本发明涉及一种L-高苯丙氨酸的合成方法，具体涉及以L-天冬氨酸为起始原料，经脱水、酰基化、还原、中和反应得到L-高苯丙氨酸((S)-2-氨基-4-苯基丁酸)，属于化合物合成技术领域。
背景技术：
高苯丙氨酸及其脂类是一种非天然的重要的手性氨基酸，它是目前世界上多种抗高血压新药的共同中间体，一方面可以直接用于制造依那普利、赖诺普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利等；另一方面可以通过制成双肽化合物来制造多种抗高血压药物如地拉普利、咪达普利、喹那普利等。该类氨基酸及其酯具有很好的应用前景。
高苯丙氨酸的合成方法主要有化学合成法、酶合成法和微生物合成法等。如以重组的络氨酸转氨酶或天冬氨酸转化酶为催化剂，对2-羰基-4-苯基丁酸进行催化转化制备高苯丙氨酸。虽然酶催化合成法，高效、温和，但酶对反应体系要求很高，影响因素也很多，工艺稳定性不好且生产成本很高。
目前化学合成方法有许多，如以L-苹果酸为原料、经过酐活化、与苯进行傅克酰基化反应、钯炭催化氢解、叠氮取代并还原得到目标产物(Chiralite,1996(8):418)；或者以N-保护的(S)-天冬氨酸酯，经苄基化和脱保护、脱羧反应等合成工艺过程，合成高苯丙氨酸(Tetrahedron,1989,45(19):6309)；还有以N-邻苯二甲酰亚胺-L-天冬氨酸酐为起始原料，通过与苯酰基化反应、再与氢气进行还原反应、最后与盐酸回流反应得到目标产物(Tetrahedron:Asymmetry,2000(11):2309)等等。其中大多属于探索型研究不适用于工业化生产。
目前工业生产路线主要是以L-天冬氨酸为起始原料，经脱水成酸酐、酰基化、加氢还原的线路，该方法合成路线较短，但三废量较大，费用较高，收率也不太理想。工业线路在Friedel-Crafts酰基化反应中以三氯化铝催化剂，一般来说三氯化铝先与酸酐中的氧形成络合物，使得催化剂的用量要大于底物的2倍；另一方面反应后需要加大量稀酸分解该络合物，生成大量铝离子，不可避免地产生严重污染。
为了解决现存反应体系后处理复杂和废液排放量大等缺点，长期以来，研究人员致力于开发高效、稳定、经济环保的催化剂。甲苯、苯或萘是非常稳定的芳香烃，极难发生亲电取代的酰化反应。近年来，研究者制备出不少甲苯酰化反应的催化剂，如低硅/铝比的微晶Hβ分子筛、40％PW/SiO2等，但这些催化剂一般需要的甲苯大大过量(如大于20倍当量)、或者反应条件苛刻(如高温、高压)，并且，这些催化剂使用的金属多为贵金属，易结焦而中毒，催化寿命短，再生频繁，增加了催化剂使用成本。离子液体是近年来酰基化反应的热点，通常使用三氯化铝离子液体作为F-C酰基化反应的催化剂。但三氯化铝离子液体也存在明显的缺点，对水十分敏感，三氯化铝离子液体用量比普通催化剂的用量多得多，虽然通过多年的努力，国内外研究工作者采用HCl和CuCl2改性等方法不断改进三氯化铝离子液体，但最重要的再生问题仍未突破，迄今为止，萃取和补铝等多种尝试仍未达到预期效果，使其很难向工业化推进。
总之，当前关于L-高苯丙氨酸的制备方法的国内外研究中，如何有效地避免传统催化剂产生的环境污染问题，筛选新型、高效的付克酰基化催化剂仍是目前的研究热点。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种选择性好、成本低、高效、易于工业化的L-高苯丙氨酸的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
以L-天冬氨酸为原料，经过脱水、酰基化、还原、中和反应得到L-高苯丙氨酸，具体步骤如下：
(1)在脱水步骤中，原料与三氯化磷反应制成L-天冬氨酸酸酐盐酸盐；
(2)在酰基化步骤中以磺化石墨烯为催化剂，与苯进行付克反应；
(3)还原步骤中在钯炭的催化下对羰基进行加氢反应得到L-高苯丙氨酸盐酸盐；
(4)在中和步骤中以碱水中和盐酸盐，降温结晶，离心过滤得到产品L-高苯丙氨酸。
所述步骤(2)中，磺化石墨烯的用量为L-天冬氨酸酸酐盐酸盐质量的0.5～20％；反应温度为100～180℃，反应时间6～20小时。
所述步骤(2)中，磺化石墨烯的用量优选L-天冬氨酸酸酐盐酸盐质量的3％；反应温度优选120℃，反应时间10小时。
本发明中使用的磺化石墨烯可参考现有文献方法制备，如：Meng Liu,Gonggang Liu,Yonghua Zhou,Kai Han,Hongqi Ye.Sulfonated graphene oxide supported Pd bifunctional catalyst for one-pot synthesis of methyl isobutyl ketone from acetone with high conversion and selectivity.Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2015,408:85。
本发明在L-高苯丙氨酸合成的酰基化反应步骤中，以磺化石墨烯代替传统的三氯化铝催化剂，与传统生产方法相比有以下优点：
(1)本发明催化剂量大大减少，是底物质量的0.5％-20％；
(2)使用三氯化铝催化剂体系要严格除水，反应条件较苛刻，本发明中催化剂对水有一定容忍度，操作简便；
(3)传统的三氯化铝催化剂为一次性消耗品，反应后还需要消耗大量的盐酸水解，不可避免的产生环境污染问题，本发明中催化剂反应后可从体系中分离出来，经过简单处理就可以重复使用，可有效的降低生产成本，减少环境污染；
(4)本发明催化体系不需要对现有设备进行大规模升级改造。
本发明催化剂用量大大减少，易于分离，酰基化产物纯度高，减小了对后续羰基还原反应的影响，最终产品纯度(HPLC)高达99.5％以上，总收率能达到90％以上，有良好的工业化生产前景。
具体实施方式
在现有文献(Tetrahedron:Asymmetry,2000(11):2309)所介绍的合成方法中，以N-邻苯二甲酰亚胺-L-天冬氨酸酐为起始原料，付克反应使用催化剂三氯化铝的质量为酸酐量的2.5倍，在经过还原，脱保护，最终合成L-高苯丙氨酸盐酸盐，水解得到L-高苯丙氨酸，总收率为55％。模拟目前工业生产线路，付克反应中以酸酐2倍质量的三氯化铝为催化剂，以酸酐1.5倍质量的酰基甲烷为配位剂，再经还原、水解得到L-高苯丙氨酸，总收率在70-80％之间。
本发明中使用的磺化石墨烯可采用如下方法制备：将10g商品氧化石墨烯加入500mL二氯甲烷中，超声分散，加入100mL氯磺酸，室温搅拌12h，离心分离，干燥得到磺化石墨烯，元素分析仪测硫含量，换算磺酸含量为21％。
实施例1
1.酸酐的合成
于三口烧瓶中加入乙酸和乙酸酐各50mL作为溶剂，搅拌下加入L-天冬氨酸50g，完全溶解后缓慢加入PCl3，40℃反应20小时，离心过滤，得到66.5g产品A——L-天冬氨酸酸酐盐酸盐。
2.酰基化
向干燥的带四氟内衬的反应釜中加入90mL苯，2g(酸酐质量的3％)磺化石墨烯催化剂，加入产品A 66.5g，将反应釜密闭，120℃，反应10小时，离心过滤回收催化剂，然后将产物加入到冰盐酸(质量百分比浓度为10％)中降温至-5℃，结晶10小时，离心得到固体为S-2-氨基-4羰基-4-苯基丁酸盐酸盐(4-O-HPA·HCl)。
3.还原反应
在反应釜中加去离子水150mL，搅拌下投入26.5g 4-O-HPA.HCl，加入15mL浓盐酸(质量百分比浓度为36-38％)，0.2g 10％Pd/C，通氮气置换3次后，通氢气至0.2MPa，90℃，监测反应至原料消失为止。
4.水解中和
反应结束后抽真空，通氮气置换3次，待滤液降温至10～25℃，滴加浓氨水20mL，调pH＝5.5～5.8，降温至-5℃结晶，离心得粗产品。将粗产品重结晶，干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为91％，产品纯度为99.5％(HPLC)。
实施例2
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入1g(酸酐质量的1.5％)磺化石墨烯催化剂，120℃，反应10小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为85％，产品纯度为99％(HPLC)。
实施例3
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤1中溶剂为乙酸，步骤2中催化剂为3.5g(酸酐质量的5％)磺化石墨烯催化剂，120℃，反应10小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为90％，产品纯度为99％(HPLC)。
实施例4
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入0.33g(酸酐质量的0.5％)磺化石墨烯催化剂，120℃，反应10小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为85％，产品纯度为97％(HPLC)。
实施例5
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入6.65g(酸酐质量的10％)磺化石墨烯催化剂，120℃，反应10小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为88％，产品纯度为98％(HPLC)。
实施例6
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入13.3g(酸酐质量的20％)磺化石墨烯催化剂，120℃，反应10小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为89％，产品纯度为97％(HPLC)。
实施例7
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入2g(酸酐质量的3％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为90％，产品纯度为98.5％(HPLC)。
实施例8
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入1g(酸酐质量的1.5％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为86％，产品纯度为98％(HPLC)。
实施例9
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入3.5g(酸酐质量的5％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为85％，产品纯度为98％(HPLC)。
实施例10
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入0.33g(酸酐质量的0.5％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为83％，产品纯度为97％(HPLC)。
实施例11
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入6.65g(酸酐质量的10％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为88％，产品纯度为96％(HPLC)。
实施例12
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入13.3g(酸酐质量的20％)磺化石墨烯催化剂，150℃，反应6小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为87％，产品纯度为96％(HPLC)。
实施例13
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入2g(酸酐质量的3％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为92％，产品纯度为99.5％(HPLC)。
实施例14
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入1g(酸酐质量的1.5％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为89％，产品纯度为99％(HPLC)。
实施例15
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入2g(酸酐质量的3％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为90％，产品纯度为99.5％(HPLC)。
实施例16
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入0.33g(酸酐质量的0.5％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为87％，产品纯度为99％(HPLC)。
实施例17
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入6.65g(酸酐质量的10％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为89％，产品纯度为98％(HPLC)。
实施例18
与实施例一相同之处不再赘述，不同之处在于：
步骤2中，加入13.3g(酸酐质量的20％)磺化石墨烯催化剂，180℃，反应20小时。
干燥得到纯品L-高苯丙氨酸，总收率为88％，产品纯度为97％(HPLC)。