本发明涉及一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯是一类抗菌药物的重要中间体，最早在专利文献(公开号US5580872)中披露，其制备方法由起始原料3-氯-2,4,5,6-四氟吡啶开始，经11步反应得到(如下合成路线1所示)。同一制备方法在专利文献(公开号US5977133)和(公开号US2004038975A1)中也有所体现。这一制备方法总结于1999年发表的综述文献(Heterocycles,Vol.51,No.6,1999,page1345)中。这一合成路线选用较贵的3-氯-2,4,5,6-四氟吡啶做为起始原料，合成路线长，生产成本高。
8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸乙酯的原有合成路线1如下：
专利文献(公开号US5693813)公开了8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的另一条制备路线，此制备方法由1-(2-环丙基乙烯基)吗啉开始，经7步反应完成(如下合成路线2所示)。其中原料1-(2-环丙基乙烯基)吗啉不稳定，需要经过多步合成获得，并且由化合物2e向2f的转化产率较低，只有25％左右的产率。8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸乙酯的原有合成路线2如下所示：
技术实现要素：
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其制备方法，能够减少终产物的合成步骤，降低制备成本。
本发明的目的通过下式的技术路线得以实现。
本发明提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯(6)的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一，在-100℃到0℃的温度下，将2,5-二氟吡啶(1)和供氯化合物在非亲核性强碱作用下在非质子性溶剂中进行反应，得到4-氯-2,5-二氟吡啶(2)；
步骤二，在-100℃到0℃的温度下，将4-氯-2,5-二氟吡啶(2)和甲基供体在非亲核性强碱作用下在非质子性溶剂中进行反应，得到4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(3)；
步骤三，在-100℃到0℃的温度下，将4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(3)、环丙乙腈和非亲核性强碱在非质子性溶剂中进行反应，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(4)；
步骤四，在-100℃到100℃的温度下将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(4)进行还原反应，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(5)；
步骤五，在50℃到250℃的温度下，将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(5)与丙二酸二酯进行反应，得到8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯(6)。
上述制备方法中，2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(5)也可以以下两种方法获得：
方法一：步骤三和步骤四合并替换为将N-(2-环丙基亚乙基)烷基胺和N-(2-环丙基亚乙基)苯基胺中的一种与4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(3)在非亲核性强碱作用下进行反应得到中间体化合物(7)并水解，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(5)；其中烷基包括异丙基、环丙基、异丁基、环丁基，异戊基、环戊基或环己基。
方法二：步骤四替换为将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(4)与质子酸进行反应，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙酸(8)；其中质子酸包括浓盐酸和/或浓硫酸；
将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙酸(8)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行反应，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(9)；
将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(9)和还原剂进行反应，得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(5)；所述还原剂包括二异丁基氢化铝、三乙氧基氢化锂铝、氢化锂铝、红铝和硼烷中的一种或几种的组合。
本发明的制备方法中，所用底物、原料、试剂和溶剂的用量比例可以有很大的变化区间，这些变化可以根据有机化学的基本原理推断，为本领域的技术人员所公知。
上述的制备方法中，优选的，得到的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯为8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸甲酯或8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯。
上述的制备方法中，优选的，所述甲基供体包括碘甲烷、硫酸二甲酯、甲基磺酸甲脂、对甲基苯磺酸甲酯和碳酸二甲酯中的一种或几种的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述非亲核性的强碱包括二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅氨基钾、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠和叔丁醇钾中的一种或几种的组合得到的混合物；或者，
所述非亲核性的强碱由二异丙胺、六甲基二硅氮烷、2,2,6,6-四甲基哌啶、叔丁醇与正丁基锂、异丁基锂、氢化钠、氨基钠、氨基钾反应制备得到。
上述的制备方法中，优选的，所述供氯化合物包括氟利昂-113、四氯化碳、六氯乙烷、氯气、氟利昂11和氟利昂112中的一种或几种试剂的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述非质子性溶剂包括乙醚、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种溶剂的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述还原反应为在非质子溶剂里使用还原剂对2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈进行还原。
上述的制备方法中，或者，所述还原反应为在催化剂作用下，将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈与供氢体在质子溶剂中进行反应。
上述的制备方法中，优选的，所述的供氢体包括氢气、甲酸、甲酸铵、乙酸、草酸、四氢萘、水、甲醇、乙醇、异丙醇、亚磷酸氢二钠和次磷酸二氢钠中的一种或几种的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述质子性溶剂包括水、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述催化剂包括雷尼镍、铂、二氧化铂、铑、钌、钯碳和氢氧化钯中的一种或几种的组合。
上述的制备方法中，优选的，所述还原剂包括二异丁基氢化铝、三乙氧基氢化锂铝、氢化锂铝、红铝和硼烷中的一种或几种的组合。
本发明还提供上述的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯的制备方法制备得到的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯。
本发明的突出效果为：
本发明的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯及其制备方法，能够减少终产物的合成步骤，原料成本较低，从而能够有效降低制备成本。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一、4-氯-2,5-二氟吡啶的合成：
将二异丙胺(53g，0.525mol)加入至四氢呋喃(150ml)/甲基叔丁基醚(200ml)的混合溶液中，置换氮气。降温至-60℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(191ml，2.5M)，然后缓慢升温至-20℃并搅拌10分钟。将反应瓶降温至-75℃，滴加原料2,5-二氟吡啶(50g，0.434mol)，滴加完毕后保温1小时。-75℃滴加氟利昂-113(89.4g，0.478mol)，滴加完毕保温2小时。饱和氯化铵淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液。有机相用2N盐酸水溶液洗涤，再用水洗、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余物在常压下于120℃～190℃蒸馏得到产品4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，收率78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(1H,d,J＝0.8Hz),7.04(1H,dd,J＝3.6Hz,4.8Hz)。
步骤二、4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶的合成：
将二异丙胺(30g，0.29mol)溶于无水四氢呋喃(200ml)中并置换氮气。降温至-65℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(2.5M，105ml)，滴加完毕搅拌30分钟。于-65℃下缓慢滴加上步得到的4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，0.33mol)，滴加完毕保温搅拌1小时。滴加碘甲烷(42g，0.29mol)，滴加完毕缓慢升至-50℃，并搅拌1小时，TLC反应完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液，有机相用2N盐酸洗涤，再用水洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余粗品在0.09MPa下于70℃～～100℃减压蒸馏出产品，收集65—80℃馏分，得到产物4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(34.8g，收率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(1H,s),2.34(3H,s)。
步骤三、2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈的合成：
将上步得到的4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(34.8g，0.21mol)和环丙乙腈(20.6g，0.25mol))加入至无水甲苯(100ml)，置换氮气，降温至-75℃，缓慢滴加六甲基二硅氨基钠/甲苯溶液(510ml，0.5M)1小时，滴加完毕保温2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(150ml)萃取两次，水洗涤，饱食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至干得到产物2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(31g，收率65％).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(1H,s),3.78(1H,d,J＝8Hz),2.47(1H,s),1.48-1.54(1H,m),0.71-0.79(1H,m),0.53-0.69(2H,m),0.40-0.49(1H,m)；MS(ESI):225(M+H),227。
步骤四、2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛的合成：
将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(5g，0.022mol)和草酸(10g，0.11mol)溶于丙酮(50ml)和水(25ml)的混合溶液中,降温至5℃加入雷尼镍，置换氮气。保温30分钟后，缓慢升至20℃搅4～6小时，原料反应完全，过滤，低温浓缩除去大部分丙酮，母液中加入甲基叔丁基醚，水洗两遍，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到油状产物2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛3.7g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.36(1H,s),3.19(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),2.36(1H,s),1.49-1.58(1H,m),0.71-0.78(1H,m),0.55-0.61(1H,m),0.31-0.37(1H,m),0.20-0.26(1H,m)；MS(ESI):228(M+H),230。
由2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈向2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛的转化也可以通过以下步骤完成：
将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(200mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，降温至-78℃，然后滴加二异丁基氢化铝/正己烷(1.33ml，1M)并保温搅拌30分钟，处理后得到产物2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(61mg).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.36(1H,s),3.19(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),2.36(1H,s),1.49-1.58(1H,m),0.71-0.78(1H,m),0.55-0.61(1H,m),0.31-0.37(1H,m),0.20-0.26(1H,m)；MS(ESI):228(M+H),230。
步骤五、8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯的合成：
将上一步得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(3.7g)加入至丙二酸二乙酯(7.8g，0.049mol)中，再加入哌啶(0.3ml)和醋酸(0.3ml)，置换氮气，85℃-90℃搅拌过夜。升温至120℃，抽真空除去哌啶和醋酸，然后升温至160℃搅拌5小时，检测反应完全，冷却至120℃，高真空油泵抽真空除去丙二酸二乙酯，然后将至室温，溶于乙酸乙酯，过短柱，浓缩至干。加入石油醚打浆，过滤，烘干，即得8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪酮-3-羧酸乙酯2.9g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.41(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,s),4.41(2H,q,J＝7.6Hz),3.06(3H,s),2.21-2.31(1H,m),1.41(3H,t,J＝7.2Hz,),1.03-1.07(2H,m),0.73-0.76(2H,m)；MS(ESI):324(M+H),326。
本实施例还提供上述的制备方法得到的化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯。
实施例2
本实施例提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸甲酯的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一、4-氯-2,5-二氟吡啶的合成：
将二异丙胺(53g，0.525mol)加入至四氢呋喃(150ml)/甲基叔丁基醚(200ml)的混合溶液中，置换氮气。降温至-60℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(191ml，2.5M)，然后缓慢升温至-20℃并搅拌10分钟。将反应瓶降温至-75℃，滴加原料2,5-二氟吡啶(50g，0.434mol)，滴加完毕后保温1小时。-75℃滴加氟利昂-113(89.4g，0.478mol)，滴加完毕保温2小时。饱和氯化铵淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液。有机相用2N盐酸水溶液洗涤，再用水洗、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余物在常压下于120℃～190℃蒸馏得到产品4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，收率78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(1H,d,J＝0.8Hz),7.04(1H,dd,J＝3.6Hz,4.8Hz)。
步骤二、4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶的合成：
将二异丙胺(30g，0.29mol)溶于无水四氢呋喃(200ml)中并置换氮气。降温至-65℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(2.5M，105ml)，滴加完毕搅拌30分钟。于-65℃下缓慢滴加上步得到的4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，0.33mol)，滴加完毕保温搅拌1小时。滴加碘甲烷(42g，0.29mol)，滴加完毕缓慢升至-50℃，并搅拌1小时，TLC反应完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液，有机相用2N盐酸洗涤，再用水洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余粗品在0.09MPa下于70℃～～100℃减压蒸馏出产品，收集65—80℃馏分，得到产物4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(34.8g，收率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(1H,s),2.34(3H,s)。
步骤三、2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈的合成：
将上步得到的4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(34.8g，0.21mol)和环丙乙腈(20.6g，0.25mol))加入至无水甲苯(100ml)，置换氮气，降温至-75℃，缓慢滴加六甲基二硅氨基钠/甲苯溶液(510ml，0.5M)1小时，滴加完毕保温2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(150ml)萃取两次，水洗涤，饱食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至干得到产物2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(31g，收率65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(1H,s),3.78(1H,d,J＝8Hz),2.47(1H,s),1.48-1.54(1H,m),0.71-0.79(1H,m),0.53-0.69(2H,m),0.40-0.49(1H,m)；MS(ESI):225(M+H),227。
步骤四、2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛的合成：
将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙腈(1g，4.6mmol)加入至浓盐酸(5ml)中，100℃回流2-3小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝5-6，析出固体，过滤，干燥得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙酸(0.98g，90％收率)。将2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二甲羟胺盐酸盐(468mg，4.8mol)，1-羟基苯并三唑(648mg，4.8mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(920mg，4.8mmol)，降温至10℃，滴加N,N-二异丙基乙胺(2.1g，16mmol)，然后室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(50ml)，水洗三次，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩至干得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.05g，92％收率)。氮气氛围下，将氢化铝锂(200mg)加入至无水四氢呋喃(5ml)，然后将上步得到的产物10溶于无水四氢呋喃(5ml)并于-10℃滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，缓慢升至室温搅拌30分钟，反应完全后用1M硫酸(10ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取产物，分出有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至干得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(0.77g，93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.36(1H,s),3.19(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),2.36(1H,s),1.49-1.58(1H,m),0.71-0.78(1H,m),0.55-0.61(1H,m),0.31-0.37(1H,m),0.20-0.26(1H,m)；MS(ESI):228(M+H),230。
步骤五、8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸甲酯的合成：
将上一步得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(3.7g)加入至丙二酸二甲酯(6.5g，0.049mol)中，再加入哌啶(0.3ml)和醋酸(0.3ml)，置换氮气，85℃-90℃搅拌过夜。升温至120℃，抽真空除去哌啶和醋酸，然后升温至160℃搅拌5小时，检测反应完全，冷却至120℃，高真空油泵抽真空除去丙二酸二甲酯，然后将至室温，溶于乙酸乙酯，过短柱，浓缩至干。加入石油醚打浆，过滤，烘干，即得8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪酮-3-羧酸甲酯2.5g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.41(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,s),3.06(3H,s),2.21-2.32(1H,m),2.19(3H,s),1.03-1.07(2H,m),0.73-0.76(2H,m)；MS(ESI):310(M+H),312。
本实施例还提供上述的制备方法得到的化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸甲酯。
实施例3
本实施例提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪酮-3-羧酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一、4-氯-2,5-二氟吡啶的合成：
将二异丙胺(53g，0.525mol)加入至四氢呋喃(150ml)/甲基叔丁基醚(200ml)的混合溶液中，置换氮气。降温至-60℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(191ml，2.5M)，然后缓慢升温至-20℃并搅拌10分钟。将反应瓶降温至-75℃，滴加原料2,5-二氟吡啶(50g，0.434mol)，滴加完毕后保温1小时。-75℃滴加氟利昂-113(89.4g，0.478mol)，滴加完毕保温2小时。饱和氯化铵淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液。有机相用2N盐酸水溶液洗涤，再用水洗、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余物在常压下于120℃～190℃蒸馏得到产品4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，收率78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(1H,d,J＝0.8Hz),7.04(1H,dd,J＝3.6Hz,4.8Hz)
步骤二、4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶的合成：
将二异丙胺(30g，0.29mol)溶于无水四氢呋喃(200ml)中并置换氮气。降温至-65℃--40℃，滴加正丁基锂/正己烷溶液(2.5M，105ml)，滴加完毕搅拌30分钟。于-65℃下缓慢滴加上步得到的4-氯-2,5-二氟吡啶(50g，0.33mol)，滴加完毕保温搅拌1小时。滴加碘甲烷(42g，0.29mol)，滴加完毕缓慢升至-50℃，并搅拌1小时，TLC反应完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取反应液，有机相用2N盐酸洗涤，再用水洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱食盐水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压下80℃-120℃蒸馏除去溶剂，剩余粗品在0.09MPa下于70℃～～100℃减压蒸馏出产品，收集65—80℃馏分，得到产物4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(34.8g，收率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(1H,s),2.34(3H,s)。
步骤三、四合并、2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛的合成：
0℃下将N-(2-环丙基亚乙基)环戊胺(300mg，2mmol)加入二异丙基氨基锂/四氢呋喃(2ml，1M)中，室温搅拌1小时，然后滴加4–氯-2,5-二氟-3-甲基吡啶(164mg，1mmol)并搅拌30分钟，分离出产品2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(20mg).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.36(1H,s),3.19(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),2.36(1H,s),1.49-1.58(1H,m),0.71-0.78(1H,m),0.55-0.61(1H,m),0.31-0.37(1H,m),0.20-0.26(1H,m)；MS(ESI):228(M+H),230。
步骤五、8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯的合成：
将上一步得到2-(4-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-环丙基乙醛(3.7g)加入至丙二酸二乙酯(7.8g，0.049mol)中，再加入哌啶(0.3ml)和醋酸(0.3ml)，置换氮气，85℃-90℃搅拌过夜。升温至120℃，抽真空除去哌啶和醋酸，然后升温至160℃搅拌5小时，检测反应完全，冷却至120℃，高真空油泵抽真空除去丙二酸二乙酯，然后将至室温，溶于乙酸乙酯，过短柱，浓缩至干。加入石油醚打浆，过滤，烘干，即得8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪酮-3-羧酸乙酯2.9g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.41(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,s),4.41(2H,q,J＝7.6Hz),3.06(3H,s),2.21-2.31(1H,m),1.41(3H,t,J＝7.2Hz,),1.03-1.07(2H,m),0.73-0.76(2H,m)；MS(ESI):324(M+H),326。
本实施例还提供上述的制备方法得到的化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸乙酯。
将上述实施例的制备方法和背景技术中的制备方法进行比较，可见，本发明实施例的制备方法能够减少终产物的合成步骤，最少只是用了5步就完成了化合物的合成；而且，从原料的市售价格来看，明显的，本发明实施例所选用的原料成本较低，从而能够有效降低制备成本。