)和喹啉-6-基甲胺(316mg，2mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩该混合物，得到标题化合物(658mg)。MS(m/z)：330(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺在氮气下，向6-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(658mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.4mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)。将反应混合物在100℃下、在氮气下搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(300mg)。MS(m/z)：376(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(260mg，0.69mmol)在HBF4(5mL)中的混合物中加入HNO2(96mg，1.4mmol)(在水(0.5mL)中)。将反应混合物在0℃下搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液碱化至pH＝6-7。将所得混合物过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(200mg)。MS(m/z)：377(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(200mg，0.53mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(170mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：347(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇在0℃下，将3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇(170mg，0.49mmol)加入到乙酸(3mL)和水(3mL)的溶液中，而后加入NaNO2(69mg，10mmol)(在水(0.3mL)中)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用30％NaOH水溶液碱化至pH＝6-7，通过色谱纯化，得到标题化合物(120mg)。MS(m/z)：358(M+1)+。化合物263：6-((7-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇(120mg，0.336mmol)溶于POCl3(2mL)中。将反应混合物在110℃下搅拌1小时。冷却至0℃后，将混合物用NaHCO3水溶液碱化至pH＝7，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(25mg)。MS：376(M+1)+。化合物264：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(832mg，4mmol)的THF(10mL)溶液中按序加入DMAP(50mg，0.4mmol)和(Boc)2O(1.0g，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶色谱(用Pet/EtOAc＝50/1洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(1.20g)。6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯将2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.9mmol)和喹啉-6-基甲胺(616mg，3.9mmol)在CH3CN(15mL)和Et3N(1mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，浓缩混合物。通过色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.60g)。MS(m/z)：430(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在氮气下，向6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(860mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(416mg，2mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol)。将反应液在80℃下、在氮气下搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(950mg)。MS(m/z)：476(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(950mg，2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(95mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，将反应液在室温下搅拌1小时，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(890mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/z)：446(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺在0℃下，将3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(890mg，2mmol)加入到乙酸(5mL)和水(5mL)的溶液中，而后加入NaNO2(300mg，4mmol)(在水(0.5mL)中)。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后用30％NaOH碱化至pH＝8。将所得混合物过滤，得到固体。用TFA(3mL)处理该固体，然后在室温下搅拌另外0.5小时，而后用Na2CO3水溶液处理，将pH调节至8。通过色谱纯化所得混合物，得到标题化合物(190mg)。MS：358(M+1)+。化合物278：1-((3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向化合物33(10mg，0.03mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入NBS(5.4mg，0.031mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，通过色谱纯化残余物，得到标题化合物(11mg)。MS(m/z)：411.7(M+1)+。化合物300：按照化合物278的程序，用NCS制备化合物300。MS(m/z)：365.9(M+1)+。化合物306：2-(4-(1-((3-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向306-a(60mg，0.13mmol)(按照化合物1的程序制备)的乙酸(0.1mL)溶液中先后加入乙酸钠(39mg，0.48mmol)和甲醛(0.13mL，37％，在水中)。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却之后，用NaOH水溶液将混合物调节至pH＞7。收集所得沉淀，通过色谱纯化，得到标题化合物(10mg)。MS(m/z)：392.0(M+H)+化合物307：6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛向化合物33(33mg，0.1mmol)在0.2mL乙酸和0.4mL水中的混合物中加入六亚甲基四胺(16mg，0.11mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。冷却之后，用NaOH水溶液将混合物调节至pH＞7，通过色谱纯化，得到标题化合物(5mg)。MS(m/z)：360.0(M+H)+。化合物311：2-(4-(1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(10mg，0.022mmol)(按照化合物1的程序制备)的CHCl3溶液中加入NBS(4.4mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将所得残余物溶于CHCl3(2mL)和MeOH(2mL)中，而后加入6NHCl(在MeOH中)。将所得混合物搅拌30min，然后用NH3.H2O处理，使pH达到8。将混合物浓缩，通过制备TLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：439.9(M+1)+。化合物312：5-((6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(125mg，0.28mmol)的乙酸/水(2mL/1mL)溶液中加入HMTA(79mg，0.56mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时，然后用NH3.H2O处理，使pH达到8。然后将所得混合物浓缩，通过制备TLC纯化，得到标题化合物(67mg)。MS(m/z)：389.37(M+1)+。化合物313：2-(4-(1-((3-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向化合物312(10mg，0.025mmol)的MeOH溶液中加入NaBH4(4mg，0.051mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，通过制备TLC纯化，得到标题化合物。化合物318：1-(1-(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪按照化合物306的程序，通过使用化合物331来制备中间体318-a。在0℃下，向(6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇318-a(40mg，0.11mmol)在30mLTHF中的混合物中加入氢化钠(22mg，0.53mmol，60％，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(60mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和Na2CO3处理，然后浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(30mg)。MS(m/z)：389.9(M+H)+化合物319和320：按照化合物327的程序来制备化合物319和320。化合物319：MS：388.9(M+1)+；化合物320：MS：431(M+1)+化合物321：按照化合物318的程序，从化合物272起始来制备化合物321。MS：389.9(M+1)+。化合物322：5-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-b)按照化合物307的程序，制备标题化合物(中间体322-b)。5-((6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-c)按照化合物1的程序，从322-b制备标题化合物(中间体322-c)。(5-((6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲醇(332-d)按照化合物313的程序，从322-c制备标题化合物(中间体322-d)。MS(m/z)：476.1(M+H)+。1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(332-e)按照化合物318的程序，从322-d制备标题化合物(中间体322-e)。2-(4-(1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物322)向322-e(40mg，0.082mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中加入HCl的甲醇溶液(0.5mL，5N)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用氨处理，将pH调节至大于7。将所得溶液浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(15mg)。化合物323：按照化合物318的程序，从化合物272制备化合物323。MS：403.9(M+1)+化合物327：N-甲基-1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲胺向化合物33(50mg，0.15mmol)在乙酸(0.5ml)中的混合物中加入氯化铵(61mg，0.9mmol)和甲醛(61mg，0.75mmol，37％，在水中)。将混合物在55℃下搅拌24小时。用氨处理反应液，将pH调节至大于7，然后浓缩，通过色谱纯化，得到标题化合物(15mg)。MS(m/z)：374.8(M+H)+。化合物330：N-(5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)甲酰胺(330-a)在-60～-70℃下，向化合物331(1.0g)的CH2Cl2(100mL)溶液中鼓泡通入O3，持续30min，然后鼓泡通入氮气10min。将反应混合物用Na2SO3溶液处理，并搅拌10分钟。将所得混合物用CH2Cl2萃取。浓缩有机层，通过色谱纯化，得到固体状标题化合物(300mg)。MS(m/z)：322(M+H)+。5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物330)将化合物330-a(300mg)的HCl/CH3OH(10mL)溶液搅拌过夜，然后浓缩，并用Na2CO3溶液碱化。通过色谱纯化所得混合物，得到固体状标题化合物155mg。化合物77和78通过手性HPLC拆分外消旋化合物332(4mg)，以制备光学纯的对映体化合物77(0.7mg)和78(1.1mg)(HPLC条件：Gilson系统，柱：DicelIA4.6x250mm；流动相：正己烷/i-PrOH/DEA＝70/30/0.1；流速：1mL/min；检测器：UV254nm)。第一个洗脱物是化合物77(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+。第二个洗脱物是化合物78(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+。化合物270和271通过手性HPLC拆分外消旋化合物331(3mg)，以制备光学纯的对映体化合物270(0.9mg)和271(1.1mg)。(HPLC条件：Gilson系统，柱：DicelIA20x250mm；流动相：EtOH/CH3CN＝9/1；流速＝8mL/min；检测器：UV254nm)，第一个洗脱物是化合物270(具有至少98％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+。第二个洗脱物是化合物271(具有93％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+。化合物314和315通过手性HPLC拆分外消旋化合物310(5mg)，以制备光学纯的对映体化合物314(1.0mg)和315(1.9mg)。(HPLC条件：Gilson系统，柱：DicelIA20x250mm；流动相：正己烷/i-PrOH/DEA＝6/4/0.1；流速＝8mL/min；检测器：254nm)。第一个洗脱物是化合物314(具有95％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+。第二个洗脱物是化合物315(具有80％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+。化合物324和325通过手性HPLC拆分外消旋化合物318(50mg)，以制备对映体化合物324(15mg)和325(8mg)。(HPLC条件：Gilson系统，柱：DicelIA20x250mmIA；流动相：乙醇/甲醇/DEA＝70/30/0.1；检测器：UV254nm)。第一个洗脱物是化合物324(具有至少98％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。第二个洗脱物是化合物325(具有至少90％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。实施例2：使用Transcreener抑制c-Met激酶活性的FP试验，1.试剂TranscreenenTMKINASE试验试剂盒：BellbrookLabs.，3003-10K；重组人Met：Invitrogen，PV3143；PolyE4Y(底物)：Sigma，P0275；5mg/ml，溶于水中；试验缓冲剂：67mMHEPES，0.013％TritonX-100，27mMMgCl2，0.67mMMnCl2，1.25mMDTT，pH7.4；10mMATP：Invitrogene，PV3227；500mMEDTA：Invitrogene，15575-038；96孔黑色Greiner板：Greiner，675076。2.溶液制备化合物稀释：使用20％DMSO，将试验制品稀释至试验浓度的5倍。制备酶/底物储备溶液：将重组人c-Met和PolyE4Y在试验缓冲剂中稀释至0.5μg/mL(对于c-Met)和62.5μg/mL(对于PolyE4Y)。将该混合物保存在冰上，直到使用为止；制备ATP稀释液：用试验缓冲剂将10mMATP储备溶液稀释至25μM；制备ADP稀释液：用试验缓冲剂将500μMADP储备溶液稀释至25μM；如下制备ATP标准曲线储备溶液：栏ADP稀释液(μL)ATP稀释液(μL)1500225253104045455595651957549584496934971024981114991219993.酶反应：在96孔反应板中加入5μL试验制品或5μL20％DMSO或5μL500mMEDTA；加入10μL的酶/底物储备溶液；加入10μLATP稀释液，以便开始酶反应，并在板振荡器上混合；将5μL20％DMSO、10μL试验缓冲剂和10μLATP标准曲线储备溶液加入到标准曲线孔中；在28℃下缓和地摇动45min。4.终止反应，并检测ADP制备检测混合物：按照试验试剂盒中描述的程序，将Alexa633示踪物、ADP抗体和终止&检测缓冲剂加入到水中，并彻底地混合。制备只有示踪物的对照物：按照试验试剂盒中描述的程序，将Alexa633示踪物和终止&检测缓冲剂加入到水中，并彻底地混合。制备没有示踪物的对照物：按照试验试剂盒中描述的程序，将终止&检测缓冲剂用水稀释；将25μL检测混合物、只有示踪物的对照物和没有示踪物的对照物分别加入到相应的孔中；将反应板在28℃下缓和地摇动1小时；在TECANF500上测量荧光偏振(FP)。激发波长：610nm，发射波长：670nm。5.数据分析其中：化合物孔[ADP]表示化合物孔的ADP浓度。阳性对照孔[ADP]表示20％DMSO孔的ADP浓度。基于由标准曲线所确定的公式，将mP值转化为ADP浓度。按照由BellBrookLabs(www.bellbrooklabs.com)提供的说明书的建议，测量mP值。IC50：使用XL-Fit2.0软件计算。下列化合物的IC50值在0.001μM至小于0.1μM的范围之内：7、8、11、12、16、19、20、25、33、34、35、36、42、43、44、45、47、48、49、50、56、57、77、127、128、129、153、156、158、161、163、169、190、192、193、195、197、198、203、207、210、212、220、222、223、224、225、227、228、229、230、254、265、269、270、278、279、280、300、301、303、308、309、314、318、325、328、332、1、13、14、15、21、24、26、27、46、51、52、54、58、59、61、62、63、65、70、72、76、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、95、97、102、104、111、112、113、115、117、130、131、132、133、134、135、136、137、140、141、144、145、146、147、150、152、155、157、160、162、164、165、166、168、172、173、176、177、179、180、182、183、185、186、188、189、191、194、196、199、200、202、213、214、215、217、218、221、226、235、237、238、239、240、245、246、248、250、252、253、255、258、259、266、267、268、271、272、274、275、276、277、281、282、283、287、290、295、298、302、304、305、306、307、310、311、312、313、315、319、321、322、323、324、326、327、329、331。下列化合物的IC50值是0.1μM至小于1μM：2、5、6、9、17、18、22、23、28、30、37、38、41、53、55、64、66、71、73、74、78、79、80、92、93、94、96、98、99、100、101、103、105、107、108、109、110、116、118、119、120、121、122、123、126、138、142、143、154、170、174、181、187、201、204、205、206、208、209、216、219、231、234、236、241、244、247、249、257、260、261、263、273、284、285、286、288、289、292、293、294、296、299、316、317、320。当前第1页1 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