新型雷公藤甲素衍生物、及其制备和用途的制作方法

技术特征：

1.通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，或光学异构体或其药学上可接受的盐或水合物：

（I）

其中：

R₁为-CONRR’；

R、R’一起形成含1-2个N、O、S的5-8元杂环，该杂环有0-3个取代基R’’，R’’为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、或者为XY；

XY中，X为0-2个碳组成的脂肪链，Y为含有1-3个杂原子N、O、S的5-8元杂环；

R₂为氢、羟基；

R₃为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基；

C₁₈与R₄之间、C₃和C₁₈之间、C₃和C₄之间、C₄和C₁₉之间的” ”代表单键或双键，如果C₁₈和R₄之间为双键，则R₄为O，且C₁₈和C₃之间以及C₄和C₁₉之间为单键，C₃和C₄之间为双键；如果C₁₈和R₄之间为单键，则R₄为OR₃，且C₁₈和C₃之间以及C₄和C₁₉为双键，C₃和C₄之间为单键。

2.如权利要求1所述的通式（I）所示的雷公藤甲素衍生物，其为：具有以下通式（II）所示结构的化合物，或光学异构体或药学上可接受的盐水合物：

（II）

其中，R₁的定义与通式（I）中相同；

或者为具有以下通式（III）所示结构的化合物，或光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物：

（III）

其中，R₁、R₃、R₄的定义分别与通式（I）中相应的R₁、R₃、R₄的定义相同。

3.如权利要求1-2中任一项的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：R和R’形成有取代基的哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯，取代位置为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯的3或者4位，取代基为哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯。

4.如权利要求1-3中任一项的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤甲素衍生物与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸 、柠檬酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟甲酸、乙酸、枸橼酸马来酸。

5.如权利要求4中的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤甲素衍生物可与盐酸形成盐。

6.根据权利要求1-5中任一项的的化合物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物，其中：雷公藤甲素衍生物或其光学异构体或药学上可接受的盐或水合物为：

TTBT-1；

TTBT-1A；

TTBT-1B；

TTBT-1C；

TTBT-2；

TTBT-2A；

TTBT-2B；

TTBT-2C。

7.如权利要求1-6中任一项所述的雷公藤甲素衍生物的制备方法，其特征在于包含如下制备方法中的一个或多个步骤制备：

如反应式（1）所示，含14位羟基的雷公藤甲素衍生物（MI）溶于吡啶中，然后加入摩尔数1-20倍的酰化试剂，在氮气保护下4-100℃下搅拌10-40小时后，加入摩尔数1-50倍氨基试剂，反应温度为10-110℃，反应3-24小时，反应液浓缩，加入甲醇， 过滤，制备分离得到通式为（MII）所示结构的化合物；通式（II）所示结构的化合物在低温条件下，在NaH/THF中，反应1-5小时，加入酸酐，得到通式为（MIII）所示结构的化合物，R₁、R₂、R₃、R₄分别和通式（I）中相应的R₁、 R₂、R₃、 R₄定义相同，

反应式（1）。

8.如权利要求7中所述的雷公藤甲素衍生物的制备方法，化合物TTBT-1及化合物TTBT-2的制备方法用如下制备方法中的一个或多个步骤制备：

如反应式（2）所示，以雷公藤甲素（Triptolide）为起始物，然后加入摩尔数1-20倍的苯甲酰氯，在氮气保护下， 4-100℃搅拌10-40小时后，加入摩尔数1-50倍4-哌啶基哌啶，反应温度为10-110℃，反应3-24小时，反应液浓缩，加入甲醇， 过滤，制备分离得到产物（TTBT-1），TTBT-1在低温条件下，在NaH/THF中，反应1-5小时，加入1-10倍苯甲酸酐，在-C₁₈O 、-C₁₉接上苯甲酰基， 制备分离纯化得到化合物（TTBT-2），

反应方程式（2）。

9.如权利要求1-8的中任一项的的雷公藤甲素衍生物、光学异构体、其药学上可接受的盐或水合物， 其特征在于，在制备抗炎、免疫抑制、抗肿瘤药物中的应用。

10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1-8的雷公藤甲素衍生物，或其光学异构体或药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，和药学上可接受的常规辅料。