一种去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法与流程

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体的说是一种去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法。

背景技术：

去甲斑蝥素衍生物是一类重要的化学合成药物。去甲斑蝥素衍生物能在医学上表现出良好的抗肿瘤，抗病毒，升高白细胞和改善胰功能等作用。具有低毒，抗癌效率较高等优点。有关去甲斑蝥素衍生物的合成及对斑蝥素分子进行结构改造衍生化等研究工作备受关注。此外，由于合成该类化合物工艺复杂、反应步骤多、原料种类繁多、反应时间长，收率低，而且有些方法中溶剂的毒性较大的问题。鉴于以上存在的问题，开发一种原料单一，反应时间短，操作简单的合成路线来合成去甲斑蝥素衍生物是十分必要的。

技术实现要素：

为解决目前去甲斑蝥素衍生物合成中反应步骤多、原料种类繁多、反应时间长，收率低，而且有些方法中溶剂的毒性较大的问题，本发明提供一种制备去甲斑蝥素衍生物的合成方法，以由呋喃和顺丁烯二酸酐于室温下经Diels-Alder反应，制得去甲基斑蝥素，接着是溴对双键的加成，最后于装有丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐、胺类化合物，在室温的条件下搅拌，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干即得目标化合物。

为了达到上述反应目的，本发明是通过以下技术方案实现的。

一种去甲斑蝥素衍生物的合成的方法为以下步骤：

以由呋喃和顺丁烯二酸酐于室温下Diels-Alder反应，制得去氢去甲基斑蝥素，接着是溴对双键的加成，最后于装有丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐、胺类化合物，在室温的条件下搅拌制得去甲斑蝥素衍生物，反应式如下：

其中，反应式中R选自三甲氧基苯基、氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、苯基、三氟乙基苯基、氯苯基、羟基苯基中的一种。

其中，反应溶剂对去甲斑蝥素类化合物有极好的溶解性，作为优选，本发明所用的反应溶剂为丙酮。

呋喃与顺丁烯二酸酐化合物的摩尔比为2：1；去氢去甲基斑蝥素与溴的摩尔比为1：1；7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐与胺类化合物的摩尔比为1：2。

作为优选，本发明所述的反应温度为室温。

其中，反应结束后，过滤，用乙腈洗涤并红外烘干制得目标产物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

（1）安全环保，不产生废气废水；

（2）反应条件温和，节约能源消耗；

（3）底物适应性好，反应步骤简单；

（4）工艺稳定性好，收率高等特点。

具体实施方法

下面通过实例对本发明做进一步的详细说明：

实施例1：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌1 s，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率89%。

表征数据：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.29 (1H, s), 9.91 (1H, s), 6.91 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.76-4.68 (3H, m), 3.72 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.3 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 170.9, 167.3, 152.6, 135.3, 133.3, 96.9, 87.9, 86.2, 60.1, 55.7, 54.9, 54.6, 50.7, 48.5; HRMS (TOF ES⁺): m / z calcd for C17 H₁₉NO₇Br₂Na⁺[(M+Na)⁺], 529.9420; found, 529.9415.

实施例2：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌10h，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率85%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 2338, 1654, 1434, 1268, 1125, 1070, 999, 863, 545 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 7.54-7.51 (2H, m), 7.13 (2H, t,J = 8.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.76-4.75 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.21-3.13 (2H, m); ¹³C NMR (100 MHz, Pyr-d₅): δ 173.1, 169.0, 136.8, 136.5, 135.5, 122.5, 122.4, 116.1, 115.9, 88.9, 88.1, 55.6, 52.8, 51.8.

实施例3：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌1s，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率84%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 2338, 1610, 1452, 1270, 1127, 1070, 999, 955, 863, 566 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 6.91 (2H, s), 4.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.71-4.68 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.59 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 9.4 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.1, 167.4, 152.7, 135.4, 113.3, 96.8, 88.0, 86.3, 60.2, 55.7, 55.0, 54.7, 50.8, 48.6.

实施例4：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌1s，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率80%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 3275, 2363, 1694, 1649, 1608, 1545, 1433, 1270, 1125, 1070, 1001, 955, 823, 549 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.89 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.82-4.67 (4H, m), 3.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.23 (3H, s); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.0, 167.3, 136.7, 132.2, 129.1, 119.3, 87.9, 86.3, 55.0, 54.8, 50.6, 48.7, 20.6.HRMS (TOF ES⁺):(TOF ES⁺): m / z calcd for C₁₅H₁₅Br₂NO₄Na⁺[(M+Na)⁺], 455.9245; found, 455.9241.

实施例5：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌1s，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率73%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3447, 2337, 1653, 1447, 1268, 1126, 1070, 998, 957, 863, 566 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.01 (1H, s), 7.53-7.50 (2H, m), 7.28 (2H, t,J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.76-4.74 (2H, m), 4.69-4.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.14 (1H, d, J = 9.5 Hz).

实施例6：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌20h，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率72%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3449, 2339, 1609, 1432, 1385, 1269, 1123, 1069, 999, 956, 844, 542 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.40 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.83-4.76 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.18 (1H, d, J = 9.7 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 170.9, 168.3, 142.8, 126.1, 125.8, 123.4, 123.2, 123.1, 119.2, 87.6, 86.4, 54.9, 54.8, 50.7, 49.0

实施例7：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌24h，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率66%。

表征数据：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3449, 2362, 1697, 1652, 1603, 1432, 1269, 1124, 1070, 1001, 957, 863, 544 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.51 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.33 (2H, d,J = 8.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 1.3 Hz), 4.73-4.64 (3H, m), 3.20-3.13 (2H, m); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ171.3, 168.2, 138.2, 129.1, 127.4, 121.3, 88.0, 86.6, 55.0, 50.8, 49.3.HRMS (TOF ES⁺): m / z calcd for C₁₄H₁₂NO₄ClBr₂Na⁺[(M+Na)⁺], 473.8713; found, 473.8709.

实施例8：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌48h，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率34%。

表征数据：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.41 (1H, s), 10.40 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.83-4.76 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.27-3.15 (3H, m); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.2, 167.6, 157.7, 140.3, 129.5, 110.5, 110.2, 106.6, 87.9, 86.4, 55.0, 54.9, 50.8.

实施例9：

于装有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圆底烧瓶中，加入顺丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室温下搅拌24 h，过滤，用乙醚洗涤，旋干。之后在氮气保护下，将溴的CH₂Cl₂溶液于1h内滴加到圆底烧瓶中，滴加完后，反应液继续室温下搅拌反应3.5 h。然后过滤，并用CH₂Cl₂ 洗涤固体得到白色固体，滤液旋干后，用乙醚洗涤，得到7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于装有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二环[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺类化合物（0.5 mmol），在室温的条件下搅拌48h，TLC点板监测，反应结束后，过滤，乙腈洗涤并红外烘干。产率32%。

表征数据：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.02 (1H, s), 7.52-7.50 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.83-4.82 (1H, m), 4.76-4.74 (2H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 3.24-3.22 (1H, m), 3.17-3.12 (2H, m). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.1, 167.7, 139.2, 128.8, 123.4, 119.4, 87.9, 86.4, 55.0, 54.9, 50.7, 48.9。