本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及制备具有高度稳定性能的泮托拉唑钠一合物的方法。
背景技术：
：泮托拉唑为第三代质质子泵抑制剂，由德国Altana研制。它与质子泵的结合选择性高，在中性或弱酸性环境下比较稳定，在强酸性环境下可以很快的被激活。有研究显示，泮托拉唑在弱酸的条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定，对细胞色素P450的抑制作用弱，不影响其它药物在肝内的代谢，主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等急性上消化道出血。泮托拉唑钠可以呈现多种结晶水合物状态，欧美药典收载的为泮托拉唑钠倍半水合物，2015版《中华人民共和国药典》收载的为泮托拉唑钠一水合物(C16H14F2N3O4S·H2O)。因此国内企业生产销售的均为泮托拉唑的一水合物，研制机构较为关心也为一水合物。也有相关专利报道了泮托拉唑钠各类结晶一水合物的制备方法(WO2004056804、US20050245578、CN201110228921等)。由于泮托拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受高温、光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响而不稳定；尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化，外观上将出现变色和聚合现象，因此药物稳定性是泮托拉唑钠制剂需要解决的首要问题。人们对泮托拉唑钠一水合物进行了深入研究，陆续发现了其依旧存在结晶度不佳或稳定性不好等可能造成后续产品质量波动的问题。为解决上述问题，本发明提出了一种可调控的方式制备高纯度泮托拉唑水合物的方法。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好结晶度及高稳定性能的泮托拉唑一水合物。本申请文件中若无特别指明，泮托拉唑钠、泮托拉唑钠水合物均指泮托拉唑钠一水合物。为了解决以上技术问明，本发明采用如下技术方案：制备高稳定性泮托拉唑一水合物的方法，其特征是采用线性控温进行结晶。其中所述的线性控温条件为：常温经25-30min升至54-58℃，54-58℃回流保温10-15min，54-58℃经25-30min降温至30-35℃，30-35℃保温60-90min，30-35℃经30min降温至5℃，5℃保温0-60min。线性控温优选为：常温经30min升至56℃，56℃回流保温15min，56℃经30min降温至30℃，30℃保温90min，30℃经30min降温至5℃，5℃保温60min。本申请通过多次试验摸索出这一升降温曲线。本发明所公开的制备高稳定性泮托拉唑一水合物的方法，其中所述的线性控温通过在反应器上外接带有传感器的加热制冷循环装置实现，如说明书附图1所示的设备示意图所示。具体的说，通过在反应器1的外部外接带传感器的新型加热制冷循环装置2，比如优莱博公司生产的仪器JulaboLH50就可以很好的完成本申请的技术方案。该装置配置智能温控系统，通过主机控制面板设置温度曲线，通过精确控制浴槽内循环液的温度达到控制反应器中反应液的温度。也可以通过计算机3远程控制系统。通过自动化控温系统设定特定的升降温控制程序，控制料液按照特定的温度曲线完成反应过程。有利于控制成品的有关物质和晶型，从而保证生产高质量1.0结晶水。本发明公开的制备高稳定性泮托拉唑一水合物的方法，在结晶过程还可以采用超声处置，使物料充分溶解混合、分散，从而控制晶体的粒度。本申请使用的超声波反应装置，将大功率超声换能器变幅杆4直接浸入反应液体中，将大量的能量直接输送到反应介质，有效的使电能转化为机械能，并且可以通过改变超声波输送到探头的振幅控制超声波能量的大小，超声波的频率控制在20-25KHZ，超声波产生的振动，使液体空化而产生的强大机械力，达到在较短时间内将罐内物料充分溶解混合、分散的目的。本发明的设备装置示意图1所示。其中1为反应器；2为线性控温装置，其带有传感器与温度设定，且与反应器连接，控制反应器的温度；3为计算机，计算机可与线性控温装置远程连接，用以远程控制线性控温装置；4为超声换能器变幅杆，可直接浸入反应液体中提供超声波振动。由于现有技术中点式控温通过加热冷却设备设定定值的温度，温度只能按照特定的速率达到设定值，不能自动化控制形成温度曲线，难以实现特定的温度控制过程。本申请通过改进线性降温控制方式，明确了线性降温与晶型形成的内在关系。通过超声处置析晶技术，控制成品的晶型和粒径，从而保证了药物晶型的结构稳定。总的来说，本申请提供了一种基于线性温控及超声处置析晶技术制备泮托拉唑钠一水合物的方法。采用线性温控及超声处置析晶技术制备的泮托拉唑钠原料药，产品质量稳定，晶型单一、晶体表面生长及晶体粒度可控，总杂质含量<0.5％，且产品吸湿性显著降低、化学稳定性明显提高，原料药含量提高至99.9％以上，总有关物质下降40％。附图说明图1本发明设备示意图图2实施例1的线性控温条件图图3实施例1样品的XRD图图4实施例3样品的PLM图图5实施例1样品的PLM图图6实施例3样品的DVS图图7实施例1样品的DVS图具体实施方式检测设备设备名称pH计型号PHS-25型生产厂家上海精密科学仪器有限公司设备名称分析天平型号BT125D生产厂家赛多利斯科学仪器有限公司设备名称恒温恒湿箱型号LHS-250HC-I型生产厂家上海一恒科学仪器有限公司实施例1将干燥的泮托拉唑(杂质0.18-0.20％)50g加入500mL反应瓶中，加入200mL丙酮作为溶剂，再将6.25g氢氧化钠溶解于27.5mL水后，加入至反应瓶，搅拌并连接自动控温系统(仪器：JulaboLH50)，通过主机控制面板设置温度梯度如下：常温经30min升至56℃，56℃回流保温15min，56℃经30min降温至30℃，30℃保温90min，30℃经30min降温至5℃，5℃保温60min。设定完毕后，即可开始运行该系统，同时开启超声，超声频率23KHZ，使反应液充分混合，超声时间同温控时间195min。待温控程序结束后，过滤、洗涤得白色固体(FormII晶型含量99.5％，有关物质0.12％)。制备得到的一水合物通过X射线衍射分析发现，泮托拉唑钠单水合物即1.0结晶水晶型(FormII)纯度＞99％。线性控温条件见图2所示，样品的XRD见图3所示。实施例2将干燥的泮托拉唑(杂质0.18-0.20％)5Kg加入50L反应釜中，加入20L丙酮作为溶剂，再将625g氢氧化钠溶解于2.75L水后，加入至反应瓶，搅拌并连接自动控温系统(仪器：JulaboLH50)，通过主机控制面板设置温度梯度如下：常温经30min升至56℃，56℃回流保温15min，56℃经30min降温至5℃。设定完毕后，即可开始运行该系统，同时开启超声，超声频率23KHZ，使反应液充分混合，超声时间同温控时间75min。待温控程序结束后，过滤，洗涤得白色晶体(FormII晶型含量99.2％，有关物质0.13％)。所得晶体的XRD与实施例1样品的相似。制备得到的一水合物通过X射线衍射分析发现，泮托拉唑钠单水合物即1.0结晶水晶型(FormII)纯度＞99％。实施例3：对比例将干燥的泮托拉唑(杂质0.18-0.20％)50g加入500mL反应瓶中，加入200mL丙酮作为溶剂，再将6.25g氢氧化钠溶解于27.5mL水后，加入至反应瓶，搅拌升温至56℃(采用一般点式温控装置)，待体系澄清后，降温析晶，过滤得白色晶体。实施例4：粒度对比将此实施例1与实施例3制备得到的晶型进行粒度检测，考察粒度均一性。两种晶度的粒度PLM图分别见附图4、5。实验结果显示，采用点式控温方法制备的固体颗粒不规则，大小不一，粒径分布较宽。而采用本申请制备的固体颗粒的粒度较均一。这也成为维持原料稳定性的一种因素。实施例5：吸湿性对比用实施例3制备得到的晶型与实施例1的晶型进行吸湿性对比，其DVS图分别见图6、7。如图显示，实施例1在0-80％RH的范围内吸湿0.5％，实施例3在0-80％RH的范围内吸湿6.1％。由此说明本发明方法制备的1.0结晶水合物的吸湿性明显下降，从而改善了原料药的质量。实施例6、加速稳定性实验实验样品：实施例1和3中泮托拉唑钠一水合物。实验操作：取样品适量置于表面皿内，铺成约3～5毫米厚度薄层。实验条件：加速(60℃-75％RH敞口避光)。实验时间：0天、7天、15天。实验仪器：HPLC。实验结果：HPLC检测结果显示泮托拉唑钠一水合物的有关物质在稳定性期间均没有大的变化，但两者的次大单杂保留时间不同。两种泮脱拉唑钠一水合物最大单杂RRT为0.92，前者的次大单杂RRT为1.13，后者的次大单杂RRT为0.78。具体结果如表1、2所示：表1.泮托拉唑钠水合物HPLC有关物质0-15天检测结果波动范围表2.泮托拉唑钠一水合物HPLC有关物质0-15天检测数据当前第1页1 2 3