本发明涉及有机合成技术领域，具体地说是一种用于药物中间体1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法。
背景技术：
2,6-二脱氧糖常被发现存在于Angucycline类抗生素中，这类抗生素因为其具有广谱生物活性而受到广泛关注,其中，2,6-二-脱氧-D-葡萄糖结构被发现的较多，其主要通过C-/O-糖苷键和其它基团相连。1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷是一种潜在的可用于制备Angucycline类抗生素的给体，
目前,对1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成方法研究的很少，已有的合成方法是以6-脱氧原料2,3-O-异丙叉-6-脱氧-α-D-甘露糖硫苷，经过一系列步骤包括苄基取代、异丙叉脱除、乙酰化、溴代、还原消除反应得到4-O-苄基-3-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-葡萄糖烯，最终和醋酸在三苯基膦溴化氢作用下合成1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的方法(Hasnah Osman,David S.Larsen,Jim Simpson.Synthesis of orthogonally protected D-olivoside,1,3-di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-D-arabinopyranose,as a C-glycosyl donor.Tetrahedron 2009,65:4092-4098)。
现有技术合成步骤多，合成产率极低，总产率只有16％，而且合成过程中需要用到强酸性和毒性较高的物质,如三氟乙酸，吡啶，溴化碘等，还需使用三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂，同时产生较多固体废弃物Zn/Cu，制备工序较长，工业化成本较高，且产生的废液等容易产生环境污染，严重影响了1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷在药物中间体的广泛应用。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法，采用两步法合成工艺，先将6-脱氧-D-葡萄糖烯为原料合成3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，然后将其糖苷化反应制备1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，工艺简单、操作方便，收率高，生产成本低，反应条件较温和，避免了高毒化学原料的使用，是一种绿色环保和经济高效且很有应用前景的β-芳香基氧苷的制备新方法。
实现本发明目的的具体技术方案是：一种1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的制备方法，其特点是以6-脱氧-D-葡萄糖烯为原料合成3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，然后将其糖苷化反应生成1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，制备包括以下步骤：
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气条件下，将6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入氢化钠和苄溴，在0～70℃温度下进行2～5小时合成反应，制得3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，所述6-脱氧-D-葡萄糖烯与氢化钠、苄溴和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1：3.0～7.0：2.0～5：2～8mL。
b、1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在干燥条件下，将上述a步骤制得的3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解在二氯甲烷中，然后在搅拌下依次加入醋酸酐、醋酸和质量分数为25～40％的溴化氢醋酸溶液，在0～50℃温度下进行5～12小时糖苷化反应，制得1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，所述3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与醋酸酐、醋酸、溴化氢醋酸溶液和二氯甲烷的摩尔体积比为1：6～30：5～25：1.0～2.5；5～20mL。
本发明与现有技术相比反应路线大大缩短，反应条件更温和，操作更为简便，总产率可提高到60％左右，并且反应所使用的试剂均价廉易得，有机溶剂和催化剂大大减少，生产成本明显降低，有效地避免了强酸强碱试剂的使用，不污染环境，是一种较为绿色环保和经济高效且很有应用前景的合成方法。
具体实施方式
本发明采用两步合成法制备1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其反应的方程式如下：
其中：结构式Ⅰ为6-脱氧-D-葡萄糖烯；结构式Ⅱ为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯；结构式Ⅲ为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷；BnBr为苄溴；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
在第一步反应中，6-脱氧-D-葡萄糖烯与氢化钠摩尔比为3.0～7.0，且以3.5～5.0为佳；6-脱氧-D-葡萄糖烯与苄溴的摩尔比为2.0～5.0，且以2.5～3.5为佳，摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低；摩尔比太高，反应副产物增加，增大后处理的难度，加大生产成本；反应温度0～70℃为宜，且以15～40℃为佳。
在第二步反应中，3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与二氯甲烷的摩尔体积比为5～20，且以7～12为佳，摩尔体积比太低，反应物浓度太高，反应副产物增加，产率明显降低；摩尔体积比太高，原料浓度太低，反应减慢，反应时间延长且产率明显降低。3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与醋酸酐的摩尔比为6～30，且以15～25为佳。3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与醋酸的摩尔比为5～25，且以10～20为佳，摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低，摩尔比太高，酸度过强，反应副产物增加，增大后处理的难度，加大生产成本。溴化氢醋酸溶液的质量分数为25％～40％，且以29％～33％为佳，质量分数太低，反应减慢，产率明显降低，质量分数太高，反应副产物增加，增大后处理的难度，加大生产成本。3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯与溴化氢醋酸溶液的摩尔比为1.0～2.5，且以1.2～1.5为佳，摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低，摩尔比太高，反应副产物增加，加大生产成本，且后处理会因催化剂带来不便，反应温度为0～50℃为宜，且以15～40℃为佳。在第二步反应中，加料顺序对反应结果影响很大，先加醋酸酐，后加入醋酸，最后加入HBr/HOAc,且在加完醋酸之后，搅拌15min左右再加入HBr/HOAc为宜。加料顺序颠倒，反应产率明显降低。
以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述：
实施例1：
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将0.6g(4.6mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯0.6g溶解于9ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入0.38g(15.8mmol)NaH，15min内滴加1.8ml(15.1mmol)苄溴，在0℃温度下搅拌5小时，合成反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后过硅胶柱，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，得1.03g浅黄色糖浆产物为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为73％。
b、1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将155mg(0.5mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于5.9ml二氯甲烷，然后加入1.13ml(11.15mmol)Ac2O和0.57ml(10mmol)HOAc，搅拌15min后加入36μL 40％(0.5mmol)HBr/HOAc，在30℃温度下搅拌5h，反应结束后加136mg(1.0mmol)NaOAc淬灭，滤出合成物以饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥旋干后经硅胶柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得114mg淡黄色糖浆产物为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为70.8％。
上述产物经分析确认为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其测试数据如下：
1H(500MHz,CDCl3):δ＝7.37-7.28(m,5H,Ph-H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H,H-1),5.27(ddd,J＝11.7,8.7,5.2Hz,1H,H-3),4.72(d,J＝11.2Hz,1H,CH2Ph),4.66(d,J＝11.2Hz,1H,CH2Ph),3.90-3.97(m,1H,H-5),3.23(t,J＝9.3Hz,1H,H-4),2.36(ddd,J＝12.6,6.0,1.6Hz,1H,H-2eq),2.09(s,3H,OAc),2.01(s,3H,OAc),1.81(ddd,J＝13.2,11.6,3.8Hz,1H,H-2ax),1.31(d,J＝6.2Hz,3H,H-6).
质谱：MS(ESI):m/z Calculated for[M+Na]+C17H22O6Na 345.13,found 345.08.
实施例2
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将1.08g(8.3mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于26ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入0.91g(37.9mmol)NaH，搅拌15min后滴加3.4ml(28.6mmol)苄溴，在70℃温度下搅拌2小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后得2.21g浅黄色糖浆产物为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为85.9％。
b、1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将155mg(0.5mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于5.9ml二氯甲烷，然后加入1.13ml(11.15mmol)Ac2O和0.57ml(10mmol)HOAc，搅拌15min后加入100μL 29％(1.0mmol)HBr/HOAc，在25℃温度下搅拌10h，反应结束后加136mg(1.0mmol)NaOAc淬灭，滤出合成物以5倍体积的饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥后旋干,过硅胶柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得102mg,淡黄色糖浆产物为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为63.4％。
实施例3
a、3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯的合成
在氮气保护下，将2.57g(19.8mmol)6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于39ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入2.4g(100.0mmol)NaH，搅拌15min后滴加9.5ml(80mmol)苄溴，在30℃温度下搅拌4小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干后过硅胶柱，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，得5.31g浅黄色糖浆产物为3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯，其产率为86.5％。
b、1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷的合成
在氮气保护下，将5.26g(17.0mmol)3,4-二-O-苄基-6-脱氧-D-葡萄糖烯溶解于215ml二氯甲烷，然后加入41ml(434.1mmol)Ac2O,21ml(367.5mmol)HOAc，搅拌15min后加入1.9ml(22mmol)33％HBr/HOAc，在15℃温度下搅拌12h。反应结束后加2.0g(15mmol)NaOAc淬灭，滤出合成物以5倍体积的饱和碳酸氢钠洗涤，并以无水硫酸钠干燥，旋干后过硅胶柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得4.20g淡黄色糖浆产物为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖苷，其产率为70.8％。
上述各实施例所得产物经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。