本发明涉及一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法。
背景技术：
安妥明药物主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。能抑制胆固醇和甘油三酯的合成。促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。个别病人有恶心、呕吐、食欲不振等症状。为减少胃肠道反应，开始时宜采用小剂量，以后逐渐增量，但在治疗的第1个月内应达到规定剂量。停药时，最好也采取递减方式。治疗8周后，转氨酶有轻度上升，肝功能不全者慎用。如有条件，应定期检查转氨酶、白细胞、胆固醇等。对肾功能并无不良影响，但本品由肾排泄，故肾功能不全者亦应慎用。本品能通过胎盘，故孕妇忌用。因本品有降低凝血作用，与抗凝剂合用时，要调整后者的剂量。对氯苯氧异丁酸作为安妥明药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol,己烷300ml,亚硫酸钠溶液500ml,乙酰胺溶液(3)0.71—0.73mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，滴加1-溴-甲二胺溶液(4)0.75—0.79mol,加完后，保持回流90—130min,加入草酸调节溶液pH为4—5，降低溶液温度至3--7℃，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯苯氧异丁酸(1)；其中，步骤(i)所述的对氯苯氧胺溶液质量分数为65—70％，步骤(i)所述的乙酰胺溶液质量分数为55—60％，步骤(i)所述的1-溴-甲二胺溶液质量分数为40—45％，步骤(i)所述的草酸质量分数为25—30％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为70—77％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为82—86％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为93—97％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种安妥明药物中间体对氯苯氧异丁酸的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol,己烷300ml,亚硫酸钠溶液500ml,质量分数为55％乙酰胺溶液(3)0.71mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，滴加质量分数为40％1-溴-甲二胺溶液(4)0.75mol,加完后，保持回流90min,加入质量分数为25％草酸调节溶液pH为4，降低溶液温度至3℃，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为70％丙睛洗涤，质量分数为82％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为93％硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯苯氧异丁酸103.97g,收率78％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为68％对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol,己烷300ml,亚硫酸钠溶液500ml,质量分数为58％乙酰胺溶液(3)0.72mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至62℃，滴加质量分数为42％1-溴-甲二胺溶液(4)0.76mol,加完后，保持回流110min,加入质量分数为28％草酸调节溶液pH为4，降低溶液温度至5℃，析出固体，过滤，、硝酸钾溶液洗涤，质量分数为73％丙睛洗涤，质量分数为84％乙二胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯苯氧异丁酸109.31g,收率82％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70％对氯苯氧胺溶液(2)0.62mol,己烷300ml,亚硫酸钠溶液500ml,质量分数为60％乙酰胺溶液(3)0.73mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65℃，滴加质量分数为45％1-溴-甲二胺溶液(4)0.79mol,加完后，保持回流130min,加入质量分数为30％草酸调节溶液pH为5，降低溶液温度至7℃，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为77％丙睛洗涤，质量分数为86％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为97％硝基甲烷中重结晶，得晶体对氯苯氧异丁酸113.31g,收率85％。