本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法。
背景技术：
：前列腺癌(prostaticcarcinoma，prostaticcancer，英文简写为pca)是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高。仅次于肺癌，是男性癌症死亡的第二位。以往，在我国肿瘤谱中属于小病种而未受到足够重视，随着我国社会发展进步的同时，社会老龄化，人口城市化，膳食结构西方化与检测技术进步，我国前列腺癌发病率呈明显上升势头。天津医大第二医院、天津市前列腺癌诊疗协作组在2011年完成的一项外国关于前列腺癌的调查显示，天津市前列腺癌发病率正迅速上升，20年间前列腺癌发病率上升了4倍，前列腺癌患者已占泌尿系肿瘤住院病人的13.4％，由以往的罕见癌症变为常见肿瘤。全国前列腺癌发病率具有同样趋势。雄性激素(androgenreceptor)是一个11万道尔顿分子量的配体依赖性的反式转录调节蛋白。雄性激素在前列腺癌的病原和它的恶化过程中，在男性荷尔蒙相关的疾病如青春痘，男性脱发等等扮演非常重要的作用。传统治疗前列腺癌方法是通过手术或者雄性激素(androgenreceptor)拮抗剂如比卡鲁胺(bicalutamide，casodex)进行治疗。但是患者在经过2-4年治疗后，会产生抗药性，同时比卡鲁胺还有刺激癌症增生的副作用，患者必须停止使用比卡鲁胺。目前，已开发出具有与卡鲁胺相同结合靶点的化合物以及其它推向市场的转移性前列腺癌药物。例如,专利cn201280052853.9。其中，下述化合物具有较好的药学性质：然而，专利cn201280052853.9公开的合成路线中，使用了偶联异硫氰酸酯与异丁腈。该方法的主要缺陷包括在最终步骤中仅得到11％的希望产物收率。导致该路线中，以商业可购的原料开始，总收率仅为3.5％。并且，各中间化合物的纯化需要进行耗时耗力的柱层析，总生产时间较长，不利于工业化大生产。因此，为了提高生产效率，降低生产成本，有必要对合成方法进行改进。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供了一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法，它包括以下步骤：其中，r1、r2独立地选自c1～c4的烷基，或者r1和r2键合而共同形成环；r3、r4、r5选自氢或氘，且其中至少一个选自氘；(1)以式(ⅰ)化合物和式(ⅱ)化合物为原料，经取代反应得到式(ⅲ)化合物；(2)将式(ⅲ)化合物的羧基酯化制备得到式(ⅳ)化合物，r选自c1～c6的烷基；(3)式(ⅳ)化合物和式(ⅴ)化合物环合得到式(ⅵ)化合物；(4)脱去式(ⅵ)化合物的酯基，反应得到式(ⅶ)化合物；(5)以式(ⅶ)化合物和式(ⅷ)化合物为原料，经酰胺缩合反应得到式(ⅸ)所示氘代咪唑二酮类化合物。进一步地，r1和r2均为甲基。进一步地，r3、r4、r5均为氘。进一步地，r为甲基。进一步地，所述步骤(3)的环合中，溶剂为二甲基亚砜与乙酸异丙酯组成的混合溶剂。进一步地，所述二甲基亚砜与乙酸异丙酯的体积比为1：2。进一步地，步骤(4)中，所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱选自碱金属的氢氧化物。进一步地，所述碱的氢氧化物选自lioh、koh或naoh，优选lioh。进一步地，步骤(5)中，所述酰胺缩合反应是在缩合剂的存在下进行的，所述缩合剂选自氯甲酸异丙酯、n,n’-羰基二咪唑或hatu。进一步地，步骤(1)中，所述取代反应是在碱性环境下，cu、cui和n,n-二甲基甘氨酸的存在下进行的。进一步地，步骤(2)中，所述羧基甲酯化的试剂为碘甲烷。所述c1～c4的烷基是指c1、c2、c3、c4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。与现有方法相比，本发明具有以下明显的优点：(1)本发明方法可以达到40％的总收率，大幅优于现有方法3.5％的总收率。(2)本发明方法操作简便，不需柱层析，通过简单沉淀或结晶手段就可以实现产物的纯化。(3)本发明方法避免了使用极毒性试剂丙酮合氰化氢，更为绿色安全。发明人在研发过程中，探索到了另一条合成路线，通过前期引入氘源得到三氘代甲基苯甲酰胺再在铜的催化下与2-甲基丙氨酸缩合得到2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸，丙酸经过甲基化，最后与-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈环和得到目标化合物。即本发明还提供了一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法，它包括以下步骤：其中，r6、r7、r8选自氢或氘，且其中至少一个选自氘；r9、r10独立地选自c1～c4的烷基，或者r9和r10键合共同形成环；(1)以式(a)化合物和式(b)化合物为原料，经酰胺缩合反应得到式(c)所示化合物；(2)以式(c)化合物和式(d)化合物为原料，经取代反应得到式(e)化合物；(3)将式(e)化合物的羧基酯化制备得到式(f)化合物，r’选自c1～c6的烷基；(4)式(f)化合物和式(g)化合物环合得到式(ⅸ)所示氘代咪唑二酮类化合物。进一步地，r9和r10均为甲基。进一步地，r6、r7、r8均为氘。进一步地，r’为甲基。相比于前述路线，该条路线合成步骤少一步，但是由于氘代试剂比较昂贵，过早的引入氘源经过几步合成收率损失下来，最后总成本比最后一步引入氘源生产成本要高。在本发明中，英文缩写对应的中文全称如下表所示：dmso二甲基亚砜ipac乙酸异丙酯dmfn,n-二甲基甲酰胺ea乙酸乙酯thf四氢呋喃dmaan,n-二甲基甘氨酸hatu2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯cdin,n’-羰基二咪唑显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式实施例1制备4-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-2-氟-苯甲酸往反应釜中充入氮气，加入n,n-二甲基甲酰胺(20l)，水(2l)，4-溴-2-氟苯甲酸(2.0kg)，2-甲基丙氨酸(2.82kg)，n,n-二甲基甘氨酸(474g)，碳酸钾(6.31kg)，铜粉(116g)和碘化亚铜(348g)。氮气保护下，110℃搅拌16小时。将反应混合液降温至室温，加入冰水(30l)，滴加6n冰盐酸调节ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取2次(20l*2)，合并有机相，水(5l)洗一次。有机相浓缩至干，加入二氯甲烷(15l)打浆，过滤，40℃下真空干燥，得到目标化合物1.797kg，收率81.7％实施例2制备2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯往反应釜中加入n,n-二甲基甲酰胺(7l)，4-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-2-氟-苯甲酸(750g)和碳酸钾(973g)。然后加入碘甲烷(945g)，40℃搅拌过夜。向反应液中滴加水(20l)，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥16小时，得到目标化合物787g，收率：93.9％。1hnmr(dmso,400mhz)：1.49(6h,s),3.64(3h,s)，3.75(3h,s)，6.16(1h,dd,j2.1,14.5)，6.31(1h,dd,j2.1,8.8)，7.16(1h,s),7.63(1h，t，j8.8)实施例3制备4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸甲酯往反应釜中充入氮气，加入2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯(1.70kg)，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.88kg)，二甲基亚砜(1.7l)和乙酸异丙酯(3.4l)。氮气保护下，83℃搅拌反应40小时。反应液减压浓缩至无溶剂蒸出，滴加甲醇(8.5l)，0-5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇淋洗，50℃真空干燥，得到目标化合物2.3kg，收率：78.2％。1hnmr(dmso,400mhz)：1.57(6h,s),3.91(3h,s)，7.43(1h,dd,j1.8,8.3)，7.53(1h,dd,j1.8,11.2)，8.08-8.12(2h,m),8.30(1h,d，j1.5)，8.42(1h,d，j8.2)。.按照上述方法，发明人对反应溶剂进行了筛选，结果如下表1所示：表1反应溶剂筛选可以看出，当溶剂为二甲基亚砜与乙酸异丙酯的混合溶剂时，收率较高。实施例4制备4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸往反应釜中充入氮气，加入4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸甲酯(1.70kg)和四氢呋喃(3.4l),搅拌至溶解澄清。滴加氢氧化锂水溶液(一水合氢氧化锂0.46kg+水3.4l)。40℃下，保温1h。降温至室温，加入水(3.4l)，用盐水调节ph＝1-2。加入乙酸乙酯13.6l萃取。有机相用水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至约剩余3.4l溶剂，滴加正庚烷(10.2l),搅拌析晶1h，过滤，真空干燥得到目标化合物1.31kg，收率79.4％。1hnmr(dmso,400mhz)：1.57(6h,s),7.39(1h,dd,j1.6,8.3)，7.48(1h,dd,j1.6,11.0)，8.06-8.12(2h,m),8.32(1h,d，j1.2)，8.42(1h,d，j8.2),13.58(1h，brd)。按照上述方法，发明人对碱进行了筛选，结果如下表2所示：表2碱的筛选可以看出，碳酸钾和碳酸钾基本没有反应，当碱选自碱金属的氢氧化物时，收率均较高。其中，lioh在收率较高的同时，还保持了较高的纯度，优选lioh。实施例5制备4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-n-三氘代甲基苯酰胺往反应釜中，加入4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸(1.30kg)和二氯甲烷(13l)，搅拌溶解。分批加入n,n-羰基二咪唑(0.7kg)，搅拌2h。加入三乙胺(1.2l)和氘代甲胺盐酸盐(302g)，室温搅拌4小时。反应液依次用1n氢氧化钠水溶液(13l)和1n盐酸(13l)，水(6.5l)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至刚好有固体析出，依次滴加甲基叔丁基醚(3.9l)和正庚烷(3.9l)，搅拌析晶1h，过滤，得到粗品。将粗品用无水乙醇(13l)加热溶清，0-5℃下，搅拌析晶2h，过滤。50℃下，真空干燥8小时，得到白色固体目标化合物1.09kg，收率：80.7％，hplc纯度为99.8％。1hnmr(dmso,400mhz)：1.57(6h,s),7.36(1h,dd,j1.2,8.2)，7.46(1h,dd,j1.2,10.7)，7.82(1h,t，j8.2)，8.11(1h,d,j8.2),8.32(1h,s)，8.42(1h,d，j8.2),8.46(1h，s)。按照上述方法，发明人对缩合剂进行了筛选，结果如下表3所示：表3缩合剂的筛选可以看出，以氯甲酸异丙酯或cdi为缩合剂时，反应收率较高。其中，氯甲酸异丙酯需要降温成混合酸酐，操作对设备要求高，综合考虑，缩合剂优选cdi。实施例6(1)制备4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈往反应釜中充入氮气，加入4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(200g)，正庚烷(450ml)和水(500ml)。随后搅拌形成悬浊液，滴加硫光气(148g)。40℃搅拌16小时。静置分液，水相用正庚烷(500ml)萃取一次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，减压蒸馏，得到目标化合物220g，收率：89.8％。1hnmr(dmso,400mhz)：7.52(1h,dd,j1.7,8.3)，7.60(1h,d,j1.7)，7.87(1h,d，j8.3)(2)制备4-溴-2-氟-n-三氘代甲基苯甲酰胺往反应釜中，加入4-溴-2-氟苯甲酸(50g)和二氯甲烷(500ml),开启搅拌。分批加入n,n-羰基二咪唑(73.9g)，搅拌2h。加入三乙胺(95.5ml)和氘代甲胺盐酸盐(30.8g)，搅拌4小时。反应液依次用1n氢氧化钠水溶液(500ml)和1n盐酸(500ml)，水(250ml)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到类白色固体，真空干燥8小时，得到白色固体目标化合物44.0g，收率：82.2％。(3)制备2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸。往反应釜中充入氮气，加入n,n-二甲基甲酰胺(680ml),水(70ml),4-溴-2-氟-n-三氘代甲基苯甲酰胺(150g)，2-甲基丙氨酸(199.8g)，n,n-二甲基甘氨酸(33.3g)，碳酸钾(446.1g)，铜粉(8.3g)和碘化亚铜(24.6g)。氮气保护下，110℃搅拌16小时。将反应混合液降温至室温，加入水(1.8l),用乙酸乙酯萃取杂质。用柠檬酸调节ph＝3-4，5℃析晶1小时，过滤，真空烘干得到目标化合物100g，收率60.9％。(4)2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯往反应釜中加入n,n-二甲基甲酰胺(630ml)，2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸(90g)，水(2.2ml)和碳酸钾(58.7g)。然后加入碘甲烷(26.5ml)，40℃搅拌3小时。向反应液中加入醋酸(6.4ml),60℃搅拌1小时，滴加水(1.35l),降至室温，搅拌析晶，过滤，真空烘干，得到目标化合物91g，收率：95.2％。(5)4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-n-三氘代甲基苯酰胺往反应釜中充入氮气，加入2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(27.1g)，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(45.6g)，二甲基亚砜(27.1ml)和乙酸异丙酯(54.2ml)。氮气保护下，83℃搅拌反应24小时。反应液减压浓缩至无溶剂蒸出，滴加甲醇(135.5ml)，0-5℃搅拌析晶1小时，过滤得到粗品。粗品用无水乙醇(250ml)加热溶解，0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得到目标化合物34.5g，收率：73.9％。综上所述，与现有方法相比，本发明方法更为安全，消耗的更少溶剂量、最小化废物以及对环境的影响，缩短了生产周期，并增加了处理量以及方法总收率，具有广阔的市场前景。当前第1页12