一种2,3‑二氯甲苯连续氧化制备2,3‑二氯苯甲醛的方法与流程

本发明属于有机合成工艺技术领域，涉及一种在液相反应条件下由2,3-二氯甲苯连续氧化制备2,3-二氯苯甲醛的方法，更具体说是以2,3-二氯甲苯为底物，双氧水为氧化剂，钴、钼、溴的一种或几种金属离子络合物为催化剂，一元羧酸为溶剂，在具有不同微结构的管式反应器中连续制备2,3-二氯苯甲醛产品。

背景技术：

2,3-二氯苯甲醛，是合成特效抗癫痫药拉莫三嗪，即3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪及其它治疗中枢神经絮乱的药物，如2,4-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）嘧啶的关键中间体。同时，2,3-二氯苯甲醛也是合成抗高血压新药非洛地平的中间体。

目前的2,3-二氯苯甲醛所报道的合成工艺方法有以下几种：

专利US4486354中指出，2,3-二氯苯甲醛由2,3-二氯碘苯经格氏反应后与干冰反应制得，但原料价格较贵，生产成本昂贵。

廖齐等人曾研究了另一条合成路线，由2,3-二氯苯胺经重氮化，Sandmeyer反应制得2,3-二氯苯腈后经浓硫酸水解制得，但需要用到剧毒试剂氰化钠和氰化亚铜，操作不便且污染严重。

徐云根等人用2,3-二氯苯胺经重氮化、迈尔瓦音反应制得2,3-二氯苯甲醛，再经高锰酸钾氧化即可制得2,3-二氯苯甲酸，总收率为45%。此法合成得到的2,3-二氯苯甲醛还是合成抗高血压非洛地平的重要中间体。

廖齐等人将徐云根等人的合成路线进行改进，同时对用高锰酸钾氧化法制备2,3-二氯苯甲酸的工艺条件进行了研究。但上述所述的生产方法存在明显的缺陷：生产控制困难、产量低、成本高、反应过程毒性极大，不能适用于大规模的工业化生产需求。

以上所述方法从不同的角度对2,3-二氯甲苯氧化制备2,3-二氯苯甲醛进行优化和改进，但仍存在一些问题需要解决：首先在规模化生产上仍主要采用间歇釜批次生产；其次在生产过程中，毒性较大，难以控制安全系数。而利用特定结构的连续流管式反应器进行2,3-二氯甲苯的连续氧化合成2,3-二氯苯甲醛，可多方面解决现有工艺技术的诸多不足。

管式反应器是具有微结构的小型反应器的统称，与常规反应器相比，管式反应器具有体积小，比表面积大，易放大，过程连续，快速混合效果好，传热效果好，耐高温高压等特点，采用特定结构的连续流管式反应器可对反应物料的混合以及传质、传热过程进行有效控制。通过对管式反应器的长度及反应停留时间的控制，可进一步使原料和产物的分布更加优化可控；通过调节原料泵的流速可实现底物2,3-二氯甲苯与氧化剂按比例进入管式反应器进行反应大大减少了返混，进一步减少了副反应的发生，氧化剂的稳定性及目标产物的选择性也大幅提高；通过在管式反应器中设置压力安全阀，可以及时排放出反应器中的过量氧化剂，保证反应的安全进行，将危险率降至最低。本发明采用特定结构的管式反应器进行2,3-二氯甲苯连续氧化制备2,3-二氯苯甲醛的方法相对于传统间歇式生产方法具有无可比拟的优势，而且可为其工业化连续生产的改进提供一条重要的途径。

技术实现要素：

本发明针对以上存在的不足，提供了一种在管式反应器中将2,3-二氯甲苯连续氧化制备2,3-二氯苯甲醛的方法。本方法反应时间短，生产效率高，传质、传热得到大大优化，反应过程更加稳定可控。本发明更进一步的目的在于，通过本发明的工艺方法，实现2,3-二氯甲苯连续氧化的稳定可控，降低副产物的生成。通过传质传热过程的强化和工艺优化提高反应物料的有效利用率，进一步降低氧化剂及催化剂的使用量而且在反应过程中避免了助催化剂的使用，从而有效节约生产成本进而改进现有的工业化生产方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种采用特殊结构的管式反应器将2,3-二氯甲苯连续氧化制备2,3-二氯苯甲醛的方法，按照下述步骤进行：

(1)首先在室温下，将底物2,3-二氯甲苯和部分羧酸溶剂以体积比1:1搅拌混合均匀，将氧化剂和部分羧酸溶剂以体积比1:1混合均匀，然后将金属络合物混合倒入2,3-二氯甲苯-羧酸溶液，将钠盐倒入双氧水-羧酸溶液中；通过所需的反应时间，计算得出两种物料的不同流速，分别经计量泵连续打入管式反应器中经预热混合后进入反应区进行反应，反应温度由外部循环换热系统进行控制；

(3)通过调节流速及计重的方法控制反应物料的摩尔比，通过改变管式反应器的管道内径0.5~15mm，体积25~750ml来控制物料混合反应的停留时间60~1800s；在反应完成后，产物从反应器末端流出进入收集罐，产物精馏分离，未反应的2,3-二氯甲苯循环反应，产物2,3-二氯苯甲醛精馏纯化后收集，其中目标产物2,3-二氯苯甲醛的收率可达20%~35%。

其中所述的催化剂为钴、钼、溴一种或几种金属络合物催化剂，其主要包括：乙酸钴、草酸钴、碳酸钴、环烷酸钴、钼酸钠、钼酸铵、溴化钠、溴化铵等，其中以油溶性催化剂为主，能在2,3-二氯甲苯中充分溶解，其用量与底物2,3-二氯甲苯的摩尔比在（0.001~0.15）∶1，其中优选摩尔比为（0.01~0.08）∶1。

其中所述的氧化剂为双氧水，其溶液浓度以质量浓度计为5%~50%，优选浓度为10%~35%。双氧水与底物2,3-二氯甲苯的优选摩尔比为（1.0~10.0）∶1。

其中所述的双氧水，在管式反应器中，当双氧水通过反应器体积50ml时，双氧水的开始迅速分解，释放大量分子氧，当其通过100ml时，几乎为分子氧形式，此时应在100ml反应体积处额外补充等浓度的双氧水进入，再次参与反应。

其中所述的羧酸溶剂包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、辛酸等。其中溶剂与2,3-二氯甲苯的体积比在（1~8）∶1。

其中所述的反应温度为60~130℃，优选反应温度为90~120℃，反应停留时间为60s~1800s。

进一步的技术方案中，在反应完成后先用二氯甲烷钠淬灭未参与反应的氧化剂，然后通过有机溶剂萃取，蒸馏分离纯化后得目标产物。

上述技术方案中，所述的反应系统包括原料储罐、反应区、产物收集区等不同功能区域。反应器通道结构包括：圆管直流型通道结构、圆饼式脉冲变径型矩形扁管道结构、斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道结构、增强混合型圆饼式矩形扁管道结构以及Corning的Heart Cell通道结构。

本发明具有以下优点：

1、本发明采用一种连续化的生产方式，反应时间短，反应条件温和，过程安全可控，生产效率高。

2、本发明通过采用不同结构造的管式反应器，可实现对反应过程的有效控制，使反应产物停留在醛醇一步。

3、通过对反应过程中传质、传热的强化大幅提高了其反应速率及原料的利用率，并有效降低了氧化剂及催化剂的使用量，而且避免了助催化剂的使用，使生产成本得到有效节约。

4、本发明操作简便，适用范围广，生产灵活，可通过反应装置的并联扩大生产规模。

附图说明

图1为本发明2,3-二氯甲苯连续氧化制备2,3-二氯苯甲醛的工艺流程图。

图2 为本发明所使用的连续流管式反应器装置图：1、2-原料罐，3、4-原料计量泵，5-预热区，6、7-反应区，8-产物淬灭收集区。

图3 为本发明所使用的管式反应器通道结构示意图，其中a-直流型通道结构，b-圆饼式脉冲变径型矩形扁管道，c-斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道，d-增强混合型圆饼式扁管道，e-Corning的Heart Cell结构微通道。

具体实施方式

将乙酸钴和钼酸钠溶于装有2,3-二氯甲苯和乙酸的1#罐中，通过3#泵送入5#预热反应器中，预热反应器加热到50℃；将溴化钠溶于装有双氧水和乙酸的2#罐中，通过4#泵送入6#预热反应器中，预热反应器加热到50℃，接着将两股预热物料，输送至7#、8#反应器中，反应器温度设定在反应所需温度，产物通过8#反应器中流出，采用0℃冷却，收集所得产物。

下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替代或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

实施例1

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3b）直流型通道+圆饼式脉冲变径型矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将2.02g乙酸钴和2.02g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.005:1，将2.02g溴化钠溶解于15%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.005:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.33ml/min和10.67ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=4:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度60℃，停留时间60s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为34.3%，2,3-二氯苯甲醛收率为22.1%。

实施例2

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3c）直流型通道+斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于15%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以8.33ml/min和16.67ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度80℃，停留时间200s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为40.0%，2,3-二氯苯甲醛收率为25.7%。

实施例3

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3d）直流型通道+增强混合型圆饼式矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于15%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以8.33ml/min和16.67ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=3:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度90℃，停留时间300s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为35.8%，2,3-二氯苯甲醛收率为20.2%。

实施例4

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3b）直流型通道+圆饼式脉冲变径型矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于25%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.33ml/min和10.67ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度105℃，停留时间600s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为41.5%，2,3-二氯苯甲醛收率为28.1%。

实施例5

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3c）直流型通道+斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于25%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以8.33ml/min和16.67ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度115℃，停留时间900s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为41.7%，2,3-二氯苯甲醛收率为25.1%。

实施例6

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3d）直流型通道+增强混合型圆饼式矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于25%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.56ml/min和11.11ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度125℃，停留时间900s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为31.7%，2,3-二氯苯甲醛收率为20.0%。

实施例7

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3e）直流型通道+Corningde Heart Cell结构，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于25%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.56ml/min和11.11ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度90℃，停留时间1200s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为42.8%，2,3-二氯苯甲醛收率为29.0%。

实施例8

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3d）直流型通道+增强混合型圆饼式矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于35%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.56ml/min和11.11ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度100℃，停留时间1600s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为37.9%，2,3-二氯苯甲醛收率为25.1%。

实施例9

（1）装置：参照图2确定管式反应器的连接方式，管道类型为：（3a+3c）直流型通道+斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道，管道内径与体积根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油。

（2）分别将6.06g乙酸钴和6.06g钼酸钠溶解于200ml2,3-二氯甲苯及200ml乙酸形成混合溶液，此时n（乙酸钴）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，将6.06g溴化钠溶解于35%H₂O₂形成H₂O₂-乙酸溶液，此时n（溴化钠）：n（2,3-二氯甲苯）=0.015:1，2,3-二氯甲苯-乙酸溶液与和H₂O₂-乙酸溶液分别以5.56ml/min和11.11ml/min的流速通过恒流泵注入持续换热的管式反应器中，此时n（H₂O₂）：n（2,3-二氯甲苯）=2:1，采用图2微通道反应器，控制反应温度130℃，停留时间1800s。出口物料0℃冷却，反应液用二氯甲烷淬灭。经过GC分析，2,3-二氯甲苯转化率为40.1%，2,3-二氯苯甲醛收率为27.2%。